DE3787986T2

DE3787986T2 - Macrolid-Derivate.

Info

Publication number: DE3787986T2
Application number: DE87302094T
Authority: DE
Inventors: Richard A Fletton; David Noble; Hazel M Noble; Neil Porter; Michael V J Ramsay; Derek R Sutherland; John B Ward
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1986-03-12
Filing date: 1987-03-11
Publication date: 1994-03-17
Anticipated expiration: 2007-03-12
Also published as: ATE96800T1; EP0241145B1; US4996228A; CA1301749C; EP0241145A1; GB8606105D0; JPH082904B2; DE3787986D1; ES2059364T3; JPS62221691A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue antibiotische Verbindungen und Verfahren für deren Herstellung.
In unserer GB-Patentschrift 2 166 436A beschreiben wir die Herstellung von Antibiotika S541, die aus Fermentationsprodukten eines neuen Streptomyces sp. isoliert werden können. Makrolid-Verbindungen mit verschiedenen 25- Substituenten werden z. B. in EP-A-142 969 und EP-A-115 930 beschrieben.
Wir haben nun eine weitere Gruppe von Verbindungen mit antibiotischer Aktivität aufgefunden, die durch chemische Modifizierung von Antibiotika S541 hergestellt werden können. Die neuen Verbindungen der Erfindung besitzen antibiotische Aktivität und/oder können als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer aktiver Verbindungen eingesetzt werden.
Somit betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I)
worin
R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe ist;
R² eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe [gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe CO&sub2;R (worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet)], eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, Phenyl oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylgruppe darstellt; R³ eine Hydroxygruppe ist; und
OR&sup4; eine Hydroxylgruppe oder substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen, wie nachstehend beschrieben, bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich als Antibiotika und/oder Zwischenprodukte bei der Herstellung weiterer aktiver Verbindungen verwenden.
Sollen die Verbindungen der Formel (I) als Zwischenprodukte verwendet werden, wird die Gruppe -OR&sup4; häufig eine geschützte Hydroxygruppe sein, und die Erfindung umfaßt insbesondere solche geschützte Verbindungen.
Im allgemeinen kann, wenn die Gruppe R² eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellt, diese z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe sein.
Ist R² eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe kann sie z. B. eine Vinyl- oder Allylgruppe sein.
Im allgemeinen kann die Gruppe R&sup4; eine Acylgruppe der Formel R&sup7;CO- oder R&sup7;OCO- oder R&sup7;OCS- (worin R&sup7; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist), eine Formylgruppe, eine Gruppe R&sup8;, die wie vorstehend für R&sup7; definiert ist, eine Gruppe R&sup9;SO&sub2;- (worin R&sup9; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Toluylgruppe darstellt), eine Silylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Gruppe R¹&sup0;OCO(CH&sub2;)nCO (worin R¹&sup0; für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, wie oben für R&sup7; definiert, steht und n Null, 1 oder 2 bedeutet) oder eine Gruppe R¹¹R¹²NCO (worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, z. B. Methyl, darstellen können) bedeuten.
Sind R&sup7; oder R³ Alkylgruppen, können diese C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl oder n-Heptyl, sein, wobei diese Alkylgruppen auch substituiert sein können. Ist R&sup7; eine substituierte Alkylgruppe kann diese z. B. durch ein oder mehrere, z. B. zwei oder drei, Halogenatome (z. B. Chlor- oder Bromatome) oder eine Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z. B. Methoxy, Ethoxy), Phenoxy- oder Silyloxygruppe substituiert sein. Bedeutet R&sup8; eine substituierte Alkylgruppe, kann diese durch eine Cycloalkylgruppe, z. B. Cyclopropylgruppe, substituiert sein.
Sind R&sup7; und R&sup8; Alkenyl- oder Alkinylgruppen, können diese 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, und stellen diese Cycloalkylgruppen dar, können sie C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkyl, wie C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, z. B. Cyclopentylgruppen, sein.
Sind R&sup7; und R&sup8; Aralkylgruppen, können diese 1 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Alkylteil aufweisen, und die Arylgruppe(n) kann bzw. können Phenyl, z. B. Benzylgruppen, sein.
Stehen R&sup7; und R&sup8; für Arylgruppen, können diese Phenyl bedeuten.
Ist R&sup4; eine Gruppe R&sup9;SO&sub2;-, kann sie z. B. eine Methylsulfonyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe sein,
Bedeutet R&sup4; eine Silylgruppe oder enthält R&sup7; einen Silyloxysubstituenten, kann die Silylgruppe drei Gruppen tragen, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ausgewählt unter Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- und Aryloxygruppen. Solche Gruppen können wie vorstehend definiert sein und umfassen insbesondere Methyl-, t-Butyl- und Phenylgruppen. Spezielle Beispiele für derartige Silylgruppen sind Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl.
Steht R&sup4; für eine Gruppe R¹&sup0;OCO(CH&sub2;)nCO-, kann sie z. B. eine Gruppe R¹&sup0;OCOCO- oder R¹&sup0;OCOCH&sub2;CH&sub2;CO- sein, worin R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (z. B. Methyl oder Ethyl) darstellt.
In den Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe R¹ vorzugsweise eine Isopropylgruppe.
Die Gruppe OR&sup4; in den Verbindungen der Formel (I) ist vorzugsweise eine Methoxycarbonyloxygruppe oder insbesondere eine Acetoxy-, Methoxy- oder Hydroxygruppe. Im allgemeinen sind Verbindungen der Formel (I), worin OR&sup4; eine Hydroxygruppe bedeutet, besonders bevorzugt.
Wichtige Verbindungen der Formel (I) umfassen diejenigen, worin R¹ eine Isopropylgruppe bedeutet, R² für eine Vinyl- oder Allylgruppe oder insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe steht, R³ eine Hydroxygruppe bedeutet und -OR&sup4; eine Hydroxy-, Methoxy- oder Acetoxygruppe ist.
