JPS5916894A - ミルベマイシンdの5−アシルオキシ誘導体 - Google Patents
ミルベマイシンdの5−アシルオキシ誘導体Info
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- JPS5916894A JPS5916894A JP12722482A JP12722482A JPS5916894A JP S5916894 A JPS5916894 A JP S5916894A JP 12722482 A JP12722482 A JP 12722482A JP 12722482 A JP12722482 A JP 12722482A JP S5916894 A JPS5916894 A JP S5916894A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗生物質ミルベマイシンDの5−アシルオキシ
誘導体に関するものである。
誘導体に関するものである。
ストレプトミセス属に属するB−41−146菌株(工
業技術院微生物工業技術研究所に微工研菌寄第1438
号として寄託嘆れている。)の培養物から、殺ダニ活性
、駆虫活性等を有するミルベマイシンD(B−41D)
が単離されている(特開昭56−32481号公報
〕。
業技術院微生物工業技術研究所に微工研菌寄第1438
号として寄託嘆れている。)の培養物から、殺ダニ活性
、駆虫活性等を有するミルベマイシンD(B−41D)
が単離されている(特開昭56−32481号公報
〕。
H
ミルベマイシンD(1)
本発明者等はミルベマイシンDの化学的手段による誘導
体の合成について鋭意検討を行った結果、すぐれた殺ダ
ニ活性、駆虫活性等を有する化合物ン見出して発明ケ完
成した。
体の合成について鋭意検討を行った結果、すぐれた殺ダ
ニ活性、駆虫活性等を有する化合物ン見出して発明ケ完
成した。
本発明の新規化合物は一般式
[式中、Rは低級アルカノイル基若しくはイガ 基(又
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ
若しくはジ低級アルキルアミノ基又はハロゲン原子ケ示
す。)で置換嘔れり1M級フルカ/ イル基; =−a
H=aH−cy′基のと同意義ン示す。)又は−8o2
−Qf 基(又は前述したものと同意義ン示す。)ン
示す。]ン有する。
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ
若しくはジ低級アルキルアミノ基又はハロゲン原子ケ示
す。)で置換嘔れり1M級フルカ/ イル基; =−a
H=aH−cy′基のと同意義ン示す。)又は−8o2
−Qf 基(又は前述したものと同意義ン示す。)ン
示す。]ン有する。
ニル、n−ブチリル又はインブチリル基でありえ、好適
にはアセチル基又はプロピオニル基である。
にはアセチル基又はプロピオニル基である。
X及びYの低級アルキル基はメチル、エチル、n −フ
ロビル、n−ブチル51はイソブチル基でありえ、好適
にはメチル基又はエチル基である。
ロビル、n−ブチル51はイソブチル基でありえ、好適
にはメチル基又はエチル基である。
Xのイ氏級アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、n−プ
ロポキシ、n−ブトキシ又はインブトキシ基でありえ、
好適にはメトキシ基又はエトキシ基である。
ロポキシ、n−ブトキシ又はインブトキシ基でありえ、
好適にはメトキシ基又はエトキシ基である。
Xのハロゲン原子は弗素原子、塩素原子、臭素原子又は
沃素原子でありえる。
沃素原子でありえる。
Xのモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基はメチルアミ
ノ、ジノチルアミノ、エチルアミン、ジエチルアミン、
メチルエチルアミノ又Ire n −プロピルアミン基
でありえ、好適にはジメチルアミノ基又はジエチルアミ
ノ基である。
ノ、ジノチルアミノ、エチルアミン、ジエチルアミン、
メチルエチルアミノ又Ire n −プロピルアミン基
でありえ、好適にはジメチルアミノ基又はジエチルアミ
ノ基である。
化合物(It)において、好適にはRが低級アルカノイ
ル基若しくはフェニル基で置換嘔れた低級アルカノイル
基、シンナモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノ基若しくはハロゲン原子で置換場れてもよいベンゾイ
