DK171255B1 - Makrolidforbindelser, præparater indeholdende forbindelser til anvendelse i human medicin, veterinær medicin, og præparat til kontrol af skadedyr, ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne - Google Patents

Description

DK 171255 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte makrolidforbindel-ser, præparater indeholdende forbindelserne til anvendelse i human medicin, veterinær medicin, og til kontrol af skadedyr, ikke-tera-peutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr samt fremgangsmåde 5 til fremstilling af forbindelserne, samt andre forbindelser.

Fra GB patentbeskrivelse nr. 2166436 kendes en række makrolidfor-bindelser, som er usubstituerede i 13-positionen. Det har imidlertid overraskende vist sig, at forbindelser med formlen I nedenfor, som bærer en hydroxygruppe i 13-positionen, har en bedre antibiotisk 10 virkning over for fx endo- og ektoparasitter end de kendte forbindelser, jfr. eksemplerne nedenfor.

De omhandlede makrolidforbindelser har formlen (I) CH3

CH3 ull ^ 'C

Xpu 0 ^3

M OH

hvori R^· betegner en methyl-, ethyl- eller isopropylgruppe; og 15 X betegner CH2 eller >C-N0R^ (hvor R^ betegner en C^.g-alkylgruppe, og gruppen >C»N0R^ er i E-konfiguration).

13-Stillingen i forbindelserne med formlen (I) er et chiralt center, og den linje, der binder oxygenatomet til carbonatomet ved 13-stil-lingen, angiver, at den foreliggende opfindelse omfatter både (R)- og 20 (S)-forbindelser med formlen (I) samt blandinger deraf.

DK 171255 B1 2

Forbindelserne med formlen (I) er nyttige som antibiotika.

R7 betegner en C^.g-alkylgruppe og kan fx være en methyl-, ethyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, i-butyl- eller t-butylgruppe og er fortrinsvis en methylgruppe.

5 I forbindelserne med formlen (I) betegner R^ fortrinsvis en isopro-pylgruppe.

Det foretrækkes specielt i forbindelserne med formlen (I), at R^- er en isopropylgruppe, X er CH2 eller >C=N0CH3 (hvor gruppen >0=Ν00Ηβ er i E-konfiguration).

10 Vigtige aktive forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne med formlen (I), hvor :

Ri er en isopropylgruppe, og X betegner -CH2--

Som nævnt ovenfor kan forbindelser ifølge opfindelsen anvendes som antibiotika.

15 Forbindelserne ifølge opfindelsen har således antibiotisk aktivitet, fx aktivitet mod indvoldsorme, fx mod nematoder, og især anti-endo-parasitisk og anti-ektoparasitisk aktivitet.

Ektoparasitter og endoparasitter inficerer mennesker og forskellige dyr og er specielt talrige i husdyr såsom svin, får, kvæg, geder og 20 fjerkræ, heste og husdyr såsom hunde og katte. Parasitisk infektion af husdyrbesætninger, der fører til anæmi, fejlernæring og vægttab, er en hovedårsag til økonomisk tab verden over.

Eksempler på endoparasitiske slægter, der inficerer sådanne dyr og/eller mennesker, er Ancylostoma, Ascaridia, AscarLs, Aspicularis, 25 Brugia, Bunostomum, Capillaria, ChabertLa, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa,

Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongy-lus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichone- DK 171255 B1 3 ma, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Uncinaria og Wuche-reria.

Eksempler på ektoparasitter, der inficerer dyr og/eller mennesker, er leddyrektoparasitter såsom bidende insekter, spyfluer, lopper, lus, 5 mider, sugende insekter, tæger og andre to-vingede skadedyr.

Eksempler på slægter af sådanne ektoparasitter, der inficerer dyr og/eller mennesker, er Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gas trophi lus, HaematobLa, Haematopi-nus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, 10 Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys og Tabanus.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er derfor anvendelige til behandling af dyr og mennesker med endoparasitiske og/eller ektoparasitiske infektioner.

15 Den antibiotiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen kan fx demonstreres ved deres virkning in vitro mod fritlevende nematoder, fx Caenorhabiditis elegans.

Endvidere er forbindelserne ifølge opfindelsen anvendelige som anti-svampemidler, fx mod stammer af Candida sp., såsom Candida albicans 20 og Candida glabrata, og mod gær, såsom Saccharomyces carlsbergensis.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er også anvendelige til bekæmpelse af skadedyr såsom insekter, mider og nematoder inden for landbrug, skovbrug, sundhedsvæsenet og i lagrede produkter. Skadedyr i jord og afgrøder, herunder kornafgrøder (fx hvede, byg, majs og ris), grønsa-25 ger (fx soja), frugt (fx æbler, vindruer og citrus) samt rodafgrøder (fx sukkerroer, kartofler) kan med fordel behandles. Specielle eksempler på sådanne skadedyr er frugtmider og bladlus såsom Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cinc-ticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon huimili, Phyllo-30 coptruta oleivora, Tetranychus urticae og medlemmer af slægten Tria-leuroides; nematoder såsom medlemmer af slægterne Aphelencoides,

Globodera, Heterodera, Heloidogyne og Panagrellus; biller såsom He- DK 171255 B1 4 liothis, PlutelLa og Spodoptera; kornsnudebiller såsom Anthonomus grandis og Sitophilus granarius; melbiller såsom Tribolium castaneum; fluer såsom Musca domestica; stikmyrer; bladminerer; Pear psylla;

Thrips tabaci; kakerlakker såsom Blatella germanica og Periplaneta 5 americana og myg såsom Aedes aegypti.

I overensstemmelse hermed angår opfindelsen derfor forbindelser med formlen (I) som defineret ovenfor, som kan anvendes som antibiotika. Specielt kan de anvendes ved behandling af dyr og mennesker med en* doparasitiske, ektoparasitiske og/eller svampeinfektioner og i land-10 brug, havebrug eller skovbrug som pesticider til bekæmpelse af skadelige insekter, mider og nematoder. De kan også anvendes generelt som pesticider til bekæmpelse eller kontrol af skadedyr under andre forhold, fx i butikker, bygninger eller andre offentlige steder, eller steder hvor skadedyrene befinder sig. Generelt kan forbindelserne på-15 feres enten til værten (dyr eller mennesker eller planter eller vegetation) eller til selve skadedyrene eller deres levested.