Wie zuvor angegeben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antibiotika und/oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung weiterer aktiver Verbindungen Verwendung finden. Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte eingesetzt werden, wird die Gruppe R&sup4; als Schutzgruppe dienen. Es versteht sich, daß eine derartige Schutzgruppe ein Minimum an zusätzlicher Funktionalität besitzen sollte, um weitere Reaktionsstellen zu vermeiden, und selektiv entfernbar sein sollte. Beispiele für als Hydroxylschutzgruppen dienende Gruppen sind gut bekannt und werden z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene beschrieben. (Wiley-Interscience, New York 1981) und "Protective Groups in Organic Chemistry" von J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973). Beispiele für geeignete R&sup4;-Schutzgruppen umfassen Phenoxyacetyl, Silyloxyacetyl (z. B. Trimethylsilyloxyacetyl und t-Butyldimethylsilyloxyacetyl) und Silyl, wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl. Erfindungsgemäße Verbindungen, die derartige Gruppen enthalten, werden vor allem als Zwischenprodukte eingesetzt. Andere Gruppen, wie Acetyl, können als Schutzgruppe dienen, können jedoch auch in den aktiven Endprodukten vorhanden sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antibiotische Aktivität, z. B. antihelminthische Aktivität, z. B. gegenüber Nematoden, und insbesondere anti-endoparasitäre und antiektoparasitäre Aktivität.
Die Verbindungen der Erfindung sind daher bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitären und/oder ektoparasitären Infektionen verwendbar.
Ektoparasiten und Endoparasiten infizieren die Menschen und zahlreiche Tiere und sind besonders bei Zuchttieren, wie Schweinen, Schafen, Rindern, Ziegen und Geflügel (z. B. Küken und Truthähnen), Pferden, Ratten, Jagdvögeln, Käfigvögeln und Haustieren, wie Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Rennmäuse, und Hamstern, vorhanden. Parasitäre Infektionen des Viehbestands, die zu Anämie, Fehlernährung und Gewichtsverlust führen, sind eine Hauptursache für einen weltweiten wirtschaftlichen Verlust.
Beispiele für Endoparasitenarten, die derartige Tiere und/oder Menschen infizieren sind Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Bruqia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Trongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria und Wuchereria.
Beispiele für Tiere und/oder Menschen infizierende Ektoparasiten sind Arthropoden-Ektoparasiten, wie beißende Insekten, Schmeißfliegen, Flöhe, Läuse, Milben, saugende Insekten, Zecken und andere Dipteren-Schädlinge.
Beispiele für Arten derartiger Ektoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys und Tabanus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich sowohl in vitro als auch in vivo gegenüber einem Bereich von Endoparasiten und Ektoparasiten als wirksam. Die antibiotische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann z. B. durch ihre Aktivität gegenüber frei lebenden Nematoden, z. B. Caenorhabiditis elegans, gezeigt werden. Insbesondere haben wir gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo gegenüber parasitären Nematoden wie Nematospiroides dubius und Nippostrongylus braziliensis wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch als Antifungusmittel beispielsweise gegenüber Stämmen von Candida sp. wie Candida albicans und Candida glabrata und gegenüber Hefen wie Saccharomyces carlsbergensis einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch von Wert bei der Bekämpfung von Insekten-, Milben- und Nematodenschädlingen in Landwirtschaft, Gartenbau, Forstwirtschaft, der Volksgesundheit und bei Lagerprodukten. Schädlinge des Bodens und von Nutzpflanzen, einschließlich Getreiden (z. B. Weizen, Gerste, Mais und Reis), Baumwolle, Tabak, Gemüse (z. B. Soja), Früchte (z. B. Äpfel, Wein und Zitrus) sowie Wurzelpflanzen (z. B. Zuckerrübe, Kartoffeln) können wirksam behandelt werden. Spezielle Beispiele für solche Schädlinge sind Fruchtmilben und Aphiden wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticepts, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae und Glieder der Arten Trialeuroides; Nematoden wie Glieder der Arten Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidoyyne und Panagrellus; Lepidopteren wie Heliothis, Plutella und Spodoptera; Getreidekäfer wie Anthonomus grandis und Sitophilus qranarius; Mehlkäfer wie Tribolium castaneum; Fliegen wie Musca domestica; beißende Ameisen; Miniermotten; Pear psylla; Thrips tabaci; Schaben wie Blatella germanica und Periplaneta americana und Stechmücken wie Aedes aeqypti.
Erfindungsgemäß sehen wir daher Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, vor, die als Antibiotika eingesetzt werden können. Insbesondere können sie bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitären, ektoparasitären und/oder fungusbedingten Infektionen und in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder der Forstwirtschaft als Pestizide zur Bekämpfung von Insekten-, Milben- und Nematodenschädlingen eingesetzt werden. Sie können auch allgemein als Pestizide zur Bekämpfung oder Kontrolle von Schädlingen in anderen Umgebungen z. B. in Warenhäusern, Gebäuden oder anderen öffentlichen Plätzen oder Aufenthaltsorten der Schädlinge verwendet werden. Im allgemeinen können die Verbindungen entweder auf den Wirt (Tier oder Mensch oder Pflanzen oder Vegetation) oder einen Aufenthaltsort derselben oder auf die Schädlinge selbst aufgebracht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung in jeder herkömmlichen Weise für die Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin formuliert werden, und die Erfindung umfaßt daher in ihrem Bereich pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, welche für die Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin angepaßt ist. Solche Zusammensetzungen können für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe irgendeines oder mehrerer geeigneter Träger oder Exzipienten dargeboten werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen diejenigen in einer Form, die speziell für die parenterale (einschließlich der intramammaren Verabreichung), orale, rektale, topische, Implantat-, ophtalmische, nasale