DE3650265T2

DE3650265T2 - Makrolide Antibiotika und Verfahren zu deren Herstellung.

Info

Publication number: DE3650265T2
Application number: DE3650265T
Authority: DE
Inventors: Richard A Fletton; David Noble; Hazel M Noble; Neil Porter; Michael V J Ramsay; Derek R Sutherland; John B Ward
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1985-09-13
Filing date: 1986-09-12
Publication date: 1995-07-27
Anticipated expiration: 2006-09-13
Also published as: IE67373B1; ATE119905T1; DE3650265D1; JPS6267087A; US4950683A; FI100025B; FI864150A; NZ217567A; JPH085893B2; EP0215654A2; AU6263486A; EP0215654A3; AU598204B2; IE862443L; FI864150A0; EP0215654B1; CA1316915C

Description

Die Erfindung betrifft neue antibiotische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung.
EP-A-22 615 beschreibt 13-Desoxyderivate von C-076- Verbindungen mit einer n-Propyl- oder sec-Butylgruppe in der 25-Stellung.
In unserer Anineldung GB-A-2 166 436 beschreiben wir die Herstellung von Antibiotika S541, die aus den Fermentationsprodukten eines neuen Streptomyces-Stainms isoliert werden können und einen 25-Alkenyl-Substituenten aufweisen.
Wir haben nun eine weitere Gruppe von Verbindungen mit antibiotischer Wirkung gefunden, die durch chemsche Modifizierung von Antibiotika S541 hergestellt werden kann. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben antibiotische Wirksamkeit und/oder sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Wirkstoffe verwendbar.
Sonit stellt in einem Aspekt die Erfindung insbesondere die Verbindungen der Formel (I) bereit:
worin OR eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen, wie nachstehend definiert, bedeutet und R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe wiedergibt. Die Strichlinie in den Verbindungen der Formel (I) bedeutet, daß dort eine Doppelbindung in der 22,23-Stellung oder in der 23,24-Stellung vorliegt.
Folglich umfaßt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (IA) und (IB)
(worin OR und R¹ wie vorstehend definiert sind).
Wenn die Verbindungen der Formel (I) als Zwischenprodukte verwendet werden sollen, wird der Rest -OR häufig eine geschützte Hydroxylgruppe sein und die Erfindung schließt insbesondere solche geschützten Verbindungen ein.
Wenn die Gruppen OR in Verbindungen der Formel (I) eine substituierte Hydroxylgruppe darstellen, kann diese eine Acyloxygruppe [beispielsweise eine Gruppe der Formel -OCOR², -OCO&sub2;R² oder -OCSOR² (worin R² eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe bedeutet, beispielsweise eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe)], eine Formyloxygruppe, eine Gruppe -OR³ (worin R³ wie vorstehend für R² definiert ist), eine Silyloxygruppe oder eine (C&sub5;&submin;&sub7;)-cyclische oder acyclische Acetaloxygruppe wiedergeben.
Wenn R² oder R³ Alkenyl- oder Alkinylgruppen bedeuten, können sie C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl-, beispielsweise Allyl- oder C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinylgruppen sein.
Wenn R² oder R³ Cycloalkylgruppen darstellen, können sie C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkyl, wie C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, beispielsweise Cyclopentylgruppen, sein.
Wenn R² oder R³ Aralkylgruppen darstellen, können sie Phen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, beispielsweise Benzylgruppen, darstellen.
Wenn R² oder R³ Arylgruppen sind, können sie Phenylgruppen sein.
Wenn -OR eine cyclische Acetaloxygruppe wiedergibt, kann sie 5 bis 7 Ringglieder aufweisen und kann beispielsweise eine Tetrahydropyranyloxygruppe sein.
Wenn -OR eine Silyloxygruppe wiedergibt, kann die Silylgruppe 3 Gruppen tragen, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- und den Aryloxygruppen. Derartige Gruppen können wie vorstehend für R² definiert sein und schließen insbesondere Methyl-, t-Butyl- und Phenylgruppen ein.
Besondere Beispiele derartiger Silyloxygruppen sind Trimethylsilyloxy und t-Butyldimethylsilyloxy.
In den Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe R¹ vorzugsweise eine Isopropylgruppe.
Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe OR eine Methoxycarbonyloxy- oder insbesondere eine Acetoxy- oder Hydroxygruppe darstellt, sind ebenfalls bevorzugt. Verbindungen der Formel (I), worin OR eine Hydroxygruppe darstellt, sind im allgemeinen besonders bevorzugt.
Die 23-Desoxy-Δ²²-Derivate der Formel (IA) sind im allgemeinen bevorzugt.
Eine besonders bedeutsame erfindungsgemäße Verbindung ist jene der Formel (IA), worin R¹ eine Isopropylgruppe darstellt und OR eine Hydroxygruppe darstellt.
Wie bereits ausgewiesen, können erfindungsgemäße Verbindungen als Antibiotika und/oder Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Wirkstoffe verwendet werden. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte verwendet werden sollen, kann die OR-Gruppe eine geschützte Hydroxylgruppe sein. Es ist selbstverständlich, daß eine solche Gruppe das Minimum an zusätzlichen Funktionalitäten aufweisen sollte, um weitere Reaktionsstellen zu vermeiden und derart ausgelegt sein sollte, daß es möglich ist, die Hydroxylgruppe wieder selektiv daraus freizusetzen. Beispiele für geschützte Hydroxylgruppen sind bekannt und z.B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York 1981) und "Protective Groups in Organic Chemistry" von J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973) beschrieben. Beispiele für OR³-geschützte Hydroxylgruppen sind Phenoxyacetoxy, Silyloxyacetoxy (beispielsweise Trimethylsilyloxyacetoxy und t-Butyldimethylsilyloxyacetoxy) und Silyloxy, wie Trimethylsilyloxy und t-Butyldimethylsilyloxy. Erfindungsgemäße Verbindungen, die solche Gruppen enthalten, werden vorwiegend als Zwischenprodukte angewendet. Andere Gruppen, wie Acetoxy, können als geschützte Hydroxylgruppen dienen, können aber auch in fertigen Wirkstoffen vorliegen.
Erfindungsgemäße Verbindungen weisen antibiotische Wirksamkeit auf, beispielsweise anthelminthische Wirkung, z.B. gegen Nematoden und insbesondere antiendoparasitische und antiektoparasitische Wirkung.