ル基、ピリジンカルボニル基、ハロゲン原子で置換され
てもよいフェニルカルバモイル基又は低級アルキル基で
置換場れてもIいフェニルスルホニル基である化合物ケ
あげることがてきる。
ル基若しくはフェニル基で置換嘔れた低級アルカノイル
基、シンナモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノ基若しくはハロゲン原子で置換場れてもよいベンゾイ
ル基、ピリジンカルボニル基、ハロゲン原子で置換され
てもよいフェニルカルバモイル基又は低級アルキル基で
置換場れてもIいフェニルスルホニル基である化合物ケ
あげることがてきる。
化合物(11)において、特に好適にはRがアセチルア
セチル基、フェニルアセチル基、3−フェニルプロピオ
ニル基、シンナモイル基、ペンソイル基、p−クロロベ
ンゾイルM、p−7’ロモベンゾイル−3、p−ヨード
ベンゾイル基、p−ジメ4ルアミノベンゾイル基、p−
メチルベンゾイル基、ニコチノイル基、フェニルカルノ
くモイル基、p−7”ロモフェニル力ルバモイル基、m
−プロモフェニルカ、lbバモイル基、ヘンインスルホ
ニル基又はp−トルエンスルホニル基テある化合物乞あ
げることができる。
セチル基、フェニルアセチル基、3−フェニルプロピオ
ニル基、シンナモイル基、ペンソイル基、p−クロロベ
ンゾイルM、p−7’ロモベンゾイル−3、p−ヨード
ベンゾイル基、p−ジメ4ルアミノベンゾイル基、p−
メチルベンゾイル基、ニコチノイル基、フェニルカルノ
くモイル基、p−7”ロモフェニル力ルバモイル基、m
−プロモフェニルカ、lbバモイル基、ヘンインスルホ
ニル基又はp−トルエンスルホニル基テある化合物乞あ
げることができる。
化合物(1)において、最も好適にはRがアセチルアセ
チル基、ニコチノイル基又はp−ブロモカルバモイル基
である化合物ケあげることができる。
チル基、ニコチノイル基又はp−ブロモカルバモイル基
である化合物ケあげることができる。
i ft ミルベマイシンD(1)および化合物(It
)において、5位のOR基ににα及びβの2種の立体異
性体が存在し、本発明はそれらの立体異性体ン包含する
が、好適にσβ配位の化合物である。
)において、5位のOR基ににα及びβの2種の立体異
性体が存在し、本発明はそれらの立体異性体ン包含する
が、好適にσβ配位の化合物である。
化合物(n)において、Rが低級アルカノイル述したも
のと同意義ン示す、、)である化合物(ia) u不
活性溶剤中塩基の存在下、化合物(1)と一般式 Ra、Z (1) (X及びYは前述したものと同意義乞示す。)を示し、
2は塩素、臭素又は沃素のようなハロゲン原子ケ示す。
のと同意義ン示す、、)である化合物(ia) u不
活性溶剤中塩基の存在下、化合物(1)と一般式 Ra、Z (1) (X及びYは前述したものと同意義乞示す。)を示し、
2は塩素、臭素又は沃素のようなハロゲン原子ケ示す。
]アンする化合物と乞反応させることによって、製造さ
れる。
れる。
使用てれる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン
、N、N−ジメチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ
[4,3,0]ノネン−5(DBN)若しくは1.8−
ジアザビシクロ[5,4,O]ウヘキザン、ベンゼン、
トルエン若しくはキシレンのような炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンのよウナエ
ーテル類又は上述の有機アミン類ケあげることができる
が、溶剤を兼ねてピリジアン使用することが好適である
。反応温度は通常、0°C乃至50°Cであり、反応に
セする時間は30分間乃至24時間である。
、N、N−ジメチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ
[4,3,0]ノネン−5(DBN)若しくは1.8−
ジアザビシクロ[5,4,O]ウヘキザン、ベンゼン、
トルエン若しくはキシレンのような炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンのよウナエ
ーテル類又は上述の有機アミン類ケあげることができる
が、溶剤を兼ねてピリジアン使用することが好適である