oder genitourinäre Verwendung formuliert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin durch Injektion formuliert werden und sie können in einer Einheitsdosis, in Ampullen oder anderen Einheitsdosisbehältern oder in Mehrfachdosenbehältern, erforderlichenfalls unter Zusatz eines Konservierungsmittels, formuliert werden. Die Zusammensetzungen für die Injektion können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wäßrigen Trägern, vorliegen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisier-, Lösungsund/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoffin steriler Pulverform für die Wiederaufbereitung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, keimfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen. Ölige Träger umfassen mehrwertige Alkohole und ihre Ester wie Glycerinester, Fettsäuren, pflanzliche Öle wie Erdnußöl oder Baumwollsamenöl, mineralische Öle wie flüssiges Paraffin und Ethyloleat und andere ähnliche Verbindungen. Andere Träger wie Propylenglykol können auch verwendet werden.
Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können auch als intramammare Präparate in entweder langwirkenden oder raschfreisetzenden Basen formuliert werden und können sterile Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder öligen Trägern sein, die gegebenenfalls ein Verdickungsmittel oder Suspendiermittel, wie Weich- oder Hardparaffine, Bienenwachs, 12-Hydroxystearin, hydriertes Rizinusöl, Aluminiumstearate oder Glycerylmonostearat enthalten.
Herkömmliche nicht-ionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel können allein oder in Kombination in der Zusammensetzung verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die veterinäre oder humane Verwendung in einer Form eingesetzt werden, die für die orale Verabreichung geeignet ist, z. B. in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen, oder ein Trockenpulver für die Aufbereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung, gegebenenfalls zusammen mit geschmacksverleihenden und färbenden Mitteln. Feste Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, Boluspräparate, Pulver, Pasten, Granulate, Kügelchen oder Premix-Präparate, können auch verwendet werden. Feste und flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können nach aus dem Stand der Technik gut bekannten Methoden hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können auch einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger und Exzipienten enthalten, die in fester oder flüssiger Form vorliegen können. Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger zur Verwendung in festen Dosisformen umfassen Bindemittel (z. B. pregelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z. B. Laktose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Zerfallsmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat); oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Die Tabletten können nach aus dem Stand der Technik bekannten Methoden beschichtet werden.
Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Additive zur Verwendung in flüssigen Dosierungsformen umfassen Suspendiermittel (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte verzehrbare Fette); Emulgiermittel (z. B. Lecithin oder Akaziengummi); nicht-wäßrige Träger (z. B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmittel (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure); Stabilisierungs- und Solubilisierungsmittel können eingeschlossen sein.
Pasten für die orale Verabreichung können nach aus dem Stand der Technik bekannten Methoden formuliert werden. Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Additive zur Verwendung in Pastenformulierungen umfassen Suspendier- oder Geliermittel, z. B. Aluminiumdistearat oder hydriertes Rizinusöl; Dispergiermittel, z. B. Polysorbate, nicht-wäßrige Träger, z. B. Erdnußöl oder ölige Ester; Stabilisier- und Solubilisierungsmittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin durch deren Einbringen in die tägliche tierische oder flüssige Nahrungsaufnahme, z. B. als Teil des täglichen tierischen Futters oder Trinkwassers, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch oral in der Veterinärmedizin in Form einer Flüssigarznei wie einer Lösung, Suspension oder Dispersion des Wirkstoffs zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. auch als Suppositorien formuliert werden, die z. B. übliche Suppositorienbasen für die Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin enthalten, oder als z. B. übliche Pessarbasen enthaltende Pessare.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die topische Verabreichung, für die Verwendung in der Veterinär- und Humanmedizin, als Salben, Cremes, Lotionen, Shampoos, Puder, Pessare, Sprays, Tauchpräparate, Aerosole, Tropfen (z. B. Augen- oder Nasentropfen) oder Pour-on-Präparate formuliert werden. Salben und Cremes können z. B. mit einer wäßrigen oder öligen Base unter Zusatz geeigneter Verdickungs- und/oder Gelierungsmittel formuliert werden. Salben für die Verabreichung an das Auge können steril unter Verwendung sterilisierter Komponenten hergestellt werden. Pour-on- Präparate können beispielsweise für die veterinäre Verwendung in organische Lösungsmittel enthaltenden Ölen, gegebenenfalls mit Formulierungsmitteln, z. B. Stabilisier- und Solubilisiermitteln, formuliert werden.
Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Base formuliert werden und enthalten im allgemeinen ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder farbgebende Mittel.
Pulver können mit Hilfe einer jeden geeigneten Pulverbase gebildet werden. Tropfen können mit einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Base, die auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Stabilisierungsmittel, Solubilisierungsmittel oder Suspendiermittel enthält, formuliert werden. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
Für die topische Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin in Form eines Aerosol- Spraypräparats oder eines Einblaseapparats abgegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Bestandteilen verabreicht werden.
