DE3851190T2

DE3851190T2 - Makrolid-Derivate.

Info

Publication number: DE3851190T2
Application number: DE3851190T
Authority: DE
Inventors: Michael V J Ramsay; Derek R Sutherland; Edward P Tiley
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1987-09-11
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1995-01-12
Anticipated expiration: 2008-09-10
Also published as: JPH01163181A; DE3851190D1; AU621061B2; DK505088A; EP0307225A2; AU2208488A; PT88463B; HUT48253A; EP0307225A3; ES2058297T3; BR8804668A; HU203352B; DK505088D0; DD274225A5; ZA886743B; NZ226114A; CA1329592C; ATE110384T1; PT88463A; GB8721377D0

Description

Die Erfindung betrifft neue antibiotische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung.
GB-A-2 166 436 beschreibt die Herstellung von Antibiotika S541, die aus den Fermentationsprodukten eines neuen Streptomyces sp. isoliert werden können. EP-A-0 259 779 beschreibt 23-Oximino-Derivate von diesen Verbindungen.
Wir haben nun eine weitere Gruppe von Verbindungen mit antibiotischer Wirkung gefunden, die durch chemische Modifizierung von Antibiotika S541 hergestellt werden kann. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben antibiotische Wirksamkeit und/oder sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Wirkstoffe verwendbar.
Somit stellt in einem Aspekt die Erfindung insbesondere die Verbindungen der Formel (I) bereit:
und Salze davon, worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt; R² eine C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylgruppe, substituiert mit Pyridyl, Thienyl oder Nitrophenyl, darstellt und die Gruppe =NOR² in E-Konfiguration vorliegt; und OR³ eine Hydroxylgruppe oder substituierte Hydroxylgruppe darstellt, die eine Gruppe -OCOR&sup4;, -OCO&sub2;R&sup4; oder -OCSOR&sup4; (worin R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen oder einer Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder Phenoxygruppe, bedeutet oder eine Phenylgruppe darstellt), eine Formyloxygruppe, eine Gruppe -OR&sup5; (wobei R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeutet oder eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl- oder eine Phenylgruppe darstellt) oder -OCO(CH&sub2;)nCO&sub2;R&sup7; bedeutet (wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet und n Null, 1 oder 2 darstellt).
Wenn R&sup4; oder R&sup5; Alkylgruppen darstellen, können sie C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppen sein, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl oder n-Heptyl, wobei die Alkylgruppen ebenfalls substituiert sein können. Wenn R&sup4; eine substituierte Alkylgruppe bedeutet, kann sie substituiert sein mit einem, zwei oder drei Halogenatomen (beispielsweise Chlor- oder Bromatomen) oder einer Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy- (beispielsweise Methoxy, Ethoxy) oder Phenoxygruppe. Wenn R&sup5; eine substituierte Alkylgruppe bedeutet, kann sie mit einer Cycloalkylgruppe substituiert sein, beispielsweise einer Cyclopropylgruppe.
Wenn R&sup5; eine Cycloalkylgruppe bedeutet, kann sie eine C&sub1;&submin;&sub3;-Cycloalkylgruppe, beispielsweise eine Cyclopentylgruppe, sein.
Wenn OR³ eine Gruppe OCO(CH&sub2;)nCO&sub2;R&sup7; bedeutet, kann sie beispielsweise eine Gruppe OCOCO&sub2;R&sup7; oder OCOCH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R&sup7; bedeuten, wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe bedeutet (beispielsweise Methyl oder Ethyl).
Salze, die mit Verbindungen der Formel (I), die eine saure Gruppe enthalten, gebildet werden können, sind Salze mit Basen, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze.
In den Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe R¹ vorzugsweise eine Isopropylgruppe.
R² kann beispielsweise eine substituierte Methylgruppe, wie eine 4-Pyridylmethylgruppe, oder bevorzugter eine p-Nitrobenzyl- oder 2-Thienylmethylgruppe sein.
In den Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe OR³ vorzugsweise eine Methoxycarbonyloxy- oder insbesondere eine Acetoxy- oder Hydroxygruppe. Im allgemeinen sind Verbindungen der Formel (I), in denen OR³ eine Hydroxygruppe ist, besonders bevorzugt.
Wichtige Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind jene der Formel (I), in denen R¹ eine Isopropylgruppe bedeutet, R² eine p-Nitrobenzylgruppe darstellt und OR³ eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Methoxycarbonyloxygruppe bedeutet.
Eine besonders wichtige wirksame Verbindung der vorliegenden Erfindung ist jene der Formel (I), worin:
R¹ eine Isopropylgruppe bedeutet, R² eine p-Nitrobenzylgruppe darstellt und OR³ eine Hydroxylgruppe ist.
Wie bereits ausgewiesen, können erfindungsgemäße Verbindungen als Antibiotika und/oder Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Wirkstoffe verwendet werden. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte verwendet werden sollen, kann die OR³-Gruppe eine geschützte Hydroxylgruppe sein. Es ist selbstverständlich, daß eine solche Gruppe das Minimum an zusätzlichen Funktionalitäten aufweisen sollte, um weitere Reaktionsstellen zu vermeiden und derart ausgelegt sein sollte, daß es möglich ist, die Hydroxylgruppe wieder selektiv daraus freizusetzen. Beispiele für geschützte Hydroxylgruppen sind bekannt und z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York 1981) und "Protective Groups in Organic Chemistry" von J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973) beschrieben. Beispiele für OR³-geschützte Hydroxylgruppen sind Phenoxyacetoxy, Silyloxyacetoxy (beispielsweise Trimethylsi- Iyloxyacetoxy und t-Butyldimethylsilyloxyacetoxy) und Silyloxy, wie Trimethylsilyloxy und t-Butyldimethylsilyloxy. Erfindungsgemäße Verbindungen, die solche Gruppen enthalten, werden vorwiegend als Zwischenprodukte angewendet. Andere Gruppen, wie Acetoxy, können als geschützte Hydroxylgruppen dienen, können aber auch in fertigen Wirkstoffen vorliegen.
Erfindungsgemäße Verbindungen weisen antibiotische Wirksamkeit auf, beispielsweise anthelminthische Wirkung, z. B. gegen Nematoden und insbesondere antiendoparasitische und antiectoparasitische Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden daher zur Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitischen und/oder ectoparasitischen Infektionen verwendet.
Ectoparasiten und Endoparasiten infizieren Menschen und zahlreiche Tiere, vornehmlich in Tierfarmen, beispielsweise Schweine, Schafe, Vieh, Ziegen und Geflügel (einschließlich Hühnern und Truthähnen), Pferde, Kaninchen, Jagdvögel, Heimvögel und Haustiere, wie Hunde, Katzen, Meerschweinchen, Wüstenrennmäuse und Hamster. Parasitische Infektionen von Viehbestand, der zu Anämie, Unterernährung und Gewichtsverlust führt, ist eine Hauptursache für weltweiten wirtschaftlichen Verlust.