Forbindelser ifølge opfindelsen kan formuleres til administration på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde til anvendelse i veterinær eller human medicin, og opfindelsen angår også præparater til an-20 vendelse i veterinær eller human medicin, hvilke præparater er ejendommelige ved, at de indeholder en virksom mængde af mindst én forbindelse med formlen I sammen med én eller flere bærere og/eller excipienser. Præparaterne ifølge opfindelsen omfatter sådanne præparater i en form, der er specielt formuleret til parenteral (her-25 under intrabryst-administration), oral, rektal, topisk, oftalmisk, nasal eller genito-urinær anvendelse eller til implantation.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til anvendelse i veterinær eller human medicin ved injektion og kan præsenteres i enhedsdosisform i ampuller eller andre enhedsdosisbeholdere eller i 30 multidosisbeholdere, om nødvendigt med et tilsat konserveringsmiddel. Præparaterne til injektion kan være i form af suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olieholdige eller vandige bærere, og kan indeholde formuleringshjælpestoffer såsom suspenderings-, stabiliserings-, solubiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt 35 kan den aktive bestanddel være i steril pulverform til rekonstitue- DK 171255 B1 5 ring med en egnet bærer, fx sterilt pyrogen-frit vand, inden anvendelse. Olieholdige bærere omfatter polyvalente alkoholer og deres estere, såsom glycerolestere, fedtsyrer, vegetabilske olier, såsom arachisolie eller bomuldsfrøolie, mineralolier, såsom flydende paraf-5 fin og ethyloleat og andre lignende forbindelser. Andre bærere, såsom propylenglycol, kan også anvendes.

Præparater til veterinær medicin kan også formuleres som intrabryst-præparater i enten langtidsvirkende baser eller baser til hurtig frigivelse og kan være sterile opløsninger eller suspensioner i vandige 10 eller olieholdige bærere, eventuelt indeholdende et fortykkelses-eller suspenderingsmiddel, såsom bløde eller hårde paraffiner, bivoks, 12-hydroxy-stearin, hydrogeneret ricinusolie, aluminiumsteara-ter eller glycerylmonostearat. Konventionelle ikke-ioniske, kationi-ske eller anioniske overfladeaktive midler kan anvendes alene eller i 15 kombination i præparatet.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også formuleres til veterinær eller human anvendelse i en form egnet til oral administration, fx i form af opløsninger, sirupper eller suspensioner eller et tørt pulver til konstituering med vand eller en anden egnet bærer inden anvendel-20 se, eventuelt med smags- og farvestoffer. Faste præparater, såsom tabletter, kapsler, pastiller, piller, boli, pulvere, pastaer, granuler, kugler eller præmixpræparater kan også anvendes. Faste og flydende præparater til oral anvendelse kan fremstilles ifølge metoder, der er velkendte på området. Sådanne præparater kan også indeholde én 25 eller flere farmaceutisk acceptable bærere og excipienser, som kan være i fast eller flydende form. Eksempler på egnede farmaceutisk acceptable bærere til anvendelse i fast dosisformer er bindemidler (fx prægelatineret majsstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroxy-propylmethylcellulose); fyldstoffer (fx lactose, mikrokrystallinsk 30 cellulose eller calciumphosphat); smøremidler (fx magnesiumstearat, talkum eller silica); desintegranter (fx kartoffelstivelse eller na-triumstivelsesglycollat); eller befugtningsmidler (fx natriumlauryl-sulfat). Tabletter kan overtrækkes ved metoder, der er velkendte på området.

DK 171255 B1 6

Eksempler på egnede farmaceutisk acceptable tilsætningsstoffer til anvendelse i flydende dosisformer er suspenderingsmidler (fx sorbitolsirup, methylcellulose eller hydrogenerede spiselige fedtstoffer); emulgeringsmidler (fx lecitin eller akaciegummi); ikke-vandige bærere 5 (fx mandelolie, olieagtige estere eller ethylalkohol); og konserveringsmidler (fx methyl- eller propyl-p-hydroxybenzoater eller sorbin-syre); stabiliserings- og solubiliseringsmidler kan også inkluderes.

Pastaer til oral administration kan formuleres ifølge metoder, der er velkendte på området. Eksempler på egnede farmaceutisk acceptable 10 tilsætningsstoffer til anvendelse i pastaformuleringer er suspenderings- eller geleringsmidler, fx aluminiumdistearat eller hydrogeneret ricinusolie; dispergeringsmidler, fx polysorbater, ikke-vandige bærere, fx arachisolie eller olieagtige estere; stabiliserings- og solubiliseringsmidler. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også ad-15 ministreres i veterinær medicin ved inkorporering deraf i dyrenes daglige faste eller flydende foder, fx som en del af det daglige foder eller det daglige drikkevand.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også administreres oralt i veterinær medicin i form af en stor flydende dosis, såsom en opløsning, 20 suspension eller dispersion af den aktive bestanddel sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer eller excipiens.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også fx formuleres som suppositorier, fx indeholdende konventionelle suppositoriebaser til anvendelse i veterinær eller human medicin eller som pessarier, fx inde-25 holdende konventionelle pessariebaser.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til topisk administration til anvendelse i veterinær og human medicin som salver, cremer, lotioner, shampooer, pulvere, pessarier, sprays, dips, aerosoler, dråber (fx øjen- eller næsedråber) eller "pour-ons". Salver og 30 cremer kan fx formuleres med en vandig eller olieholdig base med tilsætning af egnede fortykkelses- og/eller geleringsmidler. Salver til administration til øjet kan fremstilles på steril måde under anvendelse af steriliserede komponenter. "Pour-ons" kan fx formuleres til veterinær anvendelse i olier indeholdende organiske opløsningsmidler, DK 171255 B1 7 eventuelt med formuleringshjælpestoffer, fx stabiliserings- og solu-biliseringsmidler.

Lotioner kan formuleres med en vandig eller olieholdig base og kan generelt også indeholde ét eller flere emulgeringsmidler, stabili-5 seringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, fortykkelsesmidler eller farvestoffer.

Pulvere kan formuleres ved hjælp af en hvilken som helst egnet pulverbase. Dråber kan formuleres med en vandig eller ikke-vandig base også omfattende ét eller flere dispergeringsmidler, stabiliserings-10 midler, solubiliseringsmidler eller suspenderingsmidler. De kan også indeholde et konserveringsmiddel.

Til topisk administration ved inhalation kan forbindelserne ifølge opfindelsen leveres til anvendelse i veterinær eller human medicin i form af en aerosolspray eller en insufflator.

15 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres i kombination med andre farmaceutisk aktive bestanddele.