Die Tagesgesamtdosen der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen sowohl bei der veterinären als auch der humanmedizinischen Verwendung geeigneter Weise im Bereich von 1-2000 ug/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 50-1000 ug/kg, und diese können in aufgeteilten Dosen, z. B. 1 bis 4 mal je Tag, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf herkömmliche Weise für die Verwendung im Gartenbau oder der Landwirtschaft formuliert werden, und die Erfindung umfaßt daher in ihrem Bereich Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, die für die Verwendung im Gartenbau oder Landwirtschaft angepaßt sind. Solche Formulierungen umfassen trockene oder flüssige Typen, z. B. Stäube, einschließlich Staubbasen oder -konzentrate, Pulver, einschließlich lösliche oder benetzbare Pulver, Granulate, einschließlich Mikrogranulate und dispergierbare Granulate, Pellets, fließfähige Präparate, Emulsionen, wie verdünnte Emulsionen oder emulgierbare Konzentrate, Tauchpräparate, wie Wurzeltauchpräparate und Saattauchpräparate, Saatbeizen, Saatpellets, Ölkonzentrate, Öllösungen, Injektionen, z. B. Stengelinjektionen, Sprays, Rauchpräparate und Nebelpräparate.
Im allgemeinen umfassen solche Formulierungen die Verbindung zusammen mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel. Solche Träger können fest oder flüssig sein und dafür vorgesehen sein, das Aufbringen der Verbindung zu unterstützen, entweder durch deren Dispersion, wo sie aufzubringen ist, oder eine Formulierung zu ergeben, die durch den Verbraucher in ein dispergierbares Präparat übergeführt werden kann. Solche Formulierungen sind aus dem Stand der Technik gut bekannt und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, z. B. durch Mischen und/oder Mahlen des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe zusammen mit dem Träger oder Verdünnungsmittel, z. B. dem festen Träger, Lösungsmittel oder oberflächenaktiven Mittel.
Geeignete feste Träger für die Verwendung in Formulierungen wie Stäuben, Granulaten und Pulvern können ausgewählt werden beispielsweise unter natürlichen mineralischen Füllstoffen, wie Diatomit, Talk, Kaolinit, Montmorillonit, Prophyllit oder Attapulgit. Hoch-dispergierte Kieselsäure oder hochdispergierte Absorptionspolymere können gewünschtenfalls in der Zusammensetzung enthalten sein. Verwendbare granulierte adsorptive Träger können porös (wie Bimsstein, Ziegelmehl, Sepiolit oder Bentonit) oder nicht-porös (wie Calcit oder Sand) sein. Geeignete verwendbare pregranulierte Materialien, die organisch oder anorganisch sein können, umfassen Dolomit und vermahlene Pflanzenrückstände.
Geeignete Lösungsmittel für die Verwendung als Träger oder Verdünnungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Glykole oder deren Ether, Ester, Ketone, Säureamide, stark polare Lösungsmittel, gegebenenfalls epoxidierte pflanzliche Öle und Wasser.
Herkömmliche nicht-ionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel, z. B. ethoxylierte Alkylphenole und Alkohole, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Alkylbenzolsulfonsäuren, Lignosulfonsäuren oder Sulfobernsteinsäuren oder Sulfonate von polymeren Phenolen, die gute emulgierende, dispergierende und/oder benetzende Eigenschaften aufweisen, können entweder allein oder in Kombination in den Zusammensetzungen eingesetzt werden.
Stabilisierungsmittel, Antiklumpmittel, Antischaummittel, Viskositätsregulatoren, Bindemittel und Adhesiver, Lichtstabilisatoren sowie Düngemittel, Fütterungsstimulanzien oder andere aktive Substanzen können gewünschtenfalls in den Zusammensetzungen eingeschlossen sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Mischung mit anderen Insektiziden, Akariziden und Nematiziden formuliert werden.
In den Formulierungen beträgt die Konzentration des Wirkstoffs im allgemeinen von 0,01 bis 99% und insbesondere zwischen 0,01 und 40%, auf das Gewicht bezogen.
Handelsprodukte werden im allgemeinen als konzentrierte Zusammensetzungen vorgesehen, die auf eine geeignete Konzentration, z. B. von 0,001 bis 0,0001 Gew.-%, für die Verwendung zu verdünnen sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach zahlreichen Verfahren, wie im folgenden beschrieben, hergestellt werden, wobei R¹, R², R³ und R&sup4; die für die allgemeine Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, sofern nicht anders angegeben.
Somit können gemäß einem Verfahren Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung eines Ketons der Formel (II)
mit einem Reagens, das der Einführung der Gruppe R² dient, hergestellt werden. Geeignete Reagentien umfassen Grignard- Reagentien R²MgHal (worin Hal für ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom steht) oder Organolithiumreagentien R²Li.
Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran oder einem Kohlenwasserstoff, z. B. n-Hexan, oder einer Mischung hiervon, bei einer Temperatur von -80 bis 50ºC, vorzugsweise -80 bis 20ºC, für die Reaktion mit R²Li und bei 0 bis 50ºC für die Reaktion mit R²MgHal durchgeführt werden.
Bei einer Abänderung dieses Verfahrens kann eine Verbindung der Formel (I), worin R² Methyl, substituiert durch CO&sub2;R&sup5; (worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist), bedeutet, hergestellt werden, indem man ein Keton der Formel (II) mit einem Organolithiumreagens R&sup5;OC CLi unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen umsetzt, woran sich eine Hydrolyse unter Verwendung beispielsweise einer Mineralsäure wie Schwefelsäure in einem Etherlösungsmittel, z. B. wäßrigem Tetrahydrofuran, anschließt.
Bei einem anderen Verfahren können die Verbindungen der Formel (I) durch Ineinanderüberführen anderer Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
Somit kann eine Verbindung der Formel (I), worin OR&sup4; eine Hydroxylgruppe bedeutet, aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, worin OR&sup4; eine substituierte Hydroxylgruppe ist, indem man die Gruppe R&sup4; entfernt. Die Umwandlung erfolgt gewöhnlich in Zusammenhang mit der Entfernung einer Schutzgruppe, wie vorstehend erwähnt.