Ektoparasiten und Endoparasiten infizieren Menschen und zahlreiche Tiere, vornehmlich in Tierfarmen, beispielsweise Schweine, Schafe, Vieh, Ziegen und Geflügel, Pferde und Haustiere, wie Hunde und Katzen. Parasitische Infektionen von Viehbestand, der zu Anämie, Unterernährung und Gewichtsverlust führt, ist eine Hauptursache für weltweiten wirtschaftlichen Verlust.
Beispiele von Gattungen für Endoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Uncinaria und Wuchereria.
Beispiele für Ektoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind arthropode Ektoparasiten, wie beißende Insekten, Schmeißfliegen, Flöhe, Läuse, Milben, saugende Insekten, Zecken und andere zweiflügelige Schädlinge.
Beispiele für Gattungen solcher Ektoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Demallenia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hya-Iomma, Hyperderina, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys und Tabanus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden als wirksam, sowohl in vitro als auch in vivo gegen eine Vielzahl von Endoparasiten als auch Ektoparasiten befunden. Insbesondere fanden wir, daß erfindungsgemäße Verbindungen gegen parasitische Nematoden wirksam sind, wie Nematospiroides dubius und Nippostrongylus braziliensis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitischen und/oder ektoparasitischen Infektionen von Nutzen.
Die antibiotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise durch ihre Aktivität in vitro gegen freilebende Nematoden demonstriert werden, z.B. gegen Caenorhabiditis elegans.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Antipilzmittel wirksam, beispielsweise gegen Stämme von Candida sp., wie Candida albicans und Candida glabrata, und gegen Hefe, wie Saccharomyces carlsbergensis.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch zur Verwendung bei der Bekämpfung von Insekten, Milben und Nematodenschädlingen in der Landwirtschaft, Gartenwirtschaft, Forstwirtschaft, an öffentlichen Orten und bei gelagerten Produkten verwendbar. Schädlinge im Boden und bei Pflanzenernten, einschließlich Getreide (z.B. Weizen, Gerste, Mais und Reis), Gemüse (beispielsweise Soja) Obst (beispielsweise Äpfel, Wein und Zitrusfrüchte) sowie Hackfrüchte (beispielsweise Zuckerrübe und Kartoffeln) können brauchbar behandelt werden. Besondere Beispiele solcher Schädlinge sind Fruchtmilben und Blattläuse, wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae und Mitglieder der Gattung Trialeuroides; Nematoden, wie Mitglieder der Gattung Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne und Panagrellus; Schmetterlinge, wie Heliothis, Plutella und Spodoptera; Getreiderüsselkäfer, wie Anthonomus grandis und Sitophilus granarius; Mehlkäfer, wie Tribolium castaneum; Fliegen, wie Musca domestica; Feuerameisen; Blattminiermotten (leaf miners); Pear psylla; Thrips tabaci; Kakerlaken, wie Blatella germanica und Periplaneta americana, und Stechmücken, wie Aedes aegypti.
Gemäß der Erfindung stellen wir daher Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, bereit, die als Antibiotika verwendet werden können. Insbesondere können sie bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitischen, ektoparasitischen und/oder Pilzinfektionen und in der Landwirtschaft, Gartenwirtschaft oder Forstwirtschaft als Pestizide zur Bekämpfung von Insekten-, Milben- und Nematodenschädlingen verwendet werden. Sie können auch im allgemeinen als Pestizide zur Bekämpfung oder Eindämmung von Schädlingen unter anderen Umständen verwendet werden, beispielsweise in Geschäften, Gebäuden oder an anderen öffentlichen Plätzen oder Aufenthaltsorten der Schädlinge. Im allgemeinen können die Verbindungen entweder an den Wirt (Tier oder Mensch oder Pflanze oder Vegetation) oder auf die Schädlinge selbst oder auf einen Ort davon angewendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen können zur Verabreichung auf beliebigem, zweckmäßigen Weg zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin formuliert werden und die Erfindung schließt daher innerhalb ihres Schutzbereiches pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung gemäß der Erfindung umfassen, angepaßt zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin, ein. Solche Mittel können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe von einem oder mehreren geeigneten Trägern oder Exzipienten vorliegen. Die erfindungsgemäßen Mittel schließen jene, insbesondere zur parenteralen (einschließlich intramammären Verabreichung), oralen, rektalen, örtlichen, als Implantat, ophthalmischen, nasalen oder urogenitalen Verwendung formulierten Formen ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin zur Injektion formuliert werden und können in Einheitsdosierungsform, in Ampullen oder anderen Einheitsdosierungsbehältern, oder in Mehrfachdosierungsbehältern, falls erforderlich mit einem zugegebenen Konservierungsmittel, vorliegen. Die Zusammensetzungen zur Injektion können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässerigen Vehicula, sein und können Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs-, Solubilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in steriler Pulverform vorliegen, zur Wiederherstellung vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehiculum, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser. Ölige Vehicula sind mehrwertige Alkohole und deren Ester, wie Glycerinester, Fettsäuren, Pflanzenöle, wie Erdnußöl oder Baumwollsamenöl, Mineralöle, wie flüssiges Paraffin und Ethyloleat und andere ähnliche Verbindungen. Ahdere Vehicula, wie Propylenglycol, können ebenfalls verwendet werden.
Mittel zur Veterinärmedizin können ebenfalls als intramammäre Zubereitungen in entweder lang oder rasch wirksamen Grundlagen formuliert werden und können sterile Lösungen oder Suspensionen in wässerigen oder öligen Vehicula, gegebenenfalls ein Verdickungs- oder Suspendierungsmittel enthaltend, wie Weich- oder Hartparaffine, Bienenwachs, 12-Hydroxystearin, hydriertes Rizinusöl, Aluminiumstearate oder Glycerinmonostearat, sein.