De totale daglige doser af forbindelser ifølge opfindelsen, anvendt i både veterinær og human medicin, vil passende være i området 1-2000 μg/kg legemsvægt, fortrinsvis fra 50-1000 /ig/kg, og disse kan 20 gives i delte doser, fx 1-4 gange daglig.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde til bekæmpelse af skadedyr, fx havebrugseller landbrugsanvendelse, og opfindelsen angår også præparater til bekæmpelse af skadedyr, hvilke præparater er ejendommelige ved, at de 25 indeholder en virksom mængde af mindst én forbindelse med formlen I sammen med én eller flere bærere og/eller excipienser. Sådanne formuleringer omfatter tørre eller flydende typer, fx puddere, herunder pudderbaser eller -koncentrater, pulvere, herunder opløselige eller befugtelige pulver, granulater, herunder mikrogranuler og disperger-30 bare granuler, pellets, "flowables", emulsioner, såsom fortyndede emulsioner eller emulgerbare koncentrater, dips, såsom dips til DK 171255 B1 8 rødder og frø, frøbejdser, frøpellets, oliekoncentrater, olieopløsninger, injektioner, fx stængelinjektioner, sprays, røg og tåger.

Sådanne formuleringer vil generelt omfatte forbindelsen i forbindelse med en egnet bærer eller et egnet fortyndingsmiddel. Sådanne bærere 5 kan være flydende eller faste, og er udformet til at lette påføring af forbindelsen, enten ved at dispergere den, hvor den skal påføres eller ved at tilvejebringe en formulering, som af brugeren kan laves til et dispergerbart præparat. Sådanne formuleringer er velkendte på området og kan fremstilles ved konventionelle metoder, såsom fx ved 10 blanding og/eller formaling af den aktive bestanddel eller de aktive bestanddele sammen med bæreren eller fortyndingsmidlet, fx en fast bærer, opløsningsmiddel eller overfladeaktivt middel.

Egnede faste bærere til anvendelse i formuleringer såsom puddere, granulater og pulvere kan vælges blandt fx naturlige mineralske fyld-15 stoffer, såsom diatomit, talkum, kaolinit, montmorillonit, pyrophyl-lit eller attapulgit. Højdispers kiselsyre eller højdisperse absorberende polymerer kan, om ønsket, omfattes af præparatet. Granulerede adsorberende bærere, som kan anvendes, kan være porøse (såsom pimpsten, formalet mursten, sepiolit eller bentonit) eller ikke-porøse 20 (såsom calcit eller sand). Egnede prægranulerede materialer, som kan anvendes, og som være organiske eller uorganiske, omfatter dolomit og formalede planterester.

Egnede opløsningsmidler til anvendelse som bærere eller fortyndings-midler omfatter aromatiske carbonhydrider, alifatiske carbonhydrider, 25 alkoholer og glycoler eller ethere deraf, estere, ketoner, syreamider, stærkt polære opløsningsmidler, eventuelt epoxiderede vegetabilske olier og vand.

Konventionelle ikke-ioniske, kationiske eller anioniske overfladeaktive midler, fx ethoxylerede alkylphenoler og alkoholer, alkalimetal-30 eller alkaliske jordmetalsalte af alkylbenzensulfonsyrer, lignosul-fonsyrer eller sulforavsyrer eller sulfonater af polymere phenoler, som har gode emulgerings-, dispergerings- og/eller befugtningsegen-skaber, kan anvendes enten alene eller i kombination i præparaterne.

DK 171255 B1 9

Stabilisatorer, antikagedannelsesmidler, antiskumningsmidler, viskositetsregulatorer, bindemidler og klæbemidler, fotostabilisatorer samt gødningsstoffer, fodringsstimulanter og andre aktive bestanddele kan, om ønsket, inkluderes i præparaterne. Forbindelserne ifølge op-5 findelsen kan også formuleres i blanding med andre insekticider, acaricider og nematicider.

I formuleringerne er koncentrationen af aktivt materiale normalt fra 0,01 til 99 vægtprocent, og især mellem 0,01 og 40 vægtprocent.

Kommercielle produkter tilvejebringes normalt som koncentrerede præ- 10 parater, der skal fortyndes til en passende koncentration inden anvendelse, fx fra 0,001 til 0,0001 vægtprocent.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved et antal fremgangsmåder som beskrevet i det følgende, hvor rA og X har de i den almene formel (I) anførte betydninger.

15 Forbindelserne med formlen I kan således fremstilles ved, at (a) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor 13-hy-droxylgruppen er i (R)-konfiguration, en tilsvarende 13-desoxy-forbindelse, hvor hydroxygruppen i 5-stillingen er erstattet af en gruppe -OR8 eller -0C0R8, hvor R8 er en C^.g-alkylgruppe, 20 oxideres, hvorefter gruppen OR8 eller OCOR8 omdannes til den usubstituerede hydroxygruppe; (b) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor 13-hy-droxylgruppen er i (S)-konfiguration, den tilsvarende 13-oxofor-bindelse, hvori 5-hydroxygruppen eventuelt er intermediært be- 25 skyttet, reduceres; eller

(c) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor X

betegner >C=N0R^, den tilsvarende 23-ketoforbindelse omsættes 7 7 Φ med et reagens l^NOR' (hvor R' har den i krav 1 anførte betydning) .

DK 171255 B1 10

Oxidationen i trin (a) kan fx udføres med et oxideringsmiddel, såsom selendioxid, fortrinsvis i nærværelse af en aktivator, såsom et peroxid, fx tert-butylhydroperoxid. Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i et inert opløsningsmiddel, såsom et halogeneret carbon-5 hydrid, fx dichlormethan, en ester, fx ethylacetat, eller en ether, fx tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra 0°C til 50eC, fortrinsvis ved stuetemperatur.

Eksempler på C^.^-alkyl for R® er methyl, ethyl eller propyl.

Afbeskyttelse af forbindelserne, hvor hydroxygruppen i 5-stillingen 10 er erstattet med 0C0R® eller OR®, kan udføres ved konventionelle fremgangsmåder, fx dem der er udførligt beskrevet i "Groups in Organic Synthesis" af Theodora W. Greene. (Wiley-Interscience, New York 1981) og "Protective Groups in Organich Chemistry" af J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973). Fx når hydroxygruppen er erstattet med 15 0C0R®, såsom en acetoxygruppe, kan acetylgruppen således fjernes ved basisk hydrolyse, fx under anvendelse af natrium- eller kaliumhydroxid eller ammoniak i en vandig alkohol, såsom methanol, til dannelse af forbindelsen med formlen (I), hvor der i 5-stillingen sidder en hydroxylgruppe.

20 Reduktionen i trin (b) kan udføres fx under anvendelse af et reduceringsmiddel, såsom borhydrid, fx et alkalimetalborhydrid, såsom natriumborhydrid, eller et lithiumalkoxyaluminiumhydrid, såsom lit-hiumtributoxyaluminiumhydrid.