。反応温度は通常、0°C乃至50°Cであり、反応に
セする時間は30分間乃至24時間である。
爆らに化合物(Ila)において、Rがアセチルアセチ
ル基である化合物は化合物(1)とジケテンとン酢酸ナ
トリウムの存在下、テトラヒドロフラン中で加熱するこ
とによっても製造することができる。
ル基である化合物は化合物(1)とジケテンとン酢酸ナ
トリウムの存在下、テトラヒドロフラン中で加熱するこ
とによっても製造することができる。
化合物(n)において、Rが一品−NI(−(Aが基(
Xは前述したものと同意義ケ示す。)である化合物(I
lb)は不活性溶剤中、化合物(1)と一般式%式%(
) る。使用される不活性溶剤としては、例えばベンゼン、
トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、
メチレンクロリド若しくけクロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水−X類、 x−チル、テトラヒドロフラン若
しくはジオキサンのようなエーテル類、ジメチルスルホ
キシド17)!ウナスルホキシド類又はジメチルボルム
アミド若しくはジメチルアセトアミドのようなアミF類
ンあげることができるが、特に芳香族炭化水素類が好適
である。また本反応は塩基の不存在下においても可能で
あるが、塩基の存在下の方が反応は円滑に進行する。用
いられる塩基としては、例えば第3級有機アミン、好適
にはトリエチルアミンがあげられ、その添加量は一般に
イソシアネートに対し1/1o ”’−’/r、である
。
Xは前述したものと同意義ケ示す。)である化合物(I
lb)は不活性溶剤中、化合物(1)と一般式%式%(
) る。使用される不活性溶剤としては、例えばベンゼン、
トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、
メチレンクロリド若しくけクロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水−X類、 x−チル、テトラヒドロフラン若
しくはジオキサンのようなエーテル類、ジメチルスルホ
キシド17)!ウナスルホキシド類又はジメチルボルム
アミド若しくはジメチルアセトアミドのようなアミF類
ンあげることができるが、特に芳香族炭化水素類が好適
である。また本反応は塩基の不存在下においても可能で
あるが、塩基の存在下の方が反応は円滑に進行する。用
いられる塩基としては、例えば第3級有機アミン、好適
にはトリエチルアミンがあげられ、その添加量は一般に
イソシアネートに対し1/1o ”’−’/r、である
。
反rc+は0〜100℃で進行するが、好適には室温な
い(−80°Cで行われ、反応時間は反応温度に依存す
るが通常1時間乃至24時間である。
い(−80°Cで行われ、反応時間は反応温度に依存す
るが通常1時間乃至24時間である。
また、培養によって得られた化合物(1)の5位のヒ・
°ロキシ基は、β配位であるが、α配位である原料化合
物(1)は次の反応式に示すようにして製造芒れる。
°ロキシ基は、β配位であるが、α配位である原料化合
物(1)は次の反応式に示すようにして製造芒れる。
5α−アシル 式(1〕の第1 工程
if 5β−アルカンスルホニルオキシ誘導体ケ製造す
る工程で、化合物(1〕とアルヵンスルホニルクロリド
ヶ用いて前記化合物(Da)袈製造する工程と同様な反
応条件下に行われる。
if 5β−アルカンスルホニルオキシ誘導体ケ製造す
る工程で、化合物(1〕とアルヵンスルホニルクロリド
ヶ用いて前記化合物(Da)袈製造する工程と同様な反
応条件下に行われる。
第2工程は5α−アシルオキシ誘導体ン製造する工程で
、不活性溶剤中、5β−アンカンスル* = /l/
、)r キシ誘導体と有機テトラアルキルアンモニウム
塩とケ反応σせることに、[って達成頃れる。
、不活性溶剤中、5β−アンカンスル* = /l/
、)r キシ誘導体と有機テトラアルキルアンモニウム
塩とケ反応σせることに、[って達成頃れる。
使用される有機酸テトラアルキルアンモニウム塩として
は、例えばテトラエチルアンモニウム小ルメート若しく
は一アセテート又はテトラブブルアンモニウムホルメー
ト若しくは−アセデート7あげることができるが、好適
にはテトラエチル(又ハフチル)アンモニウムホルメー
トである。反応温度は室温乃至溶剤の還流温度であるが
、好適には室温であり、反応に安する時間は10時間乃