Übliche nichtionische, kationische oder anionische Tenside können einzeln oder in Kombination in dem Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur veterinär- oder humanmedizinischen Verwendung in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen oder eines trockenen Pulvers zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehiculum vor der Verwendung, gegebenenfalls mit Aroma- und Färbemitteln, vorliegen. Feste Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, Boli, Pulver, Pasten, Granulate, Bullets, Kugeln oder Vormischungszubereitungen, können ebenfalls verwendet werden. Feste und flüssige Mittel zur oralen Verwendung können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Mittel können auch einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten und Exzipienten, die in fester oder flüssiger Form vorliegen können. Beispiele geeigneter, pharmazeutisch verträglicher Träger zur Verwendung in festen Dosierungsformen schließen Bindemittel (beispielsweise vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (beispielsweise Laktose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Kieselsäure); Sprengmittel (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycollat) oder Netzmittel (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) ein. Tabletten können durch an sich bekannte Verfahren beschichtet werden.
Beispiele geeigneter pharmazeutisch verträglicher Additive zur Verwendung in Flüssigdosierformen schließen Suspendierungsmittel (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte eßbare Fette); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Acacia); nichtwässerige Vehicula (beispielsweise Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmittel ein (beispielsweise p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester oder Sorbinsäure); Stabilisierungs- und löslich machende Mittel können ebenfalls eingeschlossen sein.
Pasten zur oralen Verabreichung können nach an sich bekannten Verfahren formuliert werden. Beispiele geeigneter pharmazeutisch verträglicher Additive zur Verwendung in Pastenformulierungen schließen Suspendierungs- oder gelbildende Mittel, beispielsweise Aluminiumdistearat oder hydriertes Rizinusöl; Dispergierungsmittel, beispielsweise Polysorbate, nichtwässerige Vehicula, beispielsweise Erdnußöl oder ölige Ester; Stabilisierungs- und löslich machende Mittel ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Veterinärmedizin auch durch Einmischen in die tägliche Fest- oder Flüssignahrungsaufnahme der Tiere verabreicht werden, beispielsweise als Teil des täglichen Tierfutters oder Trinkwassers.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch oral in der Veterinärmedizin in Form eines Flüssigtranks verabreicht werden, wie als Lösung, Suspension oder Dispersion des Wirkstoffs zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch beispielsweise als Suppositorien formuliert werden, z.B. enthaltend übliche Suppositoriengrundlagen zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin oder als Pessarien, beispielsweise übliche Pessarbasen enthaltend.
Erfindungsgemäße Verbindungen können zur örtlichen Verabreichung formuliert werden, zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin als Salben, Cremes, Lotionen, Shampoos, Pulver, Pessarien, Sprays, Tauchungen, Aerosole, Tropfen (beispielsweise Augen- oder Nasentropfen) oder Übergießungen. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässerigen oder öligen Grundlage mit den Zusatz geeigneter verdickender und/oder gelbildender Mittel formuliert werden. Salben zur Verabreichung an das Auge können in steriler Weise unter Verwendung sterilisierter Komponenten hergestellt werden. Übergießungen können beispielsweise zur veterinären Verwendung in Ölen, die organische Lösungsmittel enthalten, gegebenenfalls mit Formuliermitteln, beispielsweise stabilisierenden und löslich machenden Mitteln, formuliert werden.
Lotionen können mit einer wässerigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im allgemeinen einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisierungsmittel, Dispergierungsmittel, Suspendierungsmittel, Verdickungsmittel oder Färbungsmittel enthalten.
Pulver können mit Hilfe beliebiger geeigneter Pulvergrundlage hergestellt werden. Tropfen können mit einer wässerigen oder nichtwässerigen Grundlage formuliert werden, die auch eines oder mehrere Dispergierungsmittel, Stabilisierungsmittel, löslich machende Mittel oder Suspendierungsmittel umfaßt. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
Zur örtlichen Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin in Form einer Aerosolspraydarreichung oder eines Insufflators verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen verabreicht werden.
Die täglichen Gesamtdosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, sowohl in Veterinär- als auch Humanmedizin angewendet, liegen geeigneterweise im Bereich von 1-2000 ug/kg Körpergewicht, vorzugsweise 50-1000 ug/kg, und diese können in verteilten Dosierungen verabreicht werden, beispielsweise 1 - 4 x täglich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in beliebiger Weise zur Verwendung in der Garten- oder Landwirtschaft verwendet werden und die Erfindung schließt daher innerhalb ihres Schutzbereiches Mittel, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung, angepaßt zur Verwendung in der Garten- oder Landwirtschaft, ein. Solche Formulierungen schließen trockene oder flüssige Arten ein, beispielsweise Stäube, einschließlich Staubgrundlagen oder -konzentrate, Pulver, einschließlich lösliche oder netzbare Pulver, Granulate, einschließlich Nikrogranulate und dispergierbare Granulate, Pellets, fließfähige Mittel, Emulsionen, wie verdünnte Emulsionen oder emulgierbare Konzentrate, Tauchungen, wie Wurzeltauchungen und Samentauchungen, Samenbeizen, Samenpellets, Ölkonzentrate, Öllösungen, Injektionen, beispielsweise Stamminjektionen, Sprays, Rauche und Nebel.
Im allgemeinen schließen solche Formulierungen die Verbindung im Zusammenhang mit einem geeigneten Träger- oder Verdünnungsmittel ein. Solche Träger können flüssig oder fest sein und sind zur Unterstützung bei der Anwendung der Verbindung ausgelegt, entweder zum Dispergieren, wenn sie aufgetragen werden soll oder zur Bereitstellung einer Formulierung, die durch den Verwender zu einer dispergierbaren Zubereitung verarbeitet werden kann. Solche Formulierungen sind auf dem Fachgebiet bekannt und können durch übliche Verfahren zubereitet werden, beispielsweise durch Vermischen und/oder Vermahlen der/des Wirkstoffe(s), zusammen mit dem Träger- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise einem festen Träger, Lösungsmittel oder Tensid.