Beispiele von Gattungen für Endoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria und Wuchereria.
Beispiele für Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind arthropode Ectoparasiten, wie beißende Insekten, Schmeißfliegen, Flöhe, Läuse, Milben, saugende Insekten, Zecken und andere zweiflügelige Schädlinge.
Beispiele für Gattungen solcher Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gasterophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyalomma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys und Tabanus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden als wirksam, sowohl in vitro als auch in vivo gegen eine Vielzahl von Endoparasiten als auch Ectoparasiten befunden. Die antibiotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise durch ihre Aktivität gegen frei lebende Nematoden demonstriert werden, z. B. gegen Caenorhabiditis elegans. Insbesondere fanden wir, daß erfindungsgemäße Verbindungen in vivo gegen parasitische Nematoden wirksam sind, wie Nematospiroides dubius.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Antipilzmittel wirksam, beispielsweise gegen Stämme von Candida sp., wie Candida albicans und Candida glabrata, und gegen Hefe, wie Saccharomyces carlsbergensis.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch zur Verwendung bei der Bekämpfung von Insekten, Milben und Nematodenschädlingen in der Landwirtschaft, Gartenwirtschaft, Forstwirtschaft, an öffentlichen Orten und bei gelagerten Produkten verwendbar. Schädlinge im Boden und bei Pflanzenernten, einschließlich Getreide (z. B. Weizen, Gerste, Mais und Reis), Baumwolle, Tabak, Gemüse, (beispielsweise Soja), Obst (beispielsweise Äpfel, Wein und Zitrusfrüchte) sowie Hackfrüchte (beispielsweise Zuckerrübe und Kartoffeln) können brauchbar behandelt werden. Besondere Beispiele solcher Schädlinge sind Fruchtmilben und Blattläuse, wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae und Mitglieder der Gattung Trialeuroides; Nematoden, wie Mitglieder der Gattung Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne und Panagrellus; Schmetterlinge, wie Heliothis, Plutella und Spodoptera; Getreiderüsselkäfer, wie Anthonomus grandis und Sitophilus granarius; Mehlkäfer, wie Tribolium castaneum; Fliegen, wie Musca domestica; Feuerameisen; Blattminiermotten (leaf miners); Pear psylla; Thrips tabaci; Kakerlaken, wie Blatella germanica und Periplaneta americana, und Stechmücken, wie Aedes aegypti.
Gemäß der Erfindung stellen wir daher Verbindungen der Formel (I) wie vorstehend definiert bereit, die als Antibiotika verwendet werden können. Insbesondere können sie bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitischen, ectoparasitischen und/oder Pilzinfektionen und in der Landwirtschaft, Gartenwirtschaft oder Forstwirtschaft als Pestizide zur Bekämpfung von Insekten-, Milben- und Nematodenschädlingen verwendet werden. Sie können auch im allgemeinen als Pestizide zur Bekämpfung oder Eindämmung von Schädlingen unter anderen Umständen verwendet werden, beispielsweise in Geschäften, Gebäuden oder an anderen öffentlichen Plätzen oder Aufenthaltsorten der Schädlinge. Im allgemeinen können die Verbindungen entweder an den Wirt (Tier oder Mensch oder Pflanze oder Vegetation) oder an einen Ort davon oder auf die Schädlinge selbst angewendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen können zur Verabreichung auf beliebigem, zweckmäßigem Weg zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin formuliert werden und die Erfindung schließt daher innerhalb ihres Schutzbereiches pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung gemäß der Erfindung umfassen, angepaßt zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin, ein. Solche Mittel können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe von einem oder mehreren geeigneten Trägern oder Exzipienten vorliegen. Die erfindungsgemäßen Mittel schließen jene insbesondere, zur parenteralen (einschließlich intramammären Verabreichung), oralen, rektalen, örtlichen, als Implantat, ophthalmischen, nasalen oder urogenitalen Verwendung formulierten Formen ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin zur Injektion formuliert werden und können in Einheitsdosierungsform, in Ampullen oder anderen Einheitsdosierungsbehältern, oder in Mehrfachdosierungsbehältern, falls erforderlich mit einem zugegebenen Konservierungsmittel, vorliegen. Die Zusammensetzungen zur Injektion können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässerigen Vehicula, sein und können Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs-, Solubilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in steriler Pulverform vorliegen, zur Wiederherstellung vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehiculum, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser. Ölige Vehicula sind mehrwertige Alkohole und deren Ester, wie Glycerinester, Fettsäuren, Pflanzenöle, wie Erdnußöl oder Baumwollsamenöl, Mineralöle, wie flüssiges Paraffin und Ethyloleat und andere ähnliche Verbindungen. Andere Vehicula, wie Propylenglycol, können ebenfalls verwendet werden.
Mittel zur Veterinärmedizin können ebenfalls als intramammäre Zubereitungen in entweder lang oder rasch wirksamen Grundlagen formuliert werden und können sterile Lösungen oder Suspensionen in wässerigen oder öligen Vehicula, gegebenenfalls ein Verdickungs- oder Suspendierungsmittel enthaltend, wie Weich- oder Hartparaffine, Bienenwachs, 12-Hydroxystearin, hydriertes Rizinusöl, Aluminiumstearate oder Glycerinmonostearat, formuliert werden.
Übliche nichtionische, kationische oder anionische Tenside können einzeln oder in Kombination in dem Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur veterinär- oder humanmedizinischen Verwendung in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen oder eines trockenen Pulvers zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehiculum vor der Verwendung, gegebenenfalls mit Aroma- und Färbemitteln, vorliegen. Feste Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, Boli, Pulver, Pasten, Granulate, Bullets, Kugeln oder Vormischungszubereitungen, können ebenfalls verwendet werden. Feste und flüssige Mittel zur oralen Verwendung können gemäß bekannter Verfahren hergestellt werden. Solche Mittel können auch einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten und Exzipienten, die in fester oder flüssiger Form vorliegen können. Beispiele geeigneter, pharmazeutisch verträglicher Träger zur Verwendung in festen Dosierungsformen sind Bindemittel (beispielsweise vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (beispielsweise Laktose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Kieselsäure); Sprengmittel (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycollat) oder Netzmittel (beispielsweise Natriumlaurylsulfat). Tabletten können durch an sich bekannte Verfahren beschichtet werden.