Den reaktion, der involverer et borhydrid som reduceringsmiddel, 25 finder sted i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom en alkano1, fx isopropylalkohol eller isobutylalkohol, ved en temperatur hensigtsmæssigt i området fra -30eC til +80eC, fx ved 0eC. Den reaktion, der involverer et lithiumalkoxyaluminiumhydrid, finder sted i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom en ether, fx tetrahydrofuran eller di-30 oxan, ved en temperatur hensigtsmæssigt i området fra -78"C til 0°C, fx ved -78°C. Forbindelserne, der anvendes som udgangsmateriale i trin (b), er hidtil ukendte og udgør et yderligere aspekt af opfindelsen .

DK 171255 B1 11

En forbindelse med formlen (I), hvor X betegner >O»N0R^, fremstilles som anført i trin (c) ud fra den tilsvarende 23-ketoforbindelse, hvor X betegner >C-0, ved omsætning med en reagens H2NOR7 (hvor R^ har den ovenfor anførte betydning). Reaktionen udføres fortrinsvis under 5 anvendelse af ca. én ækvivalent af reagensen l^NOR^.

Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved en temperatur i området fra -20°C til +100°C, fx -10eC til +50°C, i et passende opløsningsmiddel. Det er passende at anvende reagensen l^NOR^ i form af et salt, fx et syreadditionssalt, såsom hydrochlorid. Når et sådant salt 10 anvendes, kan reaktionen udføres i nærværelse af et syrebindende middel.

Opløsningsmidler, som kan anvendes, omfatter alkoholer (fx methanol eller ethanol), amider (fx Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid eller hexamethylphosphoramid), ethere (fx cykliske ethere, såsom te-15 trahydrofuran eller dioxan, og acykliske ethere såsom dimethoxyethan eller diethylether), nitriler (fx acetonitril), sulfoner (fx sulfo-lan) og carbonhydrider, såsom halogenerede carbonhydrider (fx methy-lenchlorid), samt blandinger af to eller flere af sådanne opløsningsmidler. Vand kan også anvendes som co-opløsningsmiddel.

20 Når to reaktionsforhold anvendes, kan reaktionen passende bufres med en egnet syre, base eller buffer.

Egnede syrer omfatter mineralske syrer, såsom salt- eller svovlsyre, og carboxylsyrer såsom eddikesyre. Egnede baser omfatter alkalimetal-carbonater og -hydrogencarbonater, såsom natriumhydrogencarbonat, hy-25 droxider, såsom natriumhydroxid, og alkalimetalcarboxylater, såsom natriumacetat. En egnet buffer er natriumacetat/eddikesyre.

De i trin (a) anvendte tilsvarende 13-desoxyforbindelser har formlen II

DK 171255 B1 12 CH3 „

T S O

r^r >n4vCH3 **L L___J 0 h i L \/° (II) ill 0 hJ^ai] "Ϊ R3· og X er som defineret ovenfor, og R^- er OR® eller OCOR®, hvor R® er som defineret ovenfor.

Forbindelsen med formlen II, hvor X er -CH2-, kan fremstilles ved at reducere en forbindelse med formlen (IV) ch3 r^S""CH3 ^L^ch3 CH3h|i = ^S'

Si V"0 I|iU 1 fv^~c*i 5 [hvor R^ er OCOR® eller OR®, og L er et atom eller en gruppe, der kan fjernes ved reduktion (fx ved homolytisk reduktion), såsom gruppen R^OCSO- [hvor R3·^ er C^.g-alkyl, aryl såsom phenyl, eller (C^.5-alkyl)aryl], såsom en p-tolyloxythiocarbonyloxygruppe].

Reduktionen kan udføres under anvendelse af et reduceringsmiddel, 10 såsom et alkyltinhydrid (fx tri-n-butyltinhydrid) i nærværelse af DK 171255 B1 13 en radikal initiator, såsom et peroxid, en azobutyronitril eller lys.

Reaktionen kan passende udføres i et egnet opløsningsmiddel, som kan vælges blandt en keton, fx acetone; en ether, fx dioxan, et carbon-5 hydrid, fx hexan eller toluen; et halogeneret carbonhydrid, fx tri-chlorbenzen; eller en ester, fx ethylacetat. Kombinationer af sådanne opløsningsmidler, enten alene eller sammen med vand, kan også anvendes .

Reaktionen kan udføres ved en temperatur på fra 0°C til 200eC, for-10 trinsvis fra 20°C til 130eC.

Mellemprodukter med formlen (IV) kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse svarende til formlen (II), men hvor X er -CH(OH)-, med en reagens, der har evnen til at erstatte hydroxylgruppen i X i 23-stil-lingen med et atom eller en gruppe L (hvor L har den ovenfor anførte 15 betydning).

Egnede reagenser, som kan introducere atomet eller gruppen L, omfatter fx arylhalogenthionoformiater, såsom p-tolylchlorthionoformiat. Reaktionen kan udføres i nærværelse af en base, fx en amin, såsom pyridin, i et opløsningsmiddel, såsom et halogeneret carbonhydrid, fx 20 dichlormethan.

Udgangsmaterialerne til denne reaktion kan fremstilles ved substituering af den tilsvarende forbindelses 5-hydroxylgruppe under anvendelse af acylerings- eller etheriseringsreaktioner.

Dette sidstnævnte mellemprodukt kan vindes under anvendelse af de 25 fermenterings- og isoleringsmetoder, der er beskrevet i GB-patentbe-skrivelse nr. 2166436. Andre mellemprodukter med formlen (II) kan fremstilles ud fra denne forbindelse under anvendelse af de omdannelsesprocesser, der er beskrevet ovenfor, til fremstillingen af forbindelser med formlen (I).

DK 171255 B1 14

Opfindelsen illustreres yderligere af de følgende eksempler, hvor forbindelser med formlen (IV) ovenfor, hvor rA er isopropyl, og og L er hydroxy, betegnes som "faktor a". Forbindelserne ifølge opfindelsen navngives alle på basis af faktor A. Alle temperaturer er 5 angivet i eC.