Geeignete feste Träger zur Verwendung in Formulierungen, wie Stäuben, Granulaten und Pulvern, können beispielsweise aus natürlichen Mineralfüllstoffen, wie Diatomit, Talkum, Kaolinit, Montmorillonit, Pyrophyllit oder Attapulgit, ausgewählt werden. Hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse absorbierende Polymere können, falls erwünscht, in dem Mittel eingesetzt werden. Granulierte, absorbierende Träger, die verwendet werden können, können porös sein, wie Bimsstein, Ziegelmehl, Sepiolith oder Bentonit) oder nichtporös sein (wie calcit oder Sand). Geeignete vorgranulierte Materialien, die verwendet werden können und die organischer oder anorganischer Natur sein können, sind Dolomit und vermahlene Pflanzenreste.
Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung als Träger- oder Verdünnungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Glycole oder Ether davon, Ester, Ketone, Säureamide, stark polare Lösungsmittel, gegebenenfalls epoxidierte Pflanzenöle und Wasser.
Übliche nichtionische, kationische oder anionische Tenside, beispielsweise ethoxylierte Alkylphenole und Alkohole, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Alkylbenzolsulfonsäuren, Lignosulfonsäuren oder Sulfobernsteinsäuren oder Sulfonate von polyneren Phenolen, die gute emulgierende, dispergierende und/oder benetzende Eigenschaften aufweisen, können ebenfalls entweder einzeln oder in Kombination in den Mitteln verwendet werden.
Stabilisatoren, wie Antiverklumpungsmittel, Antischaumbildungsmittel, Viskositätsregelungsmittel, Bindemittel und Klebstoffe, Photostabilisatoren sowie Düngemittel, Nahrungsaufnahmestimulantien oder andere Wirkstoffe können, falls erwünscht, in den Mitteln eingeschlossen sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Anmischung mit anderen Insektiziden, Akariziden und Nenatiziden formuliert werden.
In den Formulierungen beträgt die Konzentration an Wirkstoff im allgemeinen 0,01 bis 99 %, bevorzugter zwischen 0,01 % und 40 Gew.-%.
Handelsprodukte werden zur Verwendung im allgemeinen als konzentrierte Mittel bereitgestellt, die zur Verwendung auf eine geeignete Konzentration zu verdünnen sind, z.B. 0,001 bis 0,0001 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch nachstehende Verfahren hergestellt werden. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin OR eine Hydroxylgruppe ist, kann es erforderlich sein, eine Hydroxylgruppe in der 5- Stellung im Ausgangsmaterial vor der Durchführung der beschriebenen Reaktion zu schützen. In solchen Fällen kann es dann erforderlich werden, dieselbe Hydroxylgruppe nach der Umsetzung von der Schutzgruppe freizusetzen, um die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten. Übliche Schutz- und Schutzgruppenentfernungsverfahren, die verwendet werden können, sind beispielsweise in den vorstehend genannten Monographien von Greene und McOmie beschrieben.
Somit kann beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Acetylgruppe, durch basische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid in wässerigem Alkohol, oder durch saure Hydrolyse, z.B. unter Verwendung konzentrierter Schwefelsäure in Ethanol, entfernt werden. Acetalgruppen, wie Tetrahydropyranyl, können beispielsweise unter Verwendung von saurer Hydrolyse (unter Verwendung einer Säure, wie Essig- oder Trifluoressigsäure oder einer verdünnten Mineralsäure) entfernt werden. Silylgruppen können unter Verwendung von Fluoridionen (beispielsweise aus einem Tetraalkylammoniumfluorid, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid), Flußsäure in wässerigem Acetonitril oder einer Säure, wie p- Toluolsulfonsäure (beispielsweise in Methanol) entfernt werden. Arylmethylgruppen können durch Behandlung mit einer Lewis-Säure (beispielsweise Bortrifluoridetherat) in Gegenwart eines Thiols (beispielsweise Ethanthiol) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, beispielsweise bei Raumtemperatur, entfernt werden.
Gemäß einem allgemeinen Verfahren können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Eliminierung hergestellt werden. Genäß einem ersten Aspekt der Erfindung stellen wir beispielsweise ein Herstellungsverfahren bereit für eine Verbindung der Formel (I), umfassend die Eliminierung von HL aus einer Verbindung der Formel (II)
(worin L eine eliminierbare Gruppe darstellt, wie eine Gruppe -ORa, wobei ORa eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe darstellt, beispielsweise eine Gruppe -OCSOR² gemäß Formel (I) gefolgt, falls erwünscht, von Entfernen einer Gruppe R (worin R nicht -H ist) zu einer Verbindung, worin R -H ist und gegebenenfalls anschließend Einführen einer gewünschten Gruppe R (wobei R nicht -H ist) durch Umsetzen der erhaltenen Verbindung, worin R H ist mit einem zur Einführung dieser Gruppe dienenden Reagens.
Die Eliminierung unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (I) kann unter Verwendung üblicher Verfahren ausgeführt werden.
Somit kann in einer Ausführungsform des Verfahrens die Verbindung der Formel (IA) aus den Verbindungen der Formel (II), worin die Gruppe L Acyloxy, beispielsweise
ist, hergestellt werden. Die Eliminierung kann durch Pyrolyse, beispielsweise bei einer Temperatur von 150º bis 300ºC, vorzugsweise 200º bis 250ºC, entweder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlorbenzol oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Verwendung eines inerten Verdünnungsmittels, wie Sand, hergestellt werden.
In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens können die Verbindungen der Formel (IB) aus Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden, worin die Gruppe L Hydroxy ist. Die Eliminierung kann unter Verwendung eines Reagens bewirkt werden, wie Dimethylaminoschwefeltrifluorid, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer niederen Temperatur, beispielsweise -70ºC. Alternativ kann die Eliminierung unter Verwendung eines Reagens, wie (CH&sub3;CH&sub2;)&sub3;N&spplus;SO&sub2;N&supmin;CO&sub2;CH&sub3;, ausgeführt werden (Burgess et al., d. Org. chem., 1973, 38, 26) in einem Lösungsmittel, wie Toluol.