Beispiele geeigneter pharmazeutisch verträglicher Additive zur Verwendung in Flüssigdosierformen sind Suspendierungsmittel (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte eßbare Fette); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Acacia); nicht wässerige Vehicula (beispielsweise Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmittel (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure); Stabilisierungs- und löslich machende Mittel können ebenfalls eingeschlossen sein.
Pasten zur oralen Verabreichung können gemäß an sich bekannter Verfahren formuliert werden. Beispiele geeigneter pharmazeutisch verträglicher Additive zur Verwendung in Pastenformulierungen sind Suspendierungs- oder gelbildende Mittel, beispielsweise Aluminiumdistearat oder hydriertes Rizinusöl; Dispergierungsmittel, beispielsweise Polysorbate, nicht wässerige Vehicula, beispielsweise Erdnußöl oder ölige Ester; Stabilisierungs- und löslich machende Mittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Veterinärmedizin auch durch Einmischen in die tägliche Fest- oder Flüssignahrungsaufnahme der Tiere verabreicht werden, beispielsweise als Teil des täglichen Tierfutters oder Trinkwassers.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch oral in der Veterinärmedizin in Form eines Flüssigtranks verabreicht werden, wie als Lösung, Suspension oder Dispersion des Wirkstoffs zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch beispielsweise als Suppositorien formuliert werden, z. B. enthaltend übliche Suppositoriengrundlagen zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin oder als Pessarien, beispielsweise übliche Pessarbasen enthaltend.
Erfindungsgemäße Verbindungen können zur örtlichen Verabreichung formuliert werden, zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin als Salben, Cremes, Lotionen, Shampoos, Pulver, Pessarien, Sprays, Tauchungen, Aerosole, Tropfen (beispielsweise Augen- oder Nasentropfen) oder Übergießungen. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässerigen oder öligen Grundlage mit dem Zusatz geeigneter verdickender und/oder gelbildender Mittel formuliert werden. Salben zur Verabreichung an das Auge können in steriler Weise unter Verwendung sterilisierter Komponenten hergestellt werden. Übergießungen können beispielsweise zur veterinären Verwendung in Ölen, die organische Lösungsmittel enthalten, gegebenenfalls mit Formulierungshilfen, beispielsweise stabilisierenden und löslich machenden Mitteln, formuliert werden.
Lotionen können mit einer wässerigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im allgemeinen einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisierungsmittel, Dispergierungsmittel, Suspendierungsmittel, Verdickungsmittel oder Färbungsmittel enthalten.
Pulver können mit Hilfe beliebiger geeigneter Pulvergrundlage hergestellt werden. Tropfen können mit einer wässerigen oder nichtwässerigen Grundlage formuliert werden, die auch eines oder mehrere Dispergierungsmittel, Stabilisierungsmittel, löslich machende Mittel oder Suspendierungsmittel umfaßt. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
Zur örtlichen Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin in Form einer Aerosolspraydarreichung oder eines Insufflators verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen verabreicht werden.
Die täglichen Gesamtdosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, sowohl in Veterinär- als auch Humanmedizin angewendet, liegen geeigneterweise im Bereich von 1-2000 ug/kg Körpergewicht, vorzugsweise 50-1000 ug/kg, und diese können in verteilten Dosierungen verabreicht werden, beispielsweise 1-4 · täglich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in beliebiger Weise zur Verwendung in der Garten- oder Landwirtschaft verwendet werden und die Erfindung schließt daher innerhalb ihres Schutzbereiches Mittel, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung, angepaßt zur Verwendung in der Garten- oder Landwirtschaft, ein. Solche Formulierungen schließen trockene oder flüssige Arten ein, beispielsweise Stäube, einschließlich Staubgrundlagen oder -konzentraten, Pulver, einschließlich lösliche oder netzbare Pulver, Granulate, einschließlich Mikrogranulate und dispergierbare Granulate, Pellets, fließfähige Mittel, Emulsionen, wie verdünnte Emulsionen oder emulgierbare Konzentrate, Tauchungen, wie Wurzeltauchungen und Samentauchungen, Samenbeizen, Samenpellets, Ölkonzentrate, Öllösungen, Injektionen, beispielsweise Stamminjektionen, Sprays, Rauche und Nebel.
Im allgemeinen schließen solche Formulierungen die Verbindung im Zusammenhang mit einem geeigneten Träger- oder Verdünnungsmittel ein. Solche Träger können flüssig oder fest sein und sind zur Unterstützung bei der Anwendung der Verbindung, entweder über den Weg der Dispersion, wenn sie verabreicht werden soll oder durch Bereitstellung einer Formulierung, die durch den Verwender zu einer dispergierbaren Zubereitung hergestellt werden kann, ausgelegt. Solche Formulierungen sind auf dem Fachgebiet bekannt und können durch übliche Verfahren zubereitet werden, beispielsweise durch Vermischen und/oder Vermahlen der/des Wirkstoffe(s), zusammen mit dem Träger- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise einem festen Träger, Lösungsmittel oder Tensid.
Geeignete feste Träger zur Verwendung in Formulierungen, wie Stäuben, Granulaten und Pulvern, können beispielsweise aus natürlichen Mineralfüllstoffen, wie Diatomit, Talkum, Kaolinit, Montmorillonit, Prophyllit oder Attapulgit, ausgewählt werden. Hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse absorbierende Polymere können, falls erwünscht, in das Mittel eingegeben werden. Granulierte, absorbierende Träger, die verwendet werden können, können porös sein, wie Bimsstein, Ziegelmehl, Sepiolit oder Bentonit) oder nichtporös sein (wie Calcit oder Sand). Geeignete vorgranulierte Materialien, die verwendet werden können und die organischer oder anorganischer Natur sein können, sind Dolomit und vermahlene Pflanzenreste.
Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung als Träger- oder Verdünnungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Glycole oder Ether davon, Ester, Ketone, Säureamide, stark polare Lösungsmittel, gegebenenfalls epoxidierte Pflanzenöle und Wasser.