至50時間である。
は、例えばテトラエチルアンモニウム小ルメート若しく
は一アセテート又はテトラブブルアンモニウムホルメー
ト若しくは−アセデート7あげることができるが、好適
にはテトラエチル(又ハフチル)アンモニウムホルメー
トである。反応温度は室温乃至溶剤の還流温度であるが
、好適には室温であり、反応に安する時間は10時間乃
至50時間である。
5α−アシルオキシ誘導体から5α−ヒドロキシ化合物
への力1)水分解反応は、メチルアルコール、エチルア
ルコール、プロピルアルコール若しくはブチルアルコー
ルの工うなアルコール類又はテトラヒドロフラン若しく
けジオキサンのような水可溶性エーテル類と水との含水
溶媒中で行われ、使用する塩基としてはナトリウム若し
くにカリウムのようなアルカリ金属の水酸化物、炭酸場
又は重炭酸塩ンあげることができるが特にアルカリ金属
の重炭酸塩が好適である。
への力1)水分解反応は、メチルアルコール、エチルア
ルコール、プロピルアルコール若しくはブチルアルコー
ルの工うなアルコール類又はテトラヒドロフラン若しく
けジオキサンのような水可溶性エーテル類と水との含水
溶媒中で行われ、使用する塩基としてはナトリウム若し
くにカリウムのようなアルカリ金属の水酸化物、炭酸場
又は重炭酸塩ンあげることができるが特にアルカリ金属
の重炭酸塩が好適である。
以上の各反応終了後、各反応の目的物は常法に従って反
応混合物から採取づれる。例えば反応混合物ケ氷水にあ
け、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾燥後、有機溶剤ン
留去することによってえることができる。場らに必要に
応じ、再結晶法、カラムクロマトグラフィー法によって
、!1#製することもできる。
応混合物から採取づれる。例えば反応混合物ケ氷水にあ
け、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾燥後、有機溶剤ン
留去することによってえることができる。場らに必要に
応じ、再結晶法、カラムクロマトグラフィー法によって
、!1#製することもできる。
本発明の化合物(II)は果樹、野菜および花弁に寄生
するナミハダニ科(Tetrnnychu日)、リンゴ
ハダニやミカンハダニ(Panonychuθ)および
サビダニ等の成虫および卵、動物に寄生するマダニ科(
IxOai6.ac )、ワクモ科(Dermanys
ej、de)およびヒゼンダニ科(Rarcoptii
a、e )等に対してすぐれた殺ダニ活性ン有している
。
するナミハダニ科(Tetrnnychu日)、リンゴ
ハダニやミカンハダニ(Panonychuθ)および
サビダニ等の成虫および卵、動物に寄生するマダニ科(
IxOai6.ac )、ワクモ科(Dermanys
ej、de)およびヒゼンダニ科(Rarcoptii
a、e )等に対してすぐれた殺ダニ活性ン有している
。
更にヒツジバエ(Oestru−s )、キンバエ(L
uci−11a)、ウシバエ(Hypod−erma
)、ウマバエ(Gaut−rophil、us )等お
よびのみ、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫;ゴキブ
リ、家バエ等の衛生害虫;その他アブラムシ類、M翅目
幼虫等の各種農園芸害虫に対して活性である。史にまた
土壌中の根こぶ線虫(Meloi6 ogyne )、
ネダニ(Phizo−glyphus )等に対しても
活性である。
uci−11a)、ウシバエ(Hypod−erma
)、ウマバエ(Gaut−rophil、us )等お
よびのみ、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫;ゴキブ
リ、家バエ等の衛生害虫;その他アブラムシ類、M翅目
幼虫等の各種農園芸害虫に対して活性である。史にまた
土壌中の根こぶ線虫(Meloi6 ogyne )、
ネダニ(Phizo−glyphus )等に対しても
活性である。
唄に本発明の化合物(It)は動物および人間の駆虫剤
としてすぐれた殺寄生虫活性ケ有している。とくに豚、
羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような家畜、×禽
お工びベットに感染する次の線虫に有効である。
としてすぐれた殺寄生虫活性ケ有している。とくに豚、
羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような家畜、×禽
お工びベットに感染する次の線虫に有効である。
ヘモンクス属(HaemonchuFJ) Iトリコス
トロンギルス属(Trichoetrongy’Lu5
) Iオスチルクーギヤ属(Oetertagia)
Iネマトデイルス属(Nematodirus) +ク
ーペリア属(Oooperia) 。
トロンギルス属(Trichoetrongy’Lu5
) Iオスチルクーギヤ属(Oetertagia)
Iネマトデイルス属(Nematodirus) +ク
ーペリア属(Oooperia) 。
アスカリス属(Aecarie) +
ブノストムーム属CBuno日tomum) +:jニ
ー ソ77ゴストムーム属(Oeeophagosto
mum) Iテヤヘルチア属(Ohabertia)
*トリキュリス属(Trichurie) +ストロン
ギルス属(Strongylus) 。
ー ソ77ゴストムーム属(Oeeophagosto
mum) Iテヤヘルチア属(Ohabertia)
*トリキュリス属(Trichurie) +ストロン
ギルス属(Strongylus) 。
トリコネマ属(Trichonema) +デイクチオ
カウルス属(Dictyocaulus) +キャビラ
リア属(Oapillaria) *ヘテラキス属(H
eterakis) *トキソカラ属(Toxocar
a) *アスカリゾイア属(Ascaridia) s
オギシウリス属(Oxyuri日)。
カウルス属(Dictyocaulus) +キャビラ
リア属(Oapillaria) *ヘテラキス属(H
eterakis) *トキソカラ属(Toxocar
a) *アスカリゾイア属(Ascaridia) s
オギシウリス属(Oxyuri日)。
−77キロストーマ属(Ancylostoma) 。
ランシナリア属(Uncinaria) +トキサス力
すス属(Toxascarie)およびパラスカリス属
(Pa、raecarie)。
すス属(Toxascarie)およびパラスカリス属
(Pa、raecarie)。
ネマトデイルス属、クーペリア鵬およびエソファゴスト
ムーム属のある種のものは腸管ケ攻撃し、一方へモンク
ス属およびオスチルターギア属のものは胃に寄生し、デ
イクチオカウルス属の寄生虫は肺に見い田畑れるが、こ
れらにも活性ケ示す。
ムーム属のある種のものは腸管ケ攻撃し、一方へモンク
ス属およびオスチルターギア属のものは胃に寄生し、デ
イクチオカウルス属の寄生虫は肺に見い田畑れるが、こ
れらにも活性ケ示す。
また、フイラリア科(Filariidae )やセフ
リヤ科(Sθtariid、e、e )の寄生虫は心臓
および血管、皮下およびリンパ管組織のような体内の他
の組織および器管に見い出芒れ、これらにも活性l示す
。
リヤ科(Sθtariid、e、e )の寄生虫は心臓
および血管、皮下およびリンパ管組織のような体内の他
の組織および器管に見い出芒れ、これらにも活性l示す
。
また、人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、人
間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキロストーマ属
(Ancylostoma) 。
間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキロストーマ属
(Ancylostoma) 。
ネカトール属(Necator) +
アスカリス属(Ascarie) +
ストロンギロイテス属(Strongyloid、en
)トリヒネラ属(Trichinella) sキャビ
ラリア属(Oapillaria) +トリキュリス属
(Trichurie)およびエンテロビウス属(En
tθrobius)である。
)トリヒネラ属(Trichinella) sキャビ
ラリア属(Oapillaria) +トリキュリス属
(Trichurie)およびエンテロビウス属(En
tθrobius)である。
消化管の外に面液または他の組織および脂管に見い出さ
れる他の医学的に重9?j寄生虫フイラリア科のブツヘ
レリア属(Wuchereria )、ブルーシア属(
Brugia)、オンコセルカ属(OnchoC6−r
ca )およびロア糸状虫属(boa)並びに蛇状線虫
科(Dracunculiaae )のドラクンクルス