Die Umwandlung der -OR-Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen (worin R nicht -H ist) in eine Hydroxylgruppe ist ein Schritt, der gewöhnlich im Zusammenhang mit der Entfernung einer Schutzgruppe, wie vorstehend ausgewiesen, ausgeführt wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, worin OR eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, das die Reaktion einer Verbindung der Formel (I), (worin R¹, wie bereits definiert ist und OR³ eine Hydroxylgruppe bedeutet), mit einem Reagens, das zur Umwandlung einer Hydroxylgruppe zu einer substituierten Hydroxylgruppe dient, umfaßt.
Die Umsetzung ist im allgemeinen Acylierung, Formylierung, Veretherung, Silylierung oder Acetalisierung.
So kann beispielsweise eine Acylierung unter Verwendung eines Acylierungsmittels, wie einer Säure der Formel R²COOH oder eines reaktiven Derivats davon, wie einem Säurehalogenid (beispielsweise Säurechlorid), Anhydrid oder aktiviertem Ester oder einem reaktiven Derivat der Kohlensäure R²OCOOH oder Thiokohlensäure R²OCSOH bewirkt werden.
Acylierungen unter Anwendung von Säurehalogeniden und Anhydriden können, falls erwünscht, in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie einem tertiären Amin (beispielsweise Triethylanin, Dimethylanilin oder Pyridin), anorganischen Basen (beispielsweise Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxiranen, wie Nieder-1,2-alkylenoxiden (beispielsweise Ethylenoxid oder Propylenoxid), die den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden, ausgeführt werden.
Acylierungen unter Anwendung von Säuren werden wünschenswerterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise eines Carbodiimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'γ-dimethylaminopropylcarbodiimid, einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Ethyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat, ausgeführt.
Ein aktivierter Ester kann zweckmäßigerweise in situ gebildet werden, unter Verwendung beispielsweise von 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie vorstehend ausgeführt. Alternativ dazu kann der aktivierte Ester vorher gebildet werden.
Die Acylierungsreaktion kann in wässerigem oder nichtwässerigem Reaktionsmedium ausgeführt werden; zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -20º bis +100ºC, beispielsweise -10º bis +50ºC.
Formylierung kann unter Verwendung eines aktivierten Derivats von Ameisensäure, beispielsweise N-Formylimidazol oder Ameisensäure-Essigsäureanhydrid unter Standardreaktionsbedingungen ausgeführt werden.
Veretherung kann unter Verwendung eines Reagens der Formel R³Y (worin R³ wie vorstehend definiert ist und Y eine Abgangsgruppe bedeutet, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe, wie Mesyloxy- oder Tosyloxy-, oder eine Halogenalkanoyloxygruppe, wie Dichloracetoxy) ausgeführt werden.
Die Reaktion kann durch Bildung eines Magnesiumalkoxids unter Verwendung eines Grignard-Reagens, wie ein Methylmagnesiumhalogenid, beispielsweise Nethylmagnesiumjodid, oder unter Verwendung eines Trialkylsilylmethylmagnesiumhalogenids, beispielsweise Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorid, ausgeführt werden, gefolgt von Behandlung mit dem Reagens R³y.
Alternativ dazu kann die Reaktion in Gegenwart eines Silbersalzes, wie Silberoxid, Silberperchlorat, Silbercarbonat oder Silbersalicylat oder Gemischen davon, ausgeführt werden und dieses System kann besonders geeignet sein, wenn die Veretherung unter Verwendung eines Reagens R³Y, worin Y ein Halogenatom ist, ausgeführt wird.
Veretherung kann üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Diethylether, ausgeführt werden.
Acetalbildung kann durch Umsetzung mit einem cyclischen oder acyclischen Vinylether ausgeführt werden. Dieses Verfahren ist besonders zur Herstellung von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Dihydropyran als Reagens oder 1-Alkoxyalkylethern, wie 1-Ethoxyalkylether, unter Verwendung eines Alkylvinylethers als Reagens geeignet. Die Umsetzung wird wünschenswerterweise in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, in einem nichthydrolytischen, im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel ausgeführt.
Lösungsmittel, die in den vorstehend angeführten Umsetzungen angewendet werden können, schließen Ketone (beispielsweise Aceton), Amide (beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Ether (beispielsweise cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und acyclische Ether, wie Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (beispielsweise Acetonitril), Kohlenwasserstoffe, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Methylenchlorid) und Ester, wie Essigsäureethylester sowie Gemische von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel ein.
Silylierung kann durch Umsetzung mit einem Silylhalogenid (beispielsweise Chlorid), vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base, wie Imidazoltriethylamin oder Pyridin, unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, ausgeführt werden.
Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (II), worin OR eine Hydroxy- oder Methoxygruppe und L eine Hydroxygruppe darstellt, können unter Verwendung der Fermentations- und Isolierungsverfahren, beschrieben in GB-A-2 166 436, erhalten werden. Andere Zwischenprodukte von Formel (II) können aus dieäen Verbindungen unter Verwendung der Verfahren, die vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben wurden, worin OR eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, hergestellt werden. Somit kann eine Verbindung der Formel (II), worin L eine Acyloxygruppe darstellt, beispielsweise aus der entsprechenden Verbindung, worin L OH bedeutet, durch Acylierung gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
Die Erfindung wird zusätzlich durch die nachstehenden Herstellungen und Beispiele erläutert, wobei das Zwischenprodukt der Formel (II), worin R¹ eine Isopropylgruppe ist, OR eine Hydroxygruppe ist und L eine Hydroxygruppe ist, als "Faktor A" bezeichnet wird. Alle Temperaturen werden in ºC angegeben.