Übliche nichtionische, kationische oder anionische Tenside, beispielsweise ethoxylierte Alkylphenole und Alkohole, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Alkylbenzolsulfonsäuren, Lignosulfonsäuren oder Sulfobernsteinsäuren oder Sulfonate von polymeren Phenolen, die gute emulgierende, dispergierende und/oder benetzende Eigenschaften aufweisen, können ebenfalls entweder einzeln oder in Kombination in den Mitteln verwendet werden.
Stabilisatoren, wie Antiverklumpungsmittel, Antischaumbildungsmittel, Viskositätsregelungsmittel, Bindemittel und Klebstoffe, Photostabilisatoren sowie Düngemittel, Nahrungsaufnahmestimulantien oder andere Wirkstoffe können, falls erwünscht, in den Mitteln eingeschlossen sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Anmischung mit anderen Insektiziden, Akariziden und Nematiziden formuliert werden.
In den Formulierungen beträgt die Konzentration an Wirkstoff im allgemeinen 0,01 bis 99%, bevorzugter zwischen 0,01% und 40 Gew.-%.
Handelsprodukte werden zur Verwendung im allgemeinen als konzentrierte Mittel bereitgestellt, die auf eine geeignete Konzentration verdünnt werden sollen, z. B. 0,001 bis 0,0001 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch nachstehende Verfahren hergestellt werden. In einigen dieser Verfahren wird es erforderlich, eine Hydroxylgruppe in der 5- Stellung im Ausgangsmaterial vor der Durchführung der beschriebenen Reaktion zu schützen. In solchen Fällen kann es dann erforderlich werden, dieselbe Hydroxylgruppe nach der Umsetzung von der Schutzgruppe freizusetzen, um die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten. Übliche Schutz- und Schutzgruppenentfernungsverfahren, die verwendet werden können, sind beispielsweise in den vorstehend genannten Monographien von Greene und McOmie beschrieben.
Somit kann beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Acetylgruppe, durch basische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid in wässerigem Alkohol, entfernt werden. Acetalgruppen, wie Tetrahydropyranyl, können beispielsweise unter Verwendung von saurer Hydrolyse (unter Verwendung einer Säure, wie Essig- oder Trifluoressigsäure oder einer verdünnten Mineralsäure) entfernt werden. Silylgruppen können unter Verwendung von Fluoridionen (beispielsweise aus einem Tetraalkylammoniumfluorid, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid), Flußsäure in wässerigem Acetonitril oder einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure (beispielsweise in Methanol) entfernt werden. Arylmethylgruppen können durch Behandlung mit einer Lewis-Säure (beispielsweise Bortrifluoridetherat) in Gegenwart eines Thiols (beispielsweise Ethanthiol) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, beispielsweise bei Raumtemperatur, entfernt werden.
Somit stellen wir gemäß einem Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, umfassend die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II):
(worin R¹ und OR³ wie vorstehend definiert sind) mit einem Reagens H&sub2;NOR² (worin R² wie vorstehend definiert ist), und, falls erforderlich, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel (I), worin OR³ eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet.
Die Reaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +100ºC, beispielsweise -10 bis +50ºC, in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden. Es ist üblich, das Reagens H&sub2;NOR² in Form eines Salzes, beispielsweise eines Säureadditionssalzes, wie dem Hydrochlorid, zu verwenden. Wenn ein solches Salz angewendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindungsmittels ausgeführt werden.
Lösungsmittel, die angewendet werden können, schließen Alkohole (beispielsweise Methanol oder Ethanol), Amide (beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Ether (beispielsweise cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und acyclische Ether, wie Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (beispielsweise Acetonitril), Sulfone (beispielsweise Sulfolan) und Kohlenwasserstoffe, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Methylenchlorid) sowie Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel ein. Wasser kann ebenfalls als ein Co-Lösungsmittel angewendet werden.
Wenn wässerige Bedingungen angewendet werden, kann die Reaktion üblicherweise mit einer geeigneten Säure, Base oder einem Puffer gepuffert werden.
Geeignete Säuren schließen Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, und Carbonsäuren, wie Essigsäure, ein. Geeignete Basen schließen Alkalimetallcarbonate und Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat, Hydroxide, wie Natriumhydroxid, und Alkalimetallcarbonsäuresalze, wie Natriumacetat, ein. Ein geeigneter Puffer ist Natriumacetat/Essigsäure.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, worin OR³ eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, das die Reaktion einer Verbindung der Formel (I), worin OR³ eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Reagens, das zur Umwandlung einer Hydroxylgruppe zu einer substituierten Hydroxylgruppe dient, umfaßt.
So kann beispielsweise eine Acylierung unter Verwendung eines Acylierungsmittels, wie einer Säure der Formel R&sup4;COOH oder eines reaktiven Derivats davon, wie einem Säurehalogenid (beispielsweise Säurechlorid), Anhydrid oder aktiviertem Ester oder einem reaktiven Derivat der Kohlensäure R&sup4;OCOOH oder Thiokohlensäure R&sup4;OCSOH bewirkt werden.
Acylierungen unter Anwendung von Säurehalogeniden und Anhydriden können, falls erwünscht, in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie einem tertiären Amin (beispielsweise Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin), anorganischen Basen (beispielsweise Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxiranen, wie Nieder-1,2-alkylenoxiden (beispielsweise Ethylenoxid oder Propylenoxid), die den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden, ausgeführt werden.
Acylierungen unter Anwendung von Säuren werden wünschenswerterweise in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, beispielsweise eines Carbodiimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'γ-dimethylaminopropylcarbodiimid, einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Ethyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat, ausgeführt.
Ein aktivierter Ester kann zweckmäßigerweise in situ gebildet werden, unter Verwendung beispielsweise von 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie vorstehend ausgeführt. Alternativ dazu kann der aktivierte Ester vorher gebildet werden.