MELLEMPRODUKT 1

5-Acetoxy- og 5,23-diacetoxy-faktor A

Faktor A (3,0 g) i pyridin (20 ml) ved -5°C blev behandlet med eddi-kesyreanhydrid (8 ml), og den resulterende opløsning stod ved 3°C i 10 20 timer. Benzen (100 ml) blev tilsat, og opløsningen blev koncentre ret i vakuum. Den residuale olie blev kromatograferet over silica under anvendelse af dichlormethan:acetone (40:1) som elueringsmiddel til dannelse af faktor A's 5-acetat (2,06 g) indeholdende 5,23-diace-tatet (10%). Forbindelserne blev adskilt ved omvendt-fase præparativ 15 HPCL til dannelse af 5-acetoxy-faktor A (79% genvinding), Amax (ethanol) 244,5 nm (E^ 462), δ (CDCI3) omfatter 2,14 (s; 3H), m/z omfatter 654, 594 og 576, og 5,23-diacetoxy-faktor A (6,5% genvinding), δ (CDCI3) omfatter 2,01 (s; 3H) og 2,13 (s; 3H), m/z omfatter 696 og 636.

20 MELLEMPRODUKT 2

Faktor A-5-acetat-23-p-tolylthionocarbonat

En opløsning af faktor A-5-acetat (4g) i tør dichlormethan (50 ml) og tør pyridin (4,9 ml) under nitrogen blev behandlet dråbevis med p-tolylchlorthionoformiat (3,7 ml) over en periode på 10 min. Den re-25 suiterende mørke opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 45 timer. Opløsningen blev fortyndet med dichlormethan (200 ml), vasket successivt med 2N-saltsyre, mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, vand og mættet saltopløsning (2 x 200 ml), derefter tørret (MgSO^), og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af et mørkegrønt skum.

30 Dette blev genopløst i ethylacetat (200 ml) og behandlet med aktivt 15 DK 171255 B1 kul. Filtrering efterfulgt af inddampning gav et lysegrønt skum, som blev kromatograferet på silica [Merck® Kieselgel 60, partikelstørrelse 0,040-0,063 mm (mesh 230-400) under atmosfærisk tryk og eluering med hexan-ethylacetat (2:1)] til dannelse af titelforbLndelsen som et 5 lysegult skum (3,946 g). umax (0ΗΒγ3) 3620-3340 (OH) 1731 (acetat), 1710 cm'l (carbonyl), i (CDCI3) omfatter 6,81 (d,6Hz,3H), 2,16 (s,3H), 2,36 (s,3H), 3,34 (m,lH), 6,99 (d,9Hz,2H), 7,20 (d,9Hz,2H).

MELLEMPRODUKT 3 23-deoxy-faktor A, 5-acetat 10 En opløsning af faktor A-5-acetat-23-p-tolylthionocarbonat (10,194 g) i tør toluen (100 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling under nitrogen og behandlet med α-azo-bis-isobutyronitril (509 mg). En opløsning af tri-n-butyltinhydrid (10,25 ml) i tør toluen (60 ml) blev tilsat dråbevis over en periode på 25 min. under opretholdelse af tilbagesva-15 lingsforhold. Blandingen blev omrørt i yderligere 25 min., derefter afkølet til stuetemperatur, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af en gul olie. Denne blev opløst i acetonitril (600 ml) og vasket med hexan. Opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af et hvidt skum, som blev kromatograferet på silica (Merck® Kieselgel 60, 20 partikelstørrelse 0,040-0,063 mm (mesh 230-400) under eluering med hexan-ethylacetat (4:1) til dannelse af titelforbindelsen (2,442 g), [a]g2+ 144° (c 0,43 chloroform), umax (CHBr3) 3420-3340 (OH), 1732 (acetat), 1710 cm'^· (carbonyl), S (CDCI3) omfatter 0,68 (d,5Hz,3H), 2,16 (s,3H), 3,32 (m, IH).

* DK 171255 B1 16 MELLEMPRODUKT 4 13-Oxo-23-desoxy-faktor A, 5-acetat

En opløsning af dimethylsulfoxid (92 μΐ) i dichlormethan (1 ml), blev tilsat dråbevis over 2 min. til en opløsning af oxalylchlorid (57 μΐ) 5 i dichlormethan (2 ml) ved -50°C under en nitrogenatmosfære. Efter 5 min. blev en opløsning af forbindelsen ifølge eksempel 1 (213 mg) i dichlormethan (3 ml) tilsat dråbevis over 2 min. ved -50eC. Efter 30 min. ved -50eC til -45°C blev triethylamin (453 μΐ) tilsat. Efter 5 min. blev kølebadet fjernet, og reaktionsblandingen lodes opvarme til 10 stuetemperatur i løbet af 30 min. Reaktionsblandingen blev delt mellem dichlormethan (50 ml) og vand (50 ml). Den organiske fase blev skilt fra, og den vandige fase blev ekstrakteret med dichlormethan (25 ml). De samlede organiske ekstrakter blev vasket med 2M saltsyre (75 ml), mættet natriumhydrogencarbonatopløsning (75 ml) og saltop-15 løsning (75 ml) og tørret (Na2S0^). Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi (35 g silicagel,

Merck® 9385). Eluering med ethylacetat:let petroleum (1:2) gav titelforbindelsen (132 mg) som et hvidt skum. [α]β^ +256° (c0,6, CHCI3); δ (CDC13) omfatter 1,76 (3H,s), 1,82 (3H,s), 2,16 (3H,s), 3,40 (2H,m), 20 5,09 (IH, d, J 9 Hz), 5,52 (2H,m), 6,26 (IH, t, J 8 Hz).

EKSEMPEL 1 (13R)-Hydroxy-23-desoxy-faktor A, 5-acetat

Mellemprodukt 3 (4,791 g) blev sat til en omrørt blanding af selen-dioxid (416 mg) og t-butyl-hydroperoxid (3M i dichlormethan; 5 ml) i 25 dichlormethan (30 ml). Efter omrøring ved stuetemperatur i 30 timer blev reaktionsblandingen fortyndet med ethylacetat (200 ml), vasket med vand og saltopløsning og tørret (Na2S04). Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev oprenset ved kromatografi (250 g silicagel, Merck® 9385). Eluering med ethylacetat:let petroleum (1:4-»1:2) 30 gav titelforbindelsen (560 mg) som et lysegult skum.

”max(CHBr3> 360°- 3460 <0H), 1732 (OAc), 1712 (C02R) , 993 cm*1 (C-0); 6 (CDCI3) omfatter 0,69 (3H, t, J 5 Hz); 2,15 (3H,s), 3,32 (lH,m), 3,72 (IH, d, J 10 Hz), 4,05 (IH, d, J 5 Hz), 5,52 (2H,m).

DK 171255 B1 17 EKSEMPEL 2

(13R)-Hydroxy-23-desoxy-faktor A

Vandigt natriumhydroxid (1M, 152 μΐ) blev sat til en omrørt opløsning af forbindelsen ifølge eksempel 1 (50 mg) i methanol (1 ml) ved 0eC.