Herstellung 1

5-Acetoxy Faktor A

Faktor A (3,0 g) in Pyridin (20 ml) bei -5º wurde mit Essigsäureanhydrid (8 ml) behandelt und die erhaltene Lösung wurde bei 3º für 20 Stunden stehen gelassen. Benzol (100 ml) wurde zugegeben und die Lösung im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Aceton (40:1) als Eluent chromatographiert unter Bereitstellung von 5-Acetoxy Faktor A (2,06 g), enthaltend 10 % 5,23-Diacetoxy Faktor A. Die Verbindungen wurden durch präparative Umkehrphasen-HPLC abgetrennt unter Herstellung der Titelverbindung (79% gefunden), λmax(EtOH) 244,5 nm (E¹&sub1; 462), δ (CDCl&sub3;) schließen 2,14 (s; 3H) ein, m/z schließt 654, 594 und 576 ein.

Herstellung 2

5-Phenoxyacetyl Faktor A

Faktor A (2,0 g) in Dichlormethan (25 ml) und Pyridin (0,35 ml) bei 0º wurden mit einer Lösung von Phenoxyacetylchlorid (0,5 ml) in Dichlormethan behandelt. Nach 18 Stunden bei 3º wurde die Lösung mit Pyridin (1,0 ml) und mit Phenoxyacetylchlorid (1,0 ml) in Dichlormethan (5 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 0 bis 5º für 30 min gerührt, bevor sie in Eiswasser gegossen wurde (100 ml). Ether (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch für 20 min gerührt. Die wässerige Phase wurde mit Ether (100 ml) extrahiert. Die Etherphase wurde vereinigt, nacheinander mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,3 g) wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Aceton (40:1) zu 5-Phenoxyacetyl von Faktor A, enthaltend 5,23-Diphenoxyacetyl Faktor A, gereinigt (1,8 g, Monoacyl:Diacyl = 6:1). Die Verbindungen wurden durch präparative Umkehrphasen-HPLC aufgetrennt unter Bereitstellung der Titelverbindung, δ (CDCl&sub3;) schließt 6,8 bis 7,4 (m; 5H) und 4,66 (s; 2H) ein, m/z schließt 746, 728, 710, 594 und 576 ein.

Herstellung 3

5-Phenoxyacetyl, 23-p-Tolyloxythiocarbonyloxy-Faktor A

Das Produkt von Herstellung 2 (747 mg) in Dichlormethan (10 ml) bei 0º unter Stickstoff wurde mit Pyridin (0,81 ml) und anschließend mit p-Tolylchlorthionformiat (0,75 g) in Dichlormethan (2 ml) behandelt. Die dunkle Lösung wurde für 15 min bei 0º gerührt und anschließend für 22 Stunden ohne Kühlen. Das Gemisch wurde in kaltes Wasser (100 ml) und Salzlösung (30 ml) gegossen und mit Ether (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Wasser (150 ml) und Salzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie und präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (430 mg), δ (CDCl&sub3;) schließt 3,34 (m; 1H), 3,58 (m; 1H), 3,97 (d10; 1H), 4,72 (s; 2H), 5,4 (m; 1H) , 5,59 (d6; 1H) und 6,9 bis 7,4 (m; 9H) ein, m/z schließt 728, 616, 576, 466, 464, 448, 354, 297, 247, 219 und 151 ein.

Herstellung 4

5-Acetoxy, 23-p-Tolyloxythiocarbonyloxy-Faktor A.

Eine Lösung des Produkts von Herstellung 1 (1,112 g) in trockenem Dichlormethan (12 ml) und trockenes Pyridin (1,37 ml, 1,34 g, 16,9 mMol, 10 Mol-Äq) wurden in Stickstoffatmosphäre mit p-Tolylchlorthionformiat (1,05 ml, 1,27 g, 6,79 mMol, 4 Mol-Äq), zugegeben in 1 Portion, behandelt. Nach 9 Stunden bei 21º wurde die rot/braune Lösung in Dichlormethan (80 ml) gegossen und nacheinander mit 2N Salzsäure (2 x 50 ml), gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (2 x 50 ml), Wasser (60 ml) und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde für 5 min mit Tierkohle gerührt und anschließend getrocknet und eingedampft unter Hinterlassen eines Gummis (1,862 g). Eine Lösung des Gummis in Hexan: Essigsäureethylester = 4:1 wurde auf eine Säule Merck Kieselgel 60, 15u Kieselgel (200 g) gegeben. Elution dieser Säule unter Hochdruck (8 Bar) mit demselben Lösungsmittelsystem lieferte die Titelverbindung als gelben Schaum (852 mg). [α]²¹D + 170,2 (c 0,3, CHCl&sub3;) XEtOHmax 239 (34000) und 244,5 nm (&epsi;max 35000); max (CHBr&sub3;) 3320 bis 3620 (br OH), 1730 und 1710 cm&supmin;¹ (br Ester); δ (CDCl&sub3;) schließt 0,81 (d, 6Hz; 3H), 0,95 (d, 6Hz; 3H), 1,00 (d, 6Hz; 3H), 1,05 (d, 6Hz; 3H), 1,54 (s; 3H) 1,62 (s; 3H), 1,76 (s; 3H), 2,16 (s; 3H), 2,36 (s; 3H) 3,34 (m; 1H), 3,96 (d, 10Hz; 1H), 4,06 (d, 6Hz; 1H), 5,5 bis 5,6 (m; 2H), 6,99 (d, 7Hz; 2H) und 7,20 (d, 7Hz; 2H) ein.

Herstellung 5

5-Acetoxy, 23-Phenyloxythiocarbonyloxy Faktor A

Phenylchlorthionformiat (1,90 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Produktes von Herstellung 1 (3,0 g) und Pyridin (3,70 ml) in Dichlormethan (30 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Rühren für 16 Stunden wurde das dunkelbraune Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester (250 ml) verdünnt, mit 2M Salzsäure (2 x 250 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (250 ml) und Salzlösung (250 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flashchromatographie (250 g Kieselgel, Merck 9385) gereinigt. Elution mit Essigsäureethylester:Leichtbenzin (1:4-> 1:3) lieferte die Titelverbindung als orangen Schaum (2,68 g) λax (EtOH) 235,6 nm (E 34500), 243,4 nm (&epsi; 36200); max 3470 (OH), 1730, 1710 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) Werte schließen 7,42 (2H,t, J 8Hz), 7,29 (IH,t,J 8Hz), 7,12 (2H,d, J 8Hz), 4,97 (1H,m), 3,96 (1H,d,d 10Hz), 3,34 (1H,m), 2,17 (3H,s), 1,38 (1H,t,J 12Hz) ein.