Die Acylierungsreaktion kann in wässerigem oder nichtwässerigem Reaktionsmedium ausgeführt werden; zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -20º bis +100ºC, beispielsweise -10º bis +50ºC.
Formylierung kann unter Verwendung eines aktivierten Derivats von Ameisensäure, beispielsweise N-Formylimidazol oder Ameisensäure-Essigsäureanhydrid unter Standardreaktionsbedingungen ausgeführt werden.
Veretherung kann unter Verwendung eines Reagens der Formel R&sup5;Y (worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist und Y eine Abgangsgruppe bedeutet, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe, wie Mesyloxy- oder Tosyloxy-, oder eine Halogenalkanoyloxygruppe, wie Dichloracetoxy) ausgeführt werden. Die Reaktion kann durch Bildung eines Magnesiumalkoxids unter Verwendung eines Grignard- Reagens, wie ein Methylmagnesiumhalogenid, beispielsweise Methylmagnesiumjodid, oder unter Verwendung eines Trialkylsilylmethylmagnesiumhalogenids, beispielsweise Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorid, ausgeführt werden, gefolgt von Behandlung mit dem Reagens R&sup5;Y.
Alternativ dazu kann die Reaktion in Gegenwart eines Silbersalzes, wie Silberoxid, Silberperchlorat, Silbercarbonat oder Silbersalicylat oder Gemischen davon, ausgeführt werden und dieses System kann besonders geeignet sein, wenn die Veretherung unter Verwendung eines Alkylhalogenids (beispielsweise Methyljodid) ausgeführt wird.
Veretherung kann üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Diethylether, ausgeführt werden.
Lösungsmittel, die in den vorstehend angeführten Umsetzungen angewendet werden können, schließen Ketone (beispielsweise Aceton), Amide (beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Ether (beispielsweise cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und acyclische Ether, wie Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (beispielsweise Acetonitril), Kohlenwasserstoffe, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Methylenchlorid) und Ester, wie Essigsäureethylester sowie Gemische von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel ein.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung stellen wir ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) umfaßt, worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet und OR³ eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet mit einem Alkylierungsmittel R²Y (worin R² wie in Formel (I) definiert ist und Y wie vorstehend definiert ist) und, falls gewünscht, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel (I), worin OR³ eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet.
Die Veretherungsreaktion kann durch Bildung eines Magnesiumalkoxids unter Verwendung eines Grignard-Reagens, wie einem Methylmagnesiumhalogenid, beispielsweise Methylmagnesiumjodid, oder unter Verwendung eines Trialkylsilylmethylmagnesiumhalogenids, beispielsweise Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorid, gefolgt von Behandlung mit einem Reagens R²Y, ausgeführt werden. Die Reaktion kann üblicherweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie einem Amid, beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, bewirkt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet und OR³ eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt, können aus einer geeigneten Verbindung der Formel (II) durch Reaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid gemäß einem allgemeinen Verfahren, das vorstehend zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschrieben wurde, aus Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II) können durch Oxidation einer Verbindung der Formel (III) hergestellt werden
worin R¹ wie vorstehend definiert ist und OR³ eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet und, falls gewünscht, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel (II), worin OR³ eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet.
Die Reaktion kann mit einem Oxidationsmittel, das zur Umwandlung einer sekundären Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe dient, wobei eine Verbindung der Formel (II) hergestellt wird, bewirkt werden.
Geeignete Oxidationsmittel sind Chinone in Gegenwart von Wasser, beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlor-1,4-benzochinon; ein Chrom- (VI)-Oxidationsmittel, beispielsweise Pyridiniumdichromat oder Chromtrioxid in Pyridin; ein Mangan(IV)-Oxidationsmittel, beispielsweise Mangandioxid in Dichlormethan; ein N-Halogensuccinimid, beispielsweise N-Chlorsuccinimid oder N- Bromsuccinimid; ein Dialkylsulfoxid, beispielsweise Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid oder einem Acylhalogenid, beispielsweise Oxalylchlorid; oder ein Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex.
Die Reaktion kann üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel, das ausgewählt werden kann aus einem Keton, beispielsweise Aceton; einem Ether, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid; oder einem Ester, beispielsweise Essigsäureethylester, oder einem substituierten Amid, beispielsweise Dimethylformamid, bewirkt werden. Kombinationen solcher Lösungsmittel entweder allein oder mit Wasser können ebenfalls verwendet werden. Die Auswahl des Lösungsmittels wird von der Art des für die Umwandlung verwendeten Oxidationsmittels abhängen.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -80ºC bis +50ºC ausgeführt werden.
Salze von Säuren der Formel (I) können durch übliche Verfahren, beispielsweise durch Behandeln der Säure mit einer Base oder Umwandeln eines Salzes in ein anderes durch Austausch von Ionen, hergestellt werden.
Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (III) von Antibiotika 5541, worin OR³ eine Hydroxy- oder Methoxygruppe darstellt, können unter Verwendung der Fermentations- und Isolierungsverfahren, beschrieben in GB-A-2 166 436, erhalten werden. Andere Zwischenprodukte von Formel (III) können aus diesen Verbindungen unter Verwendung der Verfahren, die vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben wurden, worin OR³ eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, aus den entsprechenden Verbindungen, worin OR³ eine Hydroxylgruppe darstellt, hergestellt werden.
Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (III) von Antibiotika S541, worin R¹ eine Isopropylgruppe bedeutet und OR³ eine Hydroxygruppe darstellt, wird nachstehend als 'Faktor A' bezeichnet.
Die nachstehenden Herstellungen und Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ºC.