Die Schutzgruppenentfernung der erfindungsgemäßen Verbindungen, worin -OR&sup4; für eine geschützte Hydroxylgruppe steht, kann nach herkömmlichen Methoden, z. B. den in den vorgenannten Lehrbüchern von McOmie und Greene beschriebenen, erfolgen. So kann beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Acetylgruppe durch basische Hydrolyse z. B. unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Ammoniak in einem wäßrigen Alkohol wie Methanol entfernt werden. Eine Acetalgruppe wie Tetrahydropyranyl kann z. B. unter Verwendung der sauren Hydrolyse (unter Verwendung einer Säure wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder einer verdünnten Mineralsäure) entfernt werden. Silylgruppen können unter Verwendung von Fluoridionen (z. B. aus einem Tetraalkylammoniumfluorid wie Tetra-n-butylammoniumfluorid), Fluorwasserstoffin wäßrigem Acetonitril oder einer Säure wie 2-Toluolsulfonsäure (z. B. in Methanol) entfernt werden. Arylmethylgruppen können durch Behandlung mit einer Lewissäure (z. B. Bortrifluorid-etherat) in Gegenwart eines Thiols (z. B. Ethanthiol) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid z. B. bei Raumtemperatur entfernt werden.
Bei einem weiteren Umwandlungsverfahren kann eine Verbindung der Formel (I), worin -OR&sup4; eine Hydroxylgruppe bedeutet, in eine Verbindung der Formel (I) übergeführt werden, worin -OR&sup4; eine substituierte Hydroxylgruppe ist, indem man mit einem Reagens umsetzt, das der Einführung einer Gruppe R&sup4; dient. Die Reaktion wird im allgemeinen eine Acylierung, Formylierung, Sulfonylierung, Veretherung, Silylierung oder Acetalbildung sein.
So kann beispielsweise eine Acylierung durchgeführt werden, indem man ein Acylierungsmittel wie eine Säure der Formel R&sup7;COOH oder ein reaktives Derivat derselben, wie ein Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid), -anhydrid oder einen aktivierten Ester, oder ein reaktives Derivat einer Kohlensäure R&sup7;OCOOH oder Thiokohlensäure R&sup7;OCSOH verwendet.
Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden und -anhydriden können gewünschtenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels wie eines tertiären Amins (z. B. Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin), anorganischer Basen (z. B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxiranen wie Niedrig-1,2-alkylenoxiden (z. B. Ethylenoxid oder Propylenoxid) durchgeführt werden, die die bei der Acyclierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoffe binden.
Acylierungen unter Verwendung von Säuren werden gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. eines Carbodiimids wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'-γ-dimethylaminopropylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes wie N-Ethyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat, durchgeführt.
Ein aktivierter Ester kann zweckmäßig in situ unter Verwendung beispielsweise von 1-Hydroxybenzotriazol in Anwesenheit eines vorstehend angegebenen Kondensationsmittels gebildet werden. Alternativ kann der aktivierte Ester im vorhinein gebildet werden.
Die Acylierungsreaktion kann in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedien zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +100ºC, z. B. -10 bis +50ºC, erfolgen.
Die Formylierung kann unter Verwendung eines aktivierten Derivats der Ameisensäure, z. B. N-Formylimidazol oder Ameisensäure-essigsäureanhydrid unter Standardreaktionsbedingungen erfolgen.
Die Sulfonylierung kann mit einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure R&sup9;SO&sub3;H wie Sulfonylhalogenid, z. B. eines Chlorids R&sup9;SO&sub2;Cl, durchgeführt werden. Die Sulfonylierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie vorstehend beschrieben.
Die Veretherung kann unter Verwendung eines Reagens der Formel R&sup8;Y (worin R&sup8; wie vorstehend definiert ist und Y für eine austretende Gruppe wie ein Chlor-, Brom oder Jodatom oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Mesyloxy oder Tosyloxy, oder eine Haloalkanoyloxygruppe wie Dichloracetoxy steht) erfolgen. Die Reaktion kann durch Bildung eines Magnesiumalkoxids unter Verwendung eines Grignard-Reagens wie eines Methylmagnesiumhalogenids, z. B. Methylmagnesiumjodid, oder unter Verwendung eines Trialkylsilylmethylmagnesiumhalogenids, z. B. Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorid, und anschließende Behandlung mit einem Reagens R&sup8;Y durchgeführt werden.
Alternativ kann die Reaktion in Anwesenheit eines Silbersalzes wie Silberoxid, Silberperchlorat, Silbercarbonat oder Silbersalicylat oder von Mischungen hiervon erfolgen, und dieses System kann besonders geeignet sein, wenn die Veretherung unter Verwendung eines Alkylhalogenids (z. B. Methyljodid) durchgeführt wird.
Die Veretherung erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Diethylether.
Die Acetalbildung kann durch Umsetzung mit einem cyclischen oder acyclischen Vinylether erfolgen. Diese Methode ist besonders bei der Bildung von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Dihydropyran als Reagens oder 1- Alkoxyalkylethern, wie 1-Ethoxyalkylether, unter Verwendung eines Alkylvinylethers als Reagens geeignet. Die Reaktion wird wünschenswerterweise in Anwesenheit eines stark sauren Katalysators, z. B. einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure, in einem nicht-hydroxylischen, im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt.
Die Silylierung kann durch Umsetzung mit einem Silylhalogenid (z. B. Chlorid) vorteilhaft in Anwesenheit einer Base wie Imidazol, Triethylamin oder Pyridin unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) sind entweder bekannte Verbindungen, die in der GB-Patentbeschreibung 2 176 182A beschrieben werden oder sie können aus bekannten Verbindungen unter Verwendung von Methoden analog den dort beschriebenen hergestellt werden.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Sämtliche Temperaturen sind in ºC angegeben. Die Verbindungen werden nachstehend unter Bezugnahme auf den bekannten Stamm- "Faktor" Faktor A bezeichnet, der eine Verbindung der Formel (I) ist, worin R¹ Isopropyl bedeutet, R² für Wasserstoff steht, R³ Hydroxy und R&sup4; Wasserstoff bedeuten. Faktor A kann, wie in der GB-Patentbeschreibung 2 166 436A beschrieben&sub1; hergestellt werden.