5 Efter 1,5 time ved 0°C blev reaktionsblandingen fortyndet med ethyla-cetat (50 ml), vasket med vand og saltopløsning og tørret (Na2S04). Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi (15 g silicagel, Merck® 9385). Eluering med ethyla-cetat:let petroleum (1:1) gav titelforbindelsen (36 mg) som et lyse-10 gult sktun. tmax(CHBr3) 3560, 3480 (OH), 1708 (C02R), 990 cm*1 (C-0); 6 (CDC13) omfatter 0,69 (3H, t, J 5 Hz); 3,26 (lH,m), 3,72 (IH, d, J 10 Hz), 3,93 (IH,s), 3,96 (IH, d, J 6 Hz), 4,29 (IH, t, J 6 Hz), 5,30 (3H,m).

EKSEMPEL 3 15 (13S)-Hydroxy-23-desoxy-faktor A, 5-acetat

En opløsning af natriumborhydrid (0,1M i ethanol; 220 μΐ), blev sat dråbevis til en opløsning af mellemprodukt 4 (13 mg) i ethanol (1 ml) ved 0°C. Efter 1 time ved 0°C og 30 min. ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen fortyndet med ethylacetat (50 ml), vasket med 2M 20 saltsyre (50 ml), mættet natriumhydrogencarbonatopløsning (50 ml) og saltopløsning (50 ml) og tørret (Na2S04). Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev oprenset ved kromatografi (7 g silicagel,

Merck® 9385). Eluering med ethylacetat:let petroleum (1:2) gav titelforbindelsen (10,2 mg) som et hvidt skum. 6 (CDCI3) omfatter 0,69 25 (3H, d, J 5 Hz), 1,53 (3H,s), 1,76 (3H,s), 2,16 (3H,s), 3,31 (lH,m), 3,42 (IH, d, J 9 Hz), 5,12 (IH, d, J 9 Hz), 5,35 (2H,m), 5,53 (2H,m), 5,6 til 5,8 (3H,m).

DK 171255 B1 18 EKSEMPEL 4

Fremstilling af 5,23-dioxo-faktor A

(i)

En blanding af faktor A (10,0 g, 0,016 mol) og diatoméjord (160,0 g) 5 i dimethylformamid under nitrogen, blev behandlet portionsvist med pyridiniumdichromat (52,0 g, 0,15 mol), omrørt i 4 timer ved stuetemperatur og behandlet med 1 1 diethylether, blev omrørt i 15 minutter og filtreret. Filtratet blev renset med vand efterfulgt af saltopløsning, tørret over MgSO^ og koncentreret i vakuum for at frembringe en 10 gul olieremanens, som blev flashkromatograferet (kiselsyre, methyl- chorid:isopropanol 99:1 som eluent) for at opnå titelproduktet som et lysegult tørstof (4,84 g, 49,7%), der blev identificeret ved ^HNMR, ^CNMR og massespektralanalyse.

Fremstilling af 13-(formyloxy)-5,23-dioxo-faktor A 15 (ii)

En blanding af 5,23-dioxo-faktor A (2,6 g, 4,3 mmol) i 88% myresyre, under nitrogen, blev behandlet med seleniumdioxid, (1,0 g, 9,0 mmol), blev omrørt ved 50° i 2 timer, blev nedkølet til stuetemperatur, blev behandlet med 3 dele methylchlorid, blev omrørt i 10 minutter og blev 20 filtreret gennem diatoméjord. Filtratet blev separeret, og den organiske fase blev koncentreret i vakuum for at frembringe en lysebrun tørstofrest, som blev kromatograferet (kiselsyre, hexandietylacetat 2:1 som eluent) for at opnå titelproduktet som et lysegult tørstof (1,3 g, 43%), der blev identificeret med iHNMR og ^CNMR spektroskop.

25 Fremstilling af 13-hydroxy-5,23 dioxo-faktor A (iii)

En blanding af 13-(formyloxy)-5,23-dioxo-faktor A (800 mg, 1,1 mmol), methanol og dioxan ved 0-5eC blev behandlet med 20 ml 1,2N HC1, blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer, henstod ved 40°C i 16 timer og 30 blev koncentreret i vakuum. Resten blev taget op i ethylacetat, vasket med natriumbikarbonatopløsning efterfulgt af saltopløsning, tørret over MgSO^ og koncentreret i vakuum for at opnå titelforbindelsen som et lysegult tørstof (700 mg, 91%), der blev identificeret 1 i o ved LHNMR, LJCNMR og massespektralanalyse.

DK 171255 B1 19

Fremstilling af 13-β-hydroxy-23- (O-methyloxim) - faktor A

(iv)

En blanding af 13-hydroxy-5,23-dioxo-faktor A (50 mg, 0,08 mmol) i absolut ethanol ved -10° blev behandlet successivt med imidazol (20 5 mg, 0,29 mmol) og methoxylaminhydrochlorid (20 mg, 0,24 mmol) og blev omrørt i 1 time. Natriumborhydrid (16 mg, 0,42 mmol) blev tilsat, og blandingen omrørt endnu 20 minutter. Reaktionen blev kølet med vand, ekstraheret med ether, og etherdelen blev tørret over MgSO^, filtreret og koncentreret i vakuum. Rensning med søjlekromatografi 10 (kiselsyre, heptan/CH2Cl2 som eluent) gav titelproduktet (9,5 mg, 18%) som et lysegult skum. ^C-NMR 173,4, 155,8, 140,1, 138,9, 138,0, 130,4, 123,8, 123,4, 120,2, 118,1, 98,7, 83,4, 81,9, 80,3, 79,4, 68.5, 68,2, 68,0, 67,9, 67,7, 61,4, 45,8, 41,9, 40,8, 37,5, 36,1, 35.6, 34,4, 27,0, 22,9, 20,1, 19,0, 11,1 ppm.

15 Ovenstående forbindelse har en aktivitet på 98% med en dosering på 0,125 mg/kg mod ormen Trichostrongylus colabriformis (en parasit, der forekommer hos får) og en aktivitet på 76% med en dosering på 4 mg/cm^ mod mider Psoroptes cuniculari (en ektoparasit hos kaniner).

Eksempel 5

20 13(S)-Hydroxy-23-desoxy-faktor A

Til en 0°C opløsning af 5-acetoxy-23-desoxy-(13S)-hydroxy-faktor A (9 mg, 0,01 mmol) i methanol tilsættes der natriumhydroxid (IM, 0,3 ml, 0,3 mmol). Omrøringen fortsættes ved 0°C i 2 timer, hvorefter reaktionsblandingen fortyndes med ethylacetat, vaskes successivt med vand 25 og saltvand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres i vakuum til at give en remanens. Remanensen chromatograferes under anvendelse af silicagel og hexan/ethylacetat (1:1) som eluent, hvilket giver titelforbindelsen som et hvidt pulver (2 mg). Massespektrum, M/e 613 (base, M+H), 595, 577, 559.