Beispiel 1

23-Desoxy Δ²² Faktor A

Eine Lösung des Produktes von Herstellung 3 (0 4 g in 1,2,4-Trichlorbenzol (10 ml) wurde auf 200 bis 210º für 2,5 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt zu 5-Phenoxyacetyl, 23-Desoxy Δ²² Faktor A. Ein Teil der letzteren Verbindung (25 mg) in Methanol (5 ml) bei 0º wurde zu einer gerührten Lösung von Methanol (15 ml), gesättigt mit Ammoniak bei 0º, gegeben. Die Lösung wurde bei 0 bis 5º für 2,5 Stunden gerührt, bevor sie zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Aceton (10:1) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als farblosen Feststoff (15 mg), δ (CDCl&sub3;) schließt 0,83 (d7; 3H), 0,94 (d7; 3H), 0,98 (d7; 6H), 1,02 (d6; 3H), 1,52 (s; 3H), 1,66 (s; 3H), 1,86 (s; 3H), 3,27 (m; 1H), 3,71 (d10; 1H), 3,95 (d6; 1H), 4,28 (t6; 1H), 5,20 (d9; 1H), 5,56 (dd10, 2; 1H) und 5,6-5,9 (m; 3H) ein, m/z schließt 594, 576, 482, 466, 448, 354, 314, 297, 247, 219 und 151 ein.

Beispiel 2

5-Acetoxy, 23-Desoxy Δ²² Faktor A.

Das Produkt von Herstellung 4 (200 mg) wurde unter Stickstoffatmosphäre in ein auf 200ºC vorgeheiztes Ölbad getaucht. Nach ca. 45 bis 50 min wurde der tiefgelbe Rückstand abkühlen lassen und wurde anschließend mit Hexan: Essigsäureethylester = 4:1 gelöst und auf eine Säule von Merck Kieselgel 60, 230 - 400 Mesh Kieselgel (20 g) gegeben. Elution der Säule mit demselben Lösungsmittelsystem lieferte die Titelverbindung als weißen Schaum (56 mg) [α]²¹D + 113º (c, 0,3, CHCl&sub3;), λEtOHmax 245 nm (&epsi;max 30000); max (CHBr&sub3;) 3460 (breit OH), 1235, 1730 und 1710 cm&supmin;¹ (Ester); 5 (CDCl&sub3;) schließt 0,84 (d, 6Hz; 3H) , 0,96 (d, 6Hz; 3H), 0,99 (d, 7Hz; 3H), 1,02 (d, 6 Hz; 3H), 1,52 (s; 3H), 1,66 (s; 3H), 1,74 (s; 3H), 2,15 (s; 3H), 3,33 (m; 1H), 3,71 (d, 10 Hz; 1H), 3,90 (s; 1H), 4,06 (d, 6 Hz; 1H), 5,52 (m; 2H), 5,56 (dd, 10 und 2Hz; 1H), m/z=636 (M&spplus;) ein.

Beispiel 3

5-Acetoxy, 23-Desoxy Δ²³ Faktor A

Burgess' Reagens (Et&sub3;N&spplus;SO&sub2;N&supmin;CO&sub2;Me) (109 mg, 0,46 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Herstellung 1 (299 mg) in trockenem Toluol (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 30 min bei 21º wurde das Reaktionsgemisch für 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Kühlen wurde die gelbe Lösung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt, mit 2M Salzsäure (100 ml), gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der gelbe Ölrückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (40 g Merck Kieselgel 60, 230 bis 400 Mesh). Elution mit Essigsäureethylester: (40-60) Petrolether (1:4) lieferte die Titelverbindung als weißen Schaum (103 mg); [α]²²D + 105º (c 0,6, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 245,5 nm (&epsi; 28400), max (CHBr&sub3;) 3500 (OH), 1732 und 1715 cm&supmin;¹ (Ester; 5 (CDCl&sub3;) schließt 0,96 (d,7Hz,3H) , 1,00 (d, 7Hz,3H), 1,05 (d,6Hz,3H), 1,47 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,76 (brs, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 4,06 (d, 6Hz, 1H), 4, 14 (brs, 1H), 5,5-5,6 (m, 2H) ein.

Beispiel 4

23-Desoxy Δ²³ Faktor A

Wässeriges Natriumhydroxid (1 M, 0,3 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension der Verbindung von Beispiel 3 in Methanol (5 ml) bei 0º gegeben. Nach 2 Stunden bei 0º wurde Dioxan (2 ml) zu dem heterogenen Reaktionsgemisch zugefügt und ergab eine klargelbe Lösung, die bei 0º für weitere 2 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt (150 ml), mit 0,5M Salzsäure, Wasser, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung (jeweils 150 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie gereinigt (35 g Merck Kieselgel 60, 230-400 Mesh). Elution mit Essigsäureethylester: (40-60) Petrolether (1:2) lieferte die Titelverbindung (138 mg), [α]²²D + 108,50 (c 0,65, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 245 nm (&epsi; 28300) max (CHBr&sub3;) 3550 und 3480 (OH), 1705 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) schließt 0,97 (d,6Hz,3H), 1,01 (d, 6Hz,3H) , 1,06 (d,6Hz,3H), 1,48 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,96 (d, 6Hz, 1H), 4,13 (brs, 1H), 4,29 (t, 7Hz,1H) ein.

Beispiel 5

5-Acetoxy, 23-Desoxy Δ²³ Faktor A

Eine Lösung des Produkts von Herstellung 1 (340 mg) in trockenem Dichlormethan (15 ml) wurde tropfenweise innerhalb 15 min zu einer heftig gerührten Lösung von Diethylaminoschwefeltrifluorid (0,11 ml) in trockenem Dichlormethan (10 ml), abgekühlt auf -70º, gegeben. Nach 7 Stunden wurde die kalte Lösung auf ein Gemisch aus Eis und festem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und die wässerige Phase wurde abgetrennt und anschließend mit Dichlormethan (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Hexan (600 bis 800):Essigsäureethylester 4:1 als Eluent chromatographiert unter Bereitstellung der Titelverbindung (98 mg). [α]²²D + 74º (c = 0, 57, CHCl&sub3;); λmax CHCl&sub3; 246,5 nm (&epsi; = 22800); m/z = 636 (M&spplus;)