Beispiel 1

23-Methyl-Faktor A

Eine Lösung von Methylmagnesiumjodid in Diethylether (1M, 17 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Faktor A 23- Keton (1,00 g, Beispiel 21 in GB 2 176 182A) in Diethylether (50 ml) zugegeben. Die resultierende weiße Suspension wurde 30 Minuten bei 22º gerührt. Gesättigtes Ammoniumchlorid (250 ml) wurde zugesetzt und die Mischung mit Diethylether (3·320 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und unter Erzielung eines gelben Schaums eingeengt, der durch Chromatographie bei mittlerem Druck auf Siliciumdioxid (120 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 Mesh) gereinigt wurde. Elution mit Methylenchlorid : Ethylacetat (4 : 1) ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (0,773 g), [α]²³D + 130º (c 0,23, CH&sub2;Cl&sub2;); λmax (EtOH) 245,5 nm (&epsi; 30150); νmax (CHBr&sub3;) 3490 (OH) und 1708 cm&supmin;¹ (Carbonyl); δ (CDCl&sub3;) umfaßt 3,88 (s, 1H), 4,04 (s, 1H) und 1,15 (s, 3H), m/z umfaßt 626, 608, 480, 462, 368, 314, 311, 279, 261, 233 und 151.

Beispiel 2

23-Ethyl-Faktor A

Eine Lösung von Faktor A 23-Keton (600 mg, Beispiel 21 in GB 2 176 182A) in Diethylether (30 ml) wurde wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Ethylmagnesiumjodid anstelle von Methylmagnesiumjodid, behandelt. Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 unter Erzielung eines gelben Schaums isoliert, der durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck auf Siliciumdioxid (90 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 Mesh) gereinigt wurde. Die Elution mit Methylenchlorid : Ethylacetat (5 : 1) ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (440 mg), [α]²³D + 129º (c 0,17, CH&sub2;Cl&sub2;), λmax (EtOH) 245,5 nm (&epsi; 29480), νmax (CHBr&sub3;) 3550, 3495 (OH) und 1711 cm&supmin;¹ (Carbonyl), δ (CDCl&sub3;) umfaßt 0,85 (t, J = 7Hz, 3H), 3,88 (s, 1H) und 4,02 (s, 1H).

Beispiel 3

23-Vinyl-Faktor A

Eine Lösung von Faktor A 23-Keton (256 mg, Beispiel 21 in GB 2 176 182A) in Diethylether (15 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Eine Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (1,26 ml, IM) wurde zugesetzt und die Mischung 2 Stunden bei 220 gerührt. Weitere Vinylmagnesiumbromidlösung (1,26 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde zusätzliche 30 Minuten gerührt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (60 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Diethylether (3·100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und unter Bildung eines weißen Schaums eingeengt, der durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (110 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 Mesh) gereinigt wurde. Die Elution mit Methylenchlorid : Ethylacetat (4 : 1) ergab einen weißen Schaum (129 mg). Dieses Material wurde weiter durch präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie an einer mit Spherisorb 5 u ODS-2 bepackten Säule gereinigt. Die Elution mit 90% Acetonitril in Wasser ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (67 mg), [α]²³D + 133º (c 0,13, CH&sub2;Cl&sub2;), λmax (EtOH) 244,5 nm (&epsi; 26640), νmax (CHBr&sub3;) 3490 (OH) und 1710 cm&supmin;¹ (Carbonyl), δ (CDCl&sub3;) umfaßt 3,87 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 5,10 (dd, J = 10, 2Hz, 1H) 5, 34 (dd, J = 17, 2Hz, 1H) und 5,65 (dd, J = 17, 10 Hz, 1H), m/z umfaßt 638, 620, 526, 508, 492, 380, 314, 291, 273, 245 und 151.

Beispiel 4

23-Methyl-Faktor A und 23-Methyl-Faktor A 5-Acetat

Eine Lösung von Methylmagnesiumjodid in Diethylether (0,35 ml, 1M) wurde zu einer gerührten Lösung von Faktor A 5-Acetat-23- Keton (215 mg, Beispiel 18 in GB- 2 176 182A) in Diethylether (10 ml) bei 230 gegeben. Während 24 Stunden wurden in Abständen weitere Mengen Methylmagnesiumjodidlösung zugesetzt, (insgesamt 1,7 ml, 1M Lösung). Gesättigte Ammoniumchloridlösung (50 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Diethylether (2·100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, um eine rohe Mischung der Produkte zu ergeben, die durch Chromatographie an Siliciumdioxid (150 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 Mesh) bei mittlerem Druck gereinigt wurden. Die Elution mit Methylenchlorid : Ethylacetat (9 : 1) ergab ein Rohprodukt (80 mg). Eine weitere Elution mit Ethylacetat ergab 23-Methyl- Faktor A als weißen Schaum (28 mg). Das NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;) zeigte, daß das Produkt mit dem in Beispiel 1 erhaltenen identisch war.
Das vorstehend erhaltene Rohprodukt (80 mg) wurde weiter durch Chromatographie an Siliciumdioxid (100 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 Mesh) bei mittlerem Druck gereinigt. Die Elution mit Toluol : Diethylether (4 : 1) ergab ein Produkt (44 mg). Dieses wurde durch präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie an einer mit Spherisorb 5 u ODS-2 bepackten Säule gereinigt. Die Elution mit 75% Acetonitril in Wasser ergab 23-Methyl- Faktor A 5-Acetat als weißen Schaum (16 mg), [α]²³D +110º (c 0,145, CH&sub2;Cl&sub2;), νmax (CHBr&sub3;) 3480 (OH) 1735 und 1710 cm&supmin;¹ (Carbonyl), δ (CDCl&sub3;) umfaßt 1,15 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 4,05 (s, 1H) und 5,56 (m, 1H); m/z umfaßt 668, 650, 608, 590, 538, 480, 462, 368, 314, 311, 279, 261, 251, 233 und 151.

Beispiel 5

23-n-Butyl-Faktor A

Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,36 M, 1,1 ml) wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Faktor A 5-Acetat-23-Keton (0,501 g, Beispiel 18 in GB 2 176 182A) in Ether (20 ml) zugesetzt. Weitere Portionen n-Butyilithiumlösung (jeweils 1,1 ml) wurden nach 0,5 Stunden und 1,5 Stunden zugegeben. Die Mischung wurde bei 220 16 Stunden gerührt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (100 ml) wurde zugesetzt und die Mischung mit Ether (2·200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, um einen orangen Schaum zu ergeben, der durch Chromatographie an Siliciumdioxid (100 g, Merck, Kieselgel 60, 230-400 Mesh) bei mittlerem Druck gereinigt wurde. Die Elution mit Toluol : Ether (20 : 1, 300 ml) entfernte eine nicht-polare Verunreinigung. Die anschließende Elution mit Toluol : Ether (1 : 1) ergab die Titelverbindung als gelben Schaum (38 mg), [α]²³D + 90º (c 0,2, CH&sub2;Cl&sub2;); λmax (EtOH) 245,5 nm (&epsi; 23380); νmax 3500 (OH) und 1715 cm&supmin;¹ (Ester) δ (CDCl&sub3;) umfaßt ca. 0,91 (m), 3,88 (s, 1H) und 4,04 (s, 1H); m/z umfaßt 668, 650, 522, 353, 321, 303, 275 und 151.