30 Denne forbindelse udviser en minimum dødelig koncentration (mlc) på 0,03 Mg/ml mod nematoden C. elegans, hvorimod faktor A har en mlc på 0,08 /ig/ml i samme test. mlc bestemmes ved, at testforbindelsen (i DK 171255 B1 20 vand) tilsættes til en suspension af nematoden i vand (bufret til pH 7). Suspensionerne undersøges efter 4 timer til bestemmelse af den minimumskoncentration, der giver 98% effektivitet (vurderet på basis af inhibering af motilitet).

5 De følgende er eksempler på formuleringer ifølge opfindelsen. Udtrykket "aktiv bestanddel", som anvendt i det følgende, betyder en forbindelse ifølge opfindelsen.

Multidosis parenteral injektion EKSEMPEL 1 10 X vægt/volumen område

Aktiv bestanddel 2,0 0,1-6,0% vægt/vol.

Benzylalkohol 1,0

Polysorbat 80 10,0

Glycerolformal 50,0 15 Vand til injektioner til 100,0

Den aktive bestanddel blandes i polysorbat 80 og glycerolformal. Benzylalkohol tilsættes, og vand til injektioner tilsættes til slutvolu-menet. Produktet steriliseres ved konventionelle metoder, fx ved sterilfiltrering eller ved opvarmning i en autoklave, og pakkes asep-20 tisk.

EKSEMPEL 2 X vægt/volumen område

Aktiv bestanddel 4,0 0,1-7,5% vægt/vol.

Benzylalkohol 2,0 25 Glyceryltriacetat 30,0

Propylenglycol til 100,0

Den aktive bestanddel opløses i benzylalkohol og glyceryltriacetat. Propylenglycol tilsættes til slutvolumenet. Produktet steriliseres DK 171255 B1 21 ved konventionelle farmaceutiske metoder, fx sterilfiltrering, og pakkes aseptisk.

EKSEMPEL 3 X område 5 Aktiv bestanddel 2,0 vægt/vol. 0,1-7,5% vægt/vol.

Ethanol 36,0 vol./vol.

Ikke-ionisk overflade -aktivt middel (fx Synperonic® PE L44*) 10,0 vægt/vol.

10 Propylenglycol til 100,0

Den aktive bestanddel opløses i ethanol og overfladeaktivt middel, og der fyldes op til slutvolumenet. Produktet steriliseres ved konventionelle farmaceutiske metoder, fx sterilfiltrering, og pakkes aseptisk.

15 * Varemærke ICI

EKSEMPEL 4 X område

Aktiv bestanddel 2,0 vægt/vol. 0,1-3,0% vægt/vol.

Ikke-ionisk overflade -20 aktivt middel (fx Synperonic® PE F68*) 2,0 vægt/vol.

Benzylalkohol 1,0 vægt/vol.

Miglyol® 840 ** 16,0 vol./vol.

Vand til injektioner til 100,0 25 Den aktive bestanddel opløses i Miglyol® 840. Det ikke-ioniske overfladeaktive middel og benzylalkohol opløses i hovedparten af vandet. *

Emulsionen fremstilles ved tilsætning af den olieagtige opløsning til den vandige opløsning under homogenisering ved anvendelse af konven DK 171255 B1 22 tionelle midler. Der fyldes op til slutvolumenet. Der fremstilles og pakkes aseptisk.

* Varemærke ICI ** Varemærke Dynamit Nobel 5 Aerosol spray Vægtprocent område

Aktiv bestanddel 0,1 0,01-2,0 vægtprocent

Trichlorethan 29,9

Trichlorfluormethan 35,0 10 Dichlordifluormethan 35,0

Den aktive bestanddel blandes med trichlorethan og fyldes i en aerosolbeholder. Drivgassen fyldes på og ventilen sættes på plads. Den krævede vægtmængde flydende drivmiddel påfyldes gennem ventilen under tryk. Beholderne udstyres med udløsere og støvkapsler.

15 Tablet

Fremstillingsmetode - vådgranulering mg

Aktiv bestanddel 250,0

Magnesiumstearat 4,5 20 Majsstivelse 22,5

Natriumstivelsesglycollat 9,0

Natriumlaurylsulfat 4,5

Mikrokrystallinsk cellulose til tabletkernevægt på 450 mg

En tilstrækkelig mængde af en 10% stivelsespasta sættes til den ak-25 tive bestanddel til dannelse af en passende våd masse til granulering. Granulerne fremstilles og tørres under anvendelse af en bakke-eller fluid-bed-tørrer. Der sies gennem en si, de øvrige bestanddele tilsættes, og der komprimeres til tabletter.

DK 171255 B1 23

Om nødvendigt kan tabletkernerne filmovertrækkes under anvendelse af hydroxypropylmethylcellulose eller andre lignende filmdannende materialer under anvendelse af enten et vandigt eller ikke-vandigt opløsningsmiddelsystem. Et blødgøringsmiddel og en passende farve kan in-5 kluderes i filmovertræksopløsningen.

Veterinær tablet til små-/husdyrbrug Fremstillingsmetode - tør granulering mg

Aktiv bestanddel 50,0 10 Magnesiumstearat 7,5

Mikrokrystallinsk cellulose til tabletkernevægt på 75,0

Den aktive bestanddel blandes med magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Blandingen komprimeres til kugler. Kuglerne ned-15 brydes ved at passere gennem en roterende granulator til dannelse af fritflydende granuler. Der komprimeres til tabletter.

Tabletkernerne kan derefter, om ønsket, filmovertrækkes som beskrevet ovenfor.

Veterinær intrab ryst-injektion 20 mg/dosis område

Aktiv bestanddel 150 mg 0,05-1,0 g

Polysorbat 60 3,0 vægtprocent) )

Hvid bivoks 6,0 vægtprocent) til 3 g) til 3 eller 15 g 25 Arachisolie 91,0 vægtprocent) )

Arachisolie, bivoks og polysorbat 60 opvarmes til 160°C under omrøring. Blandingen holdes ved 160°C i 2 timer og afkøles derefter til stuetemperatur under omrøring. Den aktive bestanddel sættes aseptisk til bæreren og dispergeres under anvendelse af en højhastighedsmixer.

DK 171255 B1 24

Blandingen findeles ved at passere den gennem en kolloidmølle. Produktet fyldes aseptisk i sterile plasticsprøjter.