属(Dra−cunc+rlus)の寄生虫、腸管内寄
生虫の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギロイデ
ス属およびトリビネラ属にも活性火星す。
れる他の医学的に重9?j寄生虫フイラリア科のブツヘ
レリア属(Wuchereria )、ブルーシア属(
Brugia)、オンコセルカ属(OnchoC6−r
ca )およびロア糸状虫属(boa)並びに蛇状線虫
科(Dracunculiaae )のドラクンクルス
属(Dra−cunc+rlus)の寄生虫、腸管内寄
生虫の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギロイデ
ス属およびトリビネラ属にも活性火星す。
化合物(II)ン動物および人における駆虫剤として使
用する場合は、液体飲料として経口的に投与することが
できる。飲料は普通ベントナイトのような懸濁剤および
湿潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤
または水での溶液、懸濁減寸たは分散液である。一般に
飲料はまた消泡剤ン含有する。飲料処方は一般に活性化
合物を約0.01〜05重指係、好適には0,01〜0
81重月%を含有する。
用する場合は、液体飲料として経口的に投与することが
できる。飲料は普通ベントナイトのような懸濁剤および
湿潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤
または水での溶液、懸濁減寸たは分散液である。一般に
飲料はまた消泡剤ン含有する。飲料処方は一般に活性化
合物を約0.01〜05重指係、好適には0,01〜0
81重月%を含有する。
乾燥した固体の単位使用形態で経口投与することが望ま
しい場合は、普通所望量の活性化合物ン含有するカプセ
ル、丸薬−!4は錠剤ケ使用する。これらの使用形態は
、活性成分会・適当な細かく粉砕ネれた希釈剤、充填剤
、崩解剤および/脣たは結合剤、例えばデンプン、乳糖
、メルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムなど
と均質に混和することによって製造ネれる。
しい場合は、普通所望量の活性化合物ン含有するカプセ
ル、丸薬−!4は錠剤ケ使用する。これらの使用形態は
、活性成分会・適当な細かく粉砕ネれた希釈剤、充填剤
、崩解剤および/脣たは結合剤、例えばデンプン、乳糖
、メルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムなど
と均質に混和することによって製造ネれる。
このような単位使用処方は、治療てれる宿主動物の種類
、感染の程度および寄生虫の種類および宿主の体重によ
って駆虫剤の重量および含量に関して広く質化芒せるこ
とかできる。
、感染の程度および寄生虫の種類および宿主の体重によ
って駆虫剤の重量および含量に関して広く質化芒せるこ
とかできる。
動物飼料によって投与する場合は、それY飼料に均質に
分散芒せるか、トップドレッシングとして使用シれるか
またはベレットの形態として使用される。普通望ましい
抗寄生虫効果ン達成するためには、最終飼料中に活性化
合物tQ、0OQ1〜0.02%ン含有している。
分散芒せるか、トップドレッシングとして使用シれるか
またはベレットの形態として使用される。普通望ましい
抗寄生虫効果ン達成するためには、最終飼料中に活性化
合物tQ、0OQ1〜0.02%ン含有している。
また、液体担体賦形剤に溶解ま念は分散させたものは、
前胃内、筋肉内、気管内寸たは皮下に注射によって非経
口的に動物に投与することができる。非経口投与のため
に、活性化合物は好適には落花生油、棉実油のような適
当な植物油と混合する。このような処方に、一般に活性
化合物欠0.05〜50重催チ含有する。
前胃内、筋肉内、気管内寸たは皮下に注射によって非経
口的に動物に投与することができる。非経口投与のため
に、活性化合物は好適には落花生油、棉実油のような適
当な植物油と混合する。このような処方に、一般に活性
化合物欠0.05〜50重催チ含有する。
i fr−、ジメチルスルホキシド甘たは炭化水素溶剤
のような適当な担体と混合することによって局所的に投
与し得る。この製剤はスプレーまたは直接的注加によっ
て動物の外部表面に直接適用ネれる。
のような適当な担体と混合することによって局所的に投