Beispiel 6

23-Allyl-Faktor A

Eine Lösung von Allylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (1,75 M, 2,17 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Faktor A-5-Acetat-23-Keton (0,506 g, Beispiel 18 in GB 2 176 182A) in Diethylether zugesetzt. Weitere Anteile Allylmagnesiumchloridlösung (0,87 ml und 1,30 ml) wurden nach 2 Stunden bzw. 4 Stunden zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden bei ca. 23º gerührt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (120 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ether (2·250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid (110 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 Mesh) bei mittlerem Druck gereinigt. Die Elution mit Toluol : Ether (2 : 1, 300 ml) entfernte ein nicht-polares Nebenprodukt. Die anschließende Elution mit Toluol : Ether (1 : 1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (57 mg), [α]²³D +97º (c 0,1, CH&sub2;Cl&sub2;); λmax (EtOH) 245 nm (&epsi; 28330); δ (CDCl&sub3;) umfaßt 4,09 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,09 (m, 1H) und 5,6 bis 5,9 (m, 3H); m/z umfaßt 652, 634, 506, 305, 287, 277 und 151.

Beispiel 7

23-Ethyl-Faktor A 5-Acetat

23-Ethyl-Faktor A (399,5 mg) wurde in Pyridin (1,93 ml) gelöst und während des Zusatzes von Essigsäureanhydrid (0,106 ml) gerührt. Die entstandene Mischung wurde 17 Stunden bei 220 gerührt. Ein weiterer Anteil Essigsäureanhydrid (0,035 ml) wurde zugegeben und das Rühren weitere 24 Stunden fortgesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde in 1 M Schwefelsäure (62 ml) gegossen und mit Ethylacetat (1·40 ml, 3·20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2·40 ml) gewaschen, getrocknet und unter Bildung eines weißen Schaums (400 mg) eingeengt, der durch Chromatographie an Siliciumdioxid (80 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 Mesh) bei mittlerem Druck gereinigt wurde. Die Elution mit Methylenchlorid : Ethylacetat (20 : 1) ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (377 mg), [α]²³D +128º (c 0,30, CH&sub2;Cl&sub2;); λmax (EtOH) 245,5 nm (&epsi; 29910); νmax (CHBr&sub3;) 3495 (OH), 1734 (Acetat) und 1715 cm&supmin;¹ (Lacton); δ (CDCl&sub3;) umfaßt 0,85 (t, J = 7Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 4,02 (s, 1H) und 5,55 (m, 1H).
Im folgenden werden Beispiele für erfindungsgemäße Formulierungen angegeben. Die Bezeichnung "Wirkstoff", wie nachstehend verwendet, bedeutet eine erfindungsgemäße Verbindung. Mehrfachdosen-parenterale Injektion % Gew./Vol. Bereich Wirkstoff Benzylalkohol Glyceryltriacetat Propylenglykol
Lösen des Wirkstoffs in Benzylalkohol und Glyceryltriacetat. Zusatz von Propylenglykol und Auffüllen auf das Volumen. Sterilisieren des Produkts nach herkömmlichen pharmazeutischen Methoden, beispielsweise durch sterile Filtration oder durch Erhitzen in einem Autoklaven und aspetisches Abpacken. Aerosolspray % Gew./Gew. Bereich Wirkstoff Trichlorethan
Trichlorfluormethan 35, 0
Dichlordifluormethan 35, 0
Mischen des Wirkstoffs mit Trichlorethan und Abfüllen in den Aerosolbehälter. Spülen des Kopfraumes mit gasförmigem Treibmittel und Bringen des Ventils in Position. Füllen des erforderlichen Gewichts an flüssigem Treibmittel unter Druck durch das Ventil. Versehen mit Stellern und Staubkappen.

Tablette

Herstellungsmethode - Naßgranulation

Wirkstoff 250,0
Magnesiumstearat 4,5
Maisstärke 22,5
Natriumstärkeglykolat 9,0
Natriumlaurylsulfat 4,5
Mikrokristalline Cellulose auf ein Tablettenkerngewicht von 450 mg
Zusatz einer ausreichenden Menge einer 10% Stärkepaste zu dem Wirkstoff, um eine geeignete feuchte Masse für die Granulierung zu bilden. Herstellung der Granulate und Trocknen unter Verwendung eines Tabletts oder eines Wirbelbetttrockners. Sieben durch ein Sieb, Zusatz der verbliebenen Bestandteile und Komprimieren zu Tabletten.
Erforderlichenfalls Filmbeschichtung der Tablettenkerne unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose oder eines anderen ähnlichen filmbildenden Materials unter Verwendung entweder eines wäßrigen oder eines nicht-wäßrigen Lösungsmittelsystems. Ein Weichmacher und eine geeignete Farbe können in der Filmbeschichtungslösung enthalten sein.

Veterinäre Tablette für die Verwendung bei kleinen/Haustieren Herstellungsmethode - Trockengranulation