Herstellung 1

5-Acetoxy Faktor A

Faktor A (3,0 g) in Pyridin (20 ml) bei -5º wurde mit Essigsäureanhydrid (8 ml) behandelt und die erhaltene Lösung wurde bei 30 für 20 Stunden stehen gelassen. Benzol (100 ml) wurde zugegeben und die Lösung im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Aceton (40 : 1) als Eluent chromatographiert unter Erhalt von 5-Acetoxy Faktor A (2,06 g), enthaltend 10% 5,23-Diacetoxy Faktor A. Die Verbindungen wurden durch präparative Umkehrphasenchromatographie abgetrennt unter Herstellung der Titelverbindung (79% gefunden), γmax(EtOH) 244,5 nm (E¹&sub1; 462), δ (CDCl&sub3;) schließen 2,14 (s; 3H) ein, m/z schließen 654, 594 und 576 ein.

Herstellung 2

5-Acetoxy-23-keto Faktor A

Eine Lösung von Oxalylchlorid (1,96 ml) in trockenem Dichlormethan (25 ml) bei -70º unter Stickstoff wurde tropfenweise mit einer Lösung von Dimethylsulfoxid (3,19 ml) in trockenem Dichlormethan (15 ml) behandelt und anschließend tropfenweise mit einer Lösung des Produkts von Herstellung 1 (4,91 g) in trockenem Dichlormethan (30 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde bei -70º für 1,5 Stunden gerührt, bevor sie tropfenweise mit einer Lösung von Triethylamin (12,6 ml) in trockenem Dichlormethan (40 ml) behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,25 Stunden ohne Kühlen gerührt und in ein Gemisch von kaltem Wasser (500 ml) und Ether (500 ml) gegossen. Die wässerige Schicht wurde mit Ether (2 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (4 · 200 ml), Salzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wurde über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Aceton (50 : 1) chromatographiert unter Erhalt der Titelverbindung (3,4 g) δ (CDCl&sub3;) schließen 3,33 (m; 1H), 3,49 (m; 1H), 3,70 (d10; 1H) und 5,52 (d5; 1H) ein, m/z schließen 652, 634, 609, 591, 574, 482, 263, 235 und 151 ein.

Herstellung 3

23-Keto Faktor A

Das Produkt von Herstellung 2 (276mg) in Methanol (5ml) bei 0º wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1 N Natriumhydroxid (0,42 ml) in Methanol (1,0 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 50 für 5 Stunden stehen gelassen, bevor sie in kaltes Wasser gegossen wurde. Das Gemisch wurde mit Ether und Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft unter Hinterlassen eines Feststoffes, der durch präparative DC unter Verwendung von Dichlormethan:Aceton (10 : 1) als Lösungsmittel gereinigt wurde unter Erhalt der Titelverbindung (140 mg), δ (CDCl&sub3;) schließen 3,28 (m; 1H), 3,48 (m; 1H), 3,70 (d10; 1H) ein und 4,28 (tr7; 1H), m/z schließen 592, 549, 482, 370, 263, 235 und 151 ein.

Herstellung 4

5-Acetoxy-23[E]-hydroxyimino Faktor A

Die Titelverbindung wurde durch Umsetzen des Produkts von Herstellung 2 mit Hydroxylaminhydrochlorid nach dem Verfahren, nachstehend in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Merck Kieselgel 60 230-400 mesh, Eluieren mit Essigsäureethylester: Acetonitril (4 : 1) gereinigt unter Erhalt der Titelverbindung als einen farblosen Schaum. δ (CDCl&sub3;) schließen 8,12 (s; 1H), 5,5 -5,6 (m:2H), 3,42 (d15; 1H), 2,16 (s; 3H) ein.

Beispiel 1 (Bezugsbeispiel)

23[E]-Benzyloxyimino Faktor A

Natriumacetat (151 mg) und Benzyloxyaminohydrochlorid (306 mg) wurden zu einer Lösung des Produktes von Herstellung 3 (203 mg) in Methanol (20 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 20º für 3 Stunden gerührt, auf ca. 7 ml eingeengt und nach der Verdünnung mit Essigsäureethylester (40 ml) wurde sie schrittweise mit 0,5 N Salzsäure und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft unter Erhalt eines weißlichen Schaums (228 mg), der durch Chromatographie über Merck Kieselgel 60 230-400 mesh (80 ml) gereinigt wurde. Elution der Säule mit Hexan:Acetat (3 : 2) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum. [α]²¹D +119º, (c 1,21, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 244 nm (&epsi; 29 500); νmax(CHBr&sub3;) 3540, 3450 (OH), 1704 (C=0) und 990 cm&supmin;¹ (C-0); δ (CDCl&sub3;) schließen 7,2 - 7,4 (m; 5H), 5,12(s; 2H), 4,29(t6; 1H), 3,96(d; 1H), 3,41(d14; 1H), 0,99(d6; 3H), 0,96(d6; 3H), 0,89(d6; 3H) ein.
Die Produkte von Beispielen 2 und 3 wurden in ähnlicher Weise aus dem Produkt von Herstellung 3 und dem geeigneten Oximhydrochlorid hergestellt.

Beispiel 2

23[E]-4-Pyridylmethoxyimino Faktor A

4-Pyridylmethoxyaminohydrochlorid ergab die Titelverbindung als einen weißlichen Schaum. [a]² ¹D +106º (c 0,93, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 244 nm (&epsi; 30 400); νmax(CHBr&sub3;) 3540, 3460 (OH) 1710 (C=0) und 994 cm&supmin;¹ (C-0)-; δ (CDCl&sub3;) schließen 8,52 (d 6; 1H), 7,25 (d 6; 2H), 5,20, 5,11 (AB q 15; 2H), 4,30 (d 6; 1H), 3,96 (d6;1H), 3,47 (d 14; 1H), 1,00(d6; 3H), 0,96(d 6; 3H), 0,84 (d6; 3H) ein.

Beispiel 3

23[E]-2-Thienylmethoxyimino Faktor A

Thienylmethoxyaminohydrochlorid ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum. [α]²¹D +121º (c 1,36, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 245 nm (&epsi; 34 900); νmax(CHBr&sub3;) 3540, 3460 (OH), 1708 (C=0) und 992 cm&supmin;¹ (C-0); 8 (CDCl&sub3;) schließen 7,26 (d5; 1H), 7,03(d3; 1H), 6,96(dd 3; H), 5,21(s; 2H), 4,28(t7; 1H), 3,96(d 6; 1H), 3,30 (d 14; 1H), 0,99(d6; 3H), 0,96 (d6; 3H), 0,94(d6; 3H) ein.