Veterinær bolus til langsom frigivelse vægtprocent område 5 Aktiv bestanddel 0,25-2 g

Kolloidt silicium- ) til den krævede dioxid 2,0) fyldevægt

Mikrokrystallinsk ) cellulose til 100,0) 10 Den aktive bestanddel blandes med det kolloide siliciumdioxid og mikrokrystallinsk cellulose under anvendelse af en passende alikvot blandingsteknik til opnåelse af en tilfredsstillende fordeling af den aktive bestanddel i bæreren. Blandingen inkorporeres i anordningen til langsom frigivelse og giver (1) en konstant frigivelse af den 15 aktive bestanddel eller (2) en pulseret frigivelse af den aktive bestanddel .

Veterinær oral dosis Z vægt/vol. område

Aktiv bestanddel 0,35 0,01-2% vægt/vol.

20 Polysorbat 85 5,0

Benzylalkohol 3,0

Propylenglycol 30,0

Phosphatbuffer til pH 6,0-6,5

Vand til 100,0 25 Den aktive bestanddel opløses i polysorbat 85, benzylalkohol og pro pylenglycol. En del af vandet tilsættes, og pH justeres, om nødvendigt, til 6,0-6,5 med phosphat-buffer. Der fyldes med vand til slut-volumenet. Produktet fyldes i dosisbeholderen.

DK 171255 B1 25

Veterinær oral pasta vægtprocent område

Aktiv bestanddel 4,0 1-20 vægtprocent

Saccharinnatrium 2,5 5 Polysorbat 85 3,0

Aluminiumdistearat 5,0

Fraktioneret kokosolie til 100,0

Aluminiumdistearatet dispergeres i den fraktionerede kokosolie og polysorbat 85 ved opvarmning. Der afkøles til stuetemperatur, og sac-10 charinnatrium dispergeres i den olieagtige bærer. Den aktive bestanddel dispergeres i basen. Plasticsprøjter fyldes dermed.

Granuler til veterinær administration i foder vægtprocent område

Aktiv bestanddel 2,5 0,05-5 vægtprocent 15 Calciumsulfat, hemi-hydrat til 100,0

Den aktive bestanddel blandes med calciumsulfatet. Granulerne fremstilles under anvendelse af en vådgranuleringsfremgangsmåde. Der tørres under anvendelse af en bakke- eller fluid-bed-tørrer. En egnet beholder fyldes.

20 Veterinær "pour-on" X vægt/vol. område

Aktiv bestanddel 2,0 0,1 til 30%

Dimethylsulfoxid 10,0

Methylisobutylketon 30,0 25 Propylenglycol (og pigment) til 100,0

Den aktive bestanddel opløses i dimethylsulfoxid og methylisobutylketon. Pigmentet tilsættes, og der fyldes til slutvolumenet med propylenglycol. "Pour-on"beholderen fyldes.

DK 171255 B1 26

Emulgerbart koncentrat

Aktiv bestanddel 50 g

Anionisk emulgator 40 g (fx phenylsulfonat CALX) 5 Ikke-ionisk emulgator 60 g (fx Synperonic® NPI3) 1

Aromatisk opløsningsmiddel til 1 liter (fx Solvesso® 100)

Samtlige ingredienser blandes, og der omrøres til opløsning.

10 1 Varemærke ICI

Granuler (a) Aktiv bestanddel 50 g

Træharpiks 40 g

Gipsgranuler 15 (250-850 μπι, 20-60 mesh) til 1 kg (fx Agsorb 100A) (b) Aktiv bestanddel 50 g

Synperonic® NP13 1 40 g

Gipsgranuler 20 (250-850 μπι, 20-60 mesh) til 1 kg

Samtlige ingredienser opløses i et flygtigt opløsningsmiddel, fx me-thylenchlorid, og sættes til granuler, der tumles i en mixer. Opløsningsmidlet fjernes ved tørring.

Varemærke ICI

Claims (3)

1. Makrolidforbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen (I) CD 3 y ] Η n Ηο,/V Ξ yi ^ rH'"'k kJ ° M k sk k"' ° isv^'CH3 H L i hvori

5 R^ betegner en methyl-, ethyl- eller isopropylgruppe; og X betegner CH2 eller >ONOR7 (hvor R7 betegner en C^_g-alkylgruppe, og gruppen >C“NOR7 er i E-konfiguration).

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^- er en isopropylgruppe.

3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er en isopropylgruppe og X er -dueller >C=N0CH3 (hvor gruppen X3-NOCH3 er i E-konfiguration).

4. Præparat til anvendelse i human medicin, kendetegnet ved, at det indeholder en virksom mængde af 15 mindst én forbindelse ifølge krav 1 sammen med én eller flere bærere og/eller excipienser. o

5. Præparat til anvendelse i veterinær medicin, kendetegnet ved, at det indeholder en virksom mængde af DK 171255 B1 28 mindst én forbindelse ifølge krav 1 sammen med én eller flere bærere og/eller excipienser.

6. Præparat til bekæmpelse af skadedyr, kendetegnet ved, at det indeholder en virksom mængde af 5 mindst én forbindelse ifølge krav 1 sammen med én eller flere bærere og/eller excipienser.

7. Ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr i landbrug, havebrug eller skovbrug eller i butikker, bygninger eller andre offentlige steder eller skadedyrenes levesteder, 10 kendetegnet ved, at planterne eller anden vegetation eller skadedyrene selv eller deres levested påføres en virksom mængde af én eller flere forbindelser ifølge krav 1.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at (a) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor 13-hydroxylgruppen er i (R)-konfiguration, en tilsvarende 13-des-oxyforbindelse, hvor hydroxygruppen i 5-stillingen er erstattet med en gruppe -OR® eller -0C0R®, hvor R® er en C^.g-alkylgruppe, 20 oxideres, hvorefter gruppen OR® eller 0C0R® omdannes til den usubstituerede hydroxygruppe; (b) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor 13-hy-droxylgruppen er i (S)-konfiguration, den tilsvarende 13-oxofor-bindelse, hvori 5-hydroxygruppen eventuelt er intermediært 25 beskyttet, reduceres; eller (c) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor X betegner >C=N0R'7, den tilsvarende 23-ketoforbindelse omsættes med et reagens i^NOR^ (hvor har den i krav 1 anførte betydning) .

9. Forbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen 9 w DK 171255 B1 29 CH 3 jx I i o CHfts kJ "T

3. I V\ S' S s^° Ap- *-4S-t Η Z—2 ORr hvor R^· og X er som defineret i krav 1, og OR^ er hydroxy eller -OR® eller -OCOR®, hvor R® er en C^.g-alkylgruppe.