Wirkstoff 50,0
Magnesiumstearat 7,5
Mikrokristalline Cellulose auf ein Tablettenkerngewicht von 75,0
Mischen des Wirkstoffs mit dem Magnesiumstearat und mit mikrokristalliner Cellulose. Verdichten der Mischung in Slugs. Aufbrechen der Slugs durch Passierenlassen eines Rotationsgranulators zur Bildung eines freifließenden Granulats. Komprimieren in Tabletten.
Die Tablettenkerne können dann gewünschtenfalls, wie vorstehend beschrieben, filmbeschichtet werden. Veterinäre intramammare Injektion mg/Dosis Bereich Wirkstoff Polysorbate Weißes Bienenwachs Erdnußöl
Erhitzen von Erdnußöl, weißem Bienenwachs und Polysorbate 60 auf 160ºC unter Rühren. 2 stündiges Halten bei 160ºC und anschließend Abkühlen auf Raumtemperatur unter Rühren. Aseptischer Zusatz des Wirkstoffs zu dem Träger und Dispergieren unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsmischers. Refinen durch Durchleiten durch eine Kolloidmühle. Aseptisches Abfüllen des Produkts in sterile Kunststoffspritzen. Veterinärer oraler Trunk % Gew./Vol. Bereich Wirkstoff Polysorbate Benzylalkohol Propylenglykol Phosphatpuffer Wasser auf
Lösen des Wirkstoffs in Polysorbate 85, Benzylalkohol und Propylenglykol. Zusatz eines Teils des Wassers und Einstellen des pHs auf 6,0-6,5 mit Phosphatpuffer, sofern erforderlich. Auffüllen auf das Endvolumen mit Wasser, Abfüllen des Produkts in den Trankbehälter. Veterinäre orale Paste % Gew./Gew. Bereich Wirkstoff Saccharin Polysorbate kAluminiumdistearat Fraktioniertes Kokosnußöl auf
Dispergieren des Aluminiumdistearats in dem fraktionierten Kokosnußöl und Polysorbate 85 unter Erhitzen. Abkühlen auf Raumtemperatur und Dispergieren des Saccharins in dem öligen Träger. Dispergieren des Wirkstoffs in der Base. Abfüllen in Kunststoffspritzen. Granulate für die veterinäre Verabreichung im Futter % Gew./Gew. Bereich Wirkstoff Calciumsulfat, Hemihydrat auf
Mischen des Wirkstoffs mit dem Calciumsulfat. Herstellen der Granulate unter Verwendung eines Naßgranulierungsverfahrens. Trocknen unter Verwendung eines Tabletts oder Wirbelbetttrockners. Abfüllen in den geeigneten Behälter.

Emulgierbares Konzentrat

Wirkstoff 50 g
Anionisches Emulgiermittel (z. B. Phenylsulfonat CALX) 40 g
Nicht-ionisches Emulgiermittel (z. B. Syperonic NP13) 60 g
Aromatisches Lösungsmittel (z. B. Solvesso 100) auf 1 Liter
Mischen sämtlicher Bestandteile, Rühren bis zur Auflösung.

Granulate

(a) Wirkstoff 50 g
Holzharz 40 g
Gipsgranulate (20-60 Mesh) auf 1 kg (z. B. Agsorb 100A)
(b) Wirkstoff 50 g
Syperonic NP13 40 g
Gipsgranulate (20-60 Mesh) auf 1 kg
Auflösen sämtlicher Bestandteile in einem flüchtigen Lösungsmittel, z. B. Nethylenchlorid, Zusatz zu den Granulaten, die in einem Mischer umgewälzt werden. Trocknen zur Entfernung des Lösungsmittels.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

worin

R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet;

R² eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe [gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe CO&sub2;R&sup5; (worin R&sup5; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht)], eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylgruppe bedeutet; R³ eine Hydroxylgruppe ist; und OR&sup4; für eine Hydroxyl- oder substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen, die eine Gruppe -OCOR&sup7;, -OCO&sub2;R&sup7; oder -OCSOR&sup7; ist (worin R&sup7; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Phenoxy- oder Silyloxygruppe; C&sub2;&submin;&sub8;- Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkyl; Phenalkyl, worin der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder Phenyl ist); eine Formyloxygruppe; eine Gruppe OR&sup8; (worin R&sup8; wie vorstehend für R&sup7; definiert ist); eine Gruppe -OSO&sub2;R&sup9; (worin R&sup9; eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl- oder Toluylgruppe ist); eine Silyloxygruppe; eine Tetrahydropyranyloxygruppe; eine Gruppe -OCO(CH&sub2;)nCO&sub2;R¹&sup0; (worin R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, wie vorstehend für R&sup7; definiert, bedeutet und n Null, 1 oder 2 ist) oder eine Gruppe OCONR¹¹R¹² (worin R¹¹ und R¹², jeweils unabhängig, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeuten) steht.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin OR&sup4; eine Hydroxyl-, Methoxy-, Acetoxy- oder Methoxycarbonyloxygruppe ist.

3. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ eine Isopropylgruppe ist.

4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R² eine Methyl-, Ethyl, Vinyl- oder Allylgruppe ist.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Isopropylgruppe ist; R² eine Methyl-, Ethyl, Vinyl- oder Allylgruppe bedeutet; R³ eine Hydroxylgruppe ist; und -OR&sup4; eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Acetoxygruppe bedeutet.

6. Zusammensetzung für die Verwendung in der Humanmedizin, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

7. Zusammensetzung für die Verwendung in der Veterinärmedizin, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

8. Zusammensetzung für die Schädlingskontrolle, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welches umfaßt:

(a) die Umsetzung eines Ketons der Formel (II)

mit einem Reagens, das der Einführung der Gruppe R² dient;

(b) bei der Herstellung einer Verbindung, worin R² eine Methylgruppe, substituiert durch CO&sub2;R&sup5; (worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist), bedeutet, die Umsetzung eines Ketons der Formel (II) mit einem Organolithiumreagens R&sup5;OC CLi, gefolgt von einer Hydrolyse;

(c) bei der Herstellung einer Verbindung, worin OR&sup4; eine Hydroxygruppe bedeutet, die Entfernung der Gruppe R&sup4; aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R² eine substituierte Hydroxylgruppe ist; oder

(d) bei der Herstellung einer Verbindung, worin OR&sup4; eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, die Modifizierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin OR&sup4; eine Hydroxylgruppe ist, zur Einführung der gewünschten R&sup4;-Gruppe.

10. Verfahre zur Bekämpfung von Schädlingen in Landwirtschaft, Gartenbau oder Forstwirtschaft, oder in Lagerhäusern, Gebäuden oder öffentlichen Plätzen oder Aufenthaltsorten der Schädlinge, welches das Aufbringen einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 1 auf Pflanzen oder andere Vegetation oder auf die Schädlinge selbst oder einen Aufenthaltsort derselben umfaßt.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, worin die Schädlinge Insekten-, Milben- oder Nematodenschädlinge sind.