Beispiel 4

23-[E]-4-Nitrobenzyloxyimino Faktor A

Eine Lösung, enthaltend 23-Keto Faktor A (237 mg), Natriumacetat (190 mg) und 4-Nitrobenzyloxyaminohydrochlorid (187 mg) in Methanol (40 ml) wurde bei 200 für 24 Stunden gerührt, wonach weiteres 4-Nitrobenzyloxyaminohydrochlorid (110 mg) zugegeben wurde. Die Lösung wurde bei 200 für 3 Tage stehen gelassen, anschließend auf ca. 5 ml eingeengt, mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,5 N Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Merck Kieselgel 60 230-400 mesh (150 ml) gereinigt. Elution der Säule mit Hexan: Essigsäureethylester (2 : 1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (73%) [ ]²¹D +89º (c 0,99, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 245 nm (&epsi; 34 600); νmax(CHBr&sub3;) (cm&supmin;¹) 3540, 3460 (OH), 1708 (C=O), 1518, 1340 (NO&sub2;), 990 (C-O); δ (CDCl&sub3;), schließen 8,18 (d9; 2H), 7,48 (d9; 2H), 5,1-5,3 (m; 3H), 4,30 (t6; 1H), 3,46 (d14; 1H) ein.
Nachstehend sind Beispiele von Formulierungen gemäß der Erfindung angegeben. Der Begriff "Wirkstoff", der hier verwendet wird, bedeutet eine erfindungsgemäße Verbindung. Mehrfachdosis parenterale Injektion Beispiel 1 Gew.-%/Vol.-% Bereich Wirkstoff Benzylalkohol Polysorbat 80 Glycerinformal Wasser zur Injektion bis 100,00
Der Wirkstoff wird in Polysorbat 80 und Glycerinformal gelöst. Benzylalkohol wird zugegeben und mit Wasser zur Injektion auf das Volumen aufgefüllt. Das Produkt wird durch übliche Verfahren sterilisiert, beispielsweise durch Sterilfiltrieren, oder durch Erhitzen in einem Autoklaven und aseptisch verpackt. Beispiel 2 Gew.-%/Vol.-% Bereich Wirkstoff Benzylalkohol Glycerintriacetat Propylenglycol bis 100,0
Der Wirkstoff wird in Benzylalkohol und Glyceryltriacetat gelöst. Propylenglycol wird zugegeben und auf das Volumen aufgefüllt. Das Produkt wird durch übliche pharmazeutische Verfahren sterilisiert, beispielsweise durch Sterilfiltrieren, und aseptisch verpackt. Beispiel 3 Bereich Wirkstoff Ethanol nichtionisches Tensid (z. B. Synperonic PE L44*) Propylenglycol bis 100,0
Der Wirkstoff wird in Ethanol gelöst und Tensid wird zugegeben und auf das Volumen aufgefüllt. Das Produkt wird durch übliche pharmazeutische Verfahren sterilisiert, beispielsweise durch Sterilfiltrieren, und wird aseptisch verpackt.
* Warenzeichen der ICI Beispiel 4 Bereich Wirkstoff nichtionisches Tensid (z. B. Synperonic PE F68*) Benzylalkohol Miglyol 840** Wasser zur Injektion bis 100,0
Der Wirkstoff wird in Miglyol 840 gelöst. Nichtionisches Tensid und Benzylalkohol werden in dem größten Teil des Wassers gelöst. Die Emulsion wird durch Zugabe der öligen Lösung zu der wässerigen Lösung unter Homogenisieren und der Verwendung üblicher Maßnahmen hergestellt. Es wird auf das Volumen aufgefüllt. Das Produkt wird aseptisch zubereitet und aseptisch verpackt.
* Warenzeichen der ICI
** Warenzeichen von Dynamit Nobel Aerosolspray %Gew./Vol. Bereich Wirkstoff Trichlorethan Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan
Der Wirkstoff wird mit Trichlorethan vermischt und in den Aerosolbehälter gefüllt. Der Kopf raum wird mit einem gasförmigen Treibmittel gefüllt und das Ventil in der entsprechenden Stelle umgebördelt. Das erforderliche Gewicht an flüssigem Treibmittel wird unter Druck durch das Ventil eingefüllt. Der Betätiger und Staubkappen werden aufgesetzt.

Tablette

Verfahren zur Herstellung - Naßgranulierung
mg
Wirkstoff 250,0
Magnesiumstearat 4,5
Maisstärke 22,5
Natriumstärkeglycolat 9,0
Natriumlaurylsulfat 4,5
mikrokristalline Cellulose zu einem Tablettengewicht von 450,0 mg
Eine ausreichende Menge an 10%-iger Stärkepaste wird zu dem Wirkstoff unter Herstellung einer geeigneten feuchten Masse zur Granulierung gegeben. Das Granulat wird hergestellt und unter Verwendung eines Schalen- oder Fließbetttrockners getrocknet. Es wird gesiebt und die übrigen Bestandteile werden zugegeben und zu Tabletten verpreßt.
Falls erforderlich, werden die Tablettenkerne mit Film überzogen, unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose oder einem anderen ähnlichen filmbildenden Material, unter Anwendung entweder eines wässerigen oder nichtwässerigen Lösungsmittelsystems. Ein Plastifizierungsmittel und ein geeigneter Farbstoff können in der filmbildenden Lösung eingeschlossen sein.