Beispiel 6

5-Acetoxy, 23-Desoxy Δ²² Faktor A

Eine Lösung des Produkts von Herstellung 4 (500 mg) in trockenem 2-Methoxyethylester (Diglym) (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde in ein auf ca. 200º vorgeheiztes Ölbad getaucht. Nach 8 3/4 Stunden unter Rückfluß wurde die schwach gelbe Lösung gekühlt und zwischen Essigsäureethylester:Wasser (1:1, 400 ml) verteilt. Wiederholtes Waschen des organischen Extrakts mit Wasser, gefolgt von einem einzelnen Waschvorgang mit Salzlösung, lieferte nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase ein gelbes Gummi (545 mg). Alternativ wurde Diglym durch Verdampfen im Vakuum entfernt, gefolgt von anschließendem Waschen einer Essigsäureethylesterlösung des erhaltenen öligen Rückstandes, mit Wasser, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung. In jedem Fall wurde das so erhaltene Produkt als Lösung in Hexan:Essigsäureethylester = 4:1 auf eine Säule Merck Kieselgel 60, 230-400 Mesh Kieselgel (200 g) gegeben. Elution dieser Säule mit demselben Lösungsmittelsystem unter Stickstoffmitteldruck ergab die Titelverbindung als weißen Schaum, spektroskopisch ähnlich der Probe hergestellt in Beispiel 2.

Beispiel 7

5-Acetoxy, 23-Desoxy Δ²² Faktor A

Eine Lösung des Produkts von Herstellung 5 (1,00 g) in trockenem Diglym (75 ml) wurde für 17 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen des Hauptteils wurde das Diglym durch Verdampfen entfernt (Badtemperatur 50º/1 mm Hg) und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (250 ml) gelöst. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flashchromatographie gereinigt (100 g Kieselgel, Merck 9385). Elution mit Essigsäureethylester:Leichtbenzin (1:4) lieferte die Titelverbindung (730 mg) als weißen Schaum, spektroskopisch identisch mit der in Beispiel 2 hergestellten Probe.
Nachstehend sind Beispiele für Formulierungen gemäß der Erfindung angegeben. Der Ausdruck "Wirkstoff", der forthin verwendet wird, bedeutet eine erfindungsgemäße Verbindung und kann beispielsweise die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3 oder 4 sein. Mehrfachdosis arenterale Injektion Gew.-%/Vol.-% Bereich Wirkstoff Benzylalkohol Glyceryltriacetat Propylenglycol bis
Der Wirkstoff wird in Benzylalkohol und Glyceryltriacetat gelöst. Propylenglycol wird zugegeben und auf das Volumen aufgefüllt. Das Produkt wird durch übliche pharmazeutische Verfahren sterilisiert, beispielsweise durch Sterilfiltrieren oder durch Erhitzen im Autoklaven, und aseptisch verpackt. Tablette Verfahren zur Herstellung - Naßgranulierung Wirkstoff Magnesiumstearat Maisstärke Natriumstärkeglycolat Natriumlaurylsulfat mikrokristalline cellulose zu einem Tablettenkerngewicht von
Eine ausreichende Menge an 10 %-iger Stärkepaste wird zu dem Wirkstoff unter Herstellung einer geeigneten feuchten Masse zur Granulierung gegeben. Das Granulat wird hergestellt und unter Verwendung eines Schalen- oder Fließbetttrockners getrocknet. Es wird gesiebt und die übrigen Bestandteile werden zugegeben und zu Tabletten verpreßt.
Falls erforderlich, werden die Tablettenkerne mit einem Film überzogen, unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose oder einem anderen ähnlichen filmbildenden Material, unter Anwendung entweder eines wässerigen oder nichtwässerigen Lösungsmittelsystems. Ein Plastifizierungsmittel und ein geeigneter Farbstoff können in der filmbildenden Lösung eingeschlossen sein.

Emulgierbares Konzentrat

Wirkstoff 50 g anionischer Emulgator (z.B. Phenylsulfonat CALX) 40 g
nichtionischer Emulgator (z.B. Synperonic NP13) * aromatisches Lösungsmittel (z.B. Solvesso 100) auf 1 Liter. 60 g
Alle Bestandteile werden vermischt und bis zum Lösen gerührt.

Granulat

(a) Wirkstoff 50 g
Baumharz 40 g Gipsgranulat (20-60 mesh) (z.B. Agsorb 100A) auf 1 kg
(b) Wirkstoff 50 g
Synperonic NP13 * 40 g
Gipsgranulat (20-60 mesh) auf 1 kg
Alle Bestandteile werden in einem flüchtigen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, gelöst und zu dem im Mischer bewegten Granulat gegeben. Es wird unter Entfernen des Lösungsmittels getrocknet.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

worin R² eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe wiedergibt, die Strichlinie eine Doppelbindung an der 22, 23- Stellung oder an der 23,24-Stellung wiedergibt und OR eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -OCOR², -OCO&sub2;R² oder -OCSOR² < wobei R² C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkyl; Phenylalkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder Phenyl bedeutet), eine Formyloxygruppe, eine Gruppe -OR³ (wobei R³ wie vorstehend für R² definiert ist), eine Silyloxygruppe oder eine (C&sub5;&submin;&sub7;)-cyclische oder acyclische Acetaloxygruppe bedeutet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin OR eine Methoxycarbonyloxy-, Acetoxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin OR eine Hydroxylgruppe bedeutet.

4. Verbindungen nach einem vorangehenden Anspruch, worin R¹ eine Isopropylgruppe darstellt.

5. Verbindungen nach einem vorangehenden Anspruch mit einer Doppelbindung an der 22,23-Stellung.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Isopropylgruppe darstellt, OR eine Hydroxylgruppe darstellt und eine Doppelbindung an der 22,23-Stellung vorliegt.

7. Mittel zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

8. Schädlingsbekämpfungsmittel, enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend:

(a) Eliminierung von HL aus einer Verbindung der Formel (II)

(wobei L eine eliminierbare Gruppe bedeutet), gefolgt, falls erwünscht, von Entfernen einer Gruppe R (wobei R nicht -H darstellt) zur Bildung einer Verbindung, worin R -H darstellt und gegebenenfalls anschließend Einführen einer gewünschten Gruppe R in die Verbindung, worin R -H bedeutet; oder

(b) bei der Herstellung einer Verbindung, worin OR eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt, Modifizieren einer Verbindung der Formel (I), worin R -H bedeutet, um die gewünschte Gruppe R einzuführen.