Veterinärtablette für Klein-/Haustiere

Verfahren zur Herstellung - Trockengranulierung

Wirkstoff 50,0
Magnesiumstearat 7,5
mikrokristalline Cellulose zu einem Tablettengewicht von 75,0 mg
Der Wirkstoff wird mit Magnesiumstearat und mikrokristalliner Cellulose vermischt. Das Gemisch wird zu Rohlingen verpreßt. Die Rohlinge werden mit einem Rotationsgranulator unter Herstellung von freifließendem Granulat zerschlagen. Anschließend wird zu Tabletten komprimiert.
Die Tablettenkerne können, wie vorstehend beschrieben und falls erwünscht, filmbeschichtet werden. Veterinäre intramammäre Injektion mg/Dosis Bereich Wirkstoff Polysorbat 60 weißes Bienenwachs Erdnußöl
Erdnußöl, weißes Bienenwachs und Polysorbat 60 werden auf 160ºC unter Rühren erhitzt. Es wird bei 160ºC für 2 Stunden belassen und dann auf Raumtemperatur unter Rühren abgekühlt. Der Wirkstoff wird aseptisch zu dem Vehiculum gegeben und unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsmischers darin dispergiert. Es wird mit einer Colloidmühle verfeinert und das Produkt aseptisch in sterile Plastikspritzen abgefüllt. Veterinärer Bolus mit verlanasamter Abgabe Gew.-%/Gew.-% Bereich Wirkstoff kolloidales Siliciumdioxid mikrokristalline Cellulose bis 100,0 0,25-2 g auf das geforderte Füllgewicht
Der Wirkstoff wird mit kolloidalem Siliciumdioxid und mikrokristalliner Cellulose unter Verwendung eines geeigneten Aliquot-Mischverfahrens gemischt unter Herstellung einer ausreichenden Verteilung des Wirkstoffes in dem Träger. Es wird in die Vorrichtung zur langsamen Freigabe eingesetzt und (1) ein Wirkstoff zur konstanten Freigabe zugegeben und (2) zur impulsförmigen Freigabe des Wirkstoffs zugegeben. Veterinärer oraler Trank % Gew./Vol. Bereich Wirkstoff Polysorbat 85 Benzylalkohol Propylenglycol Phosphatpuffer für pH 6,0-6,5 Wasser bis 100,0
Der Wirkstoff wird in dem Polysorbat 85, Benzylalkohol und dem Propylenglycol gelöst. Es wird ein Anteil Wasser zugegeben und der pH-Wert, falls erforderlich, mit Phosphatpuffer auf pH 6,0-6,5 eingestellt. Das Endvolumen wird mit Wasser aufgefüllt. Das Produkt wird in einen Trankbehälter abgefüllt. Veterinäre orale Paste %Gew./Gew. Bereich Wirkstoff Saccharin-Natrium Polysorbat 85 Aluminiumdistearat fraktioniertes Kokusnußöl bis 100,0
Aluminiumdistearat wird in dem fraktionierten Kokosnußöl dispergiert und Polysorbat 85 unter Erhitzen zugegeben. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und Natriumsaccharin in dem öligen Vehiculum gelöst. Der Wirkstoff wird in der Grundlage dispergiert und in Plastikspritzen abgefüllt. Granulat zur veterinären Verabreichung in das Futter % Gew./Gew. Bereich Wirkstoff Calciumsulfathemihydrat bis 100,0
Der Wirkstoff wird mit Calciumsulfat vermischt. Das Granulat wird durch ein Naßgranulierungsverfahren hergestellt. Es wird auf einem Schalen- oder Fließbetttrockner getrocknet und in geeignete Behälter abgefüllt. Veterinäre Übergießung % Gew./Vol. Bereich Wirkstoff Dimethylsulfoxid Methylisobutylketon Propylenglycol (und ein Pigment) auf 100,0
Der Wirkstoff wird in dem Dimethylsulfoxid und mit Methylisobutylketon gelöst. Pigment wird zugegeben und es wird mit Propylenglycol aufgefüllt. Anschließend wird in Übergießungsbehälter gefüllt.

Emulgierbares Konzentrat

Wirkstoff 50 g
anionischer Emulgator 40 g
(z. B. Phenylsulfonat CALX) nichtionischer Emulgator 60 g (z. B. Synperonic NP13)* aromatisches Lösungsmittel (z. B. Solvesso 100) auf 1 Liter.
Alle Bestandteile werden vermischt und bis zum Lösen gerührt.
* Warenzeichen der ICI

Granulat

(a) Wirkstoff 50 g
Baumharz 40 g
Gipsgranulat (20-60 mesh) auf 1 kg (z. B. Agsorb 100A)
(b) Wirkstoff 50 g Synperonic NP13* 40 g
Gipsgranulat (20-60 mesh) auf 1 kg.
Alle Bestandteile werden in einem flüchtigen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, gelöst und zu dem im Mischer bewegten Granulat gegeben. Es wird getrocknet unter Entfernen des Lösungsmittels.
* Warenzeichen der ICI

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

und Salze davon, worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt; R² eine C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylgruppe, substituiert mit Pyridyl, Thienyl oder Nitrophenyl, darstellt und die Gruppe =NOR² in E-Konfiguration vorliegt; und OR 3 eine Hydroxylgruppe oder substituierte Hydroxylgruppe darstellt, die eine Gruppe -OCOR&sup4;, -OCO&sub2;R&sup4; oder -OCSOR&sup4; (worin R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen oder einer Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder Phenoxygruppe, bedeutet oder eine Phenylgruppe darstellt), eine Formyloxygruppe, eine Gruppe -OR&sup5; (wobei R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeutet oder eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl- oder eine Phenylgruppe darstellt) oder -OCO(CH&sub2;)nCO&sub2;R&sup7; bedeutet (wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet und n Null, 1 oder 2 darstellt).

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ eine Isopropylgruppe ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R² eine p-Nitrobenzyl- oder Thienylmethylgruppe darstellt.

4. Verbindungen nach einem vorangehenden Anspruch, wobei OR³ eine Methoxycarbonyloxy-, Acetoxy- oder Hydroxygruppe bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ eine Isopropylgruppe darstellt, R² eine p-Nitrobenzylgruppe darstellt und OR³ eine Hydroxylgruppe darstellt.

6. Mittel zur Verwendung in der Humanmedizin mit einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

7. Mittel zur Verwendung in der Veterinärmedizin mit einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

8. Schädlingsbekämpfungsmittel mit einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

9. Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen in der Landwirtschaft, Gartenwirtschaft oder Forstwirtschaft oder in Geschäften, Gebäuden oder anderen öffentlichen Einrichtungen oder an Aufenthaltsorten der Schädlinge, umfassend die Anwendung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen nach Anspruch 1 auf die Pflanzen oder andere Vegetation oder auf die Schädlinge selbst oder ihren Aufenthaltsort.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend:

(A) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)

mit einem Reagenz H&sub2;NOR² oder einem Salz davon (R¹, R² und OR³ sind wie in Anspruch 1 definiert), falls erwünscht, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe aus einer hergestellten Verbindung der Formel (I), worin OR³ eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet;

oder (B) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom darstellt und OR³ eine substituierte Hydroxylgruppe ist, mit einem verethernden Mittel R²Y (worin Y eine Abgangsgruppe darstellt) und, falls erwünscht, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel (I), worin OR³ eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet;

und (C) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin OR³ eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin OR³ eine Hydroxylgruppe ist, mit einem Reagenz zum Umwandeln einer Hydroxylgruppe in eine substituierte Hydroxylgruppe.