与し得る。この製剤はスプレーまたは直接的注加によっ
て動物の外部表面に直接適用ネれる。
最善の結果ン得るだめの活性化合物の最適使IILla
は、治療烙れる動物の種類および寄生虫感染の型および
程度によってきまるが、一般に動物体重1 kg当り約
001〜100#lp、好適には0.5〜50.0 m
9 ’11経口投与することにぶって得られる。
は、治療烙れる動物の種類および寄生虫感染の型および
程度によってきまるが、一般に動物体重1 kg当り約
001〜100#lp、好適には0.5〜50.0 m
9 ’11経口投与することにぶって得られる。
このような使用量は一度にまたは分割した使用量で1〜
5日のような比較的短期間にわたって与えられる。
5日のような比較的短期間にわたって与えられる。
次に実施例tあげて本発明ケさらに具体的に説明する。
実施例 1
ミルベマイシンDの5β−ベンゾイルオキシ誘導体
ミルベマイシンT)(111mfi’)のピリジン(3
罰)溶液にベンゾイルクロリド(14(1m9)F<水
冷下部下し、室温で1時間反応した。反W、終了後、反
応混合物ケ水冷希塩酸にあけ、エーテルで抽出した。抽
出液ン順次、飽オロ炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び
飽第11食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶剤ケ減圧下留去し7て得た残渣ンシリカゲルカ
ラl、クロマトグラフィー(展開溶剤−n−ヘキサン/
ベンゼン/酢酸エチル−4/ 4 / 1 )で精製1
.、て目的物ヶ125mり(85係)得た。
罰)溶液にベンゾイルクロリド(14(1m9)F<水
冷下部下し、室温で1時間反応した。反W、終了後、反
応混合物ケ水冷希塩酸にあけ、エーテルで抽出した。抽
出液ン順次、飽オロ炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び
飽第11食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶剤ケ減圧下留去し7て得た残渣ンシリカゲルカ
ラl、クロマトグラフィー(展開溶剤−n−ヘキサン/
ベンゼン/酢酸エチル−4/ 4 / 1 )で精製1
.、て目的物ヶ125mり(85係)得た。
nujOl−−,1
赤外吸収スペクトル νrna 7 譚3450、
1745. 1725. 1600.11B0゜116
5、 710 核磁気共鳴スペクトル CcDctρ δニア1−8.
1(m、5n、oc−ph )δ− マススペクトル (m10.) : 660(M )
、 428゜09 実施例 2 ミルベマイシンDの5β−(3−フェニルプロピオニル
オキシ)誘導体 ミルベマイシンDと3−フェニルプロピオニルクロリド
から実施例1と同様にして目的物ケ得た。
1745. 1725. 1600.11B0゜116
5、 710 核磁気共鳴スペクトル CcDctρ δニア1−8.
1(m、5n、oc−ph )δ− マススペクトル (m10.) : 660(M )
、 428゜09 実施例 2 ミルベマイシンDの5β−(3−フェニルプロピオニル
オキシ)誘導体 ミルベマイシンDと3−フェニルプロピオニルクロリド
から実施例1と同様にして目的物ケ得た。
rlujol −1゜
赤外吸収スペクトル シmaXcrn
347G、 lT40. 171(1,1900,1
180゜T4S、 69;) 核磁気共鳴スペクトル (ODO/3)δ。
180゜T4S、 69;) 核磁気共鳴スペクトル (ODO/3)δ。
1′9
実施例 3
ミルベマイシンDの5β−シンナモイルオキシ誘導体
ミルベマイシンDとシンナモイルクロリドから実施例1
と同様にして目的化合物を得た。
と同様にして目的化合物を得た。
赤外吸収スペクトル νnujol −1゜max
’″′ 。
’″′ 。
3480、 1F80. lT2O,1635,15
80゜1165、 765. 680 核磁気共鳴スペクトル (ODO15)δ:6.4 B
(d 、 I H、、T=15.6Hz、 0OOH
=OHph)。
80゜1165、 765. 680 核磁気共鳴スペクトル (ODO15)δ:6.4 B
(d 、 I H、、T=15.6Hz、 0OOH
=OHph)。
6.50 ((L 、 I H; J=15.6Hz、
ogcu=cnph)。
ogcu=cnph)。
09
実施例 4
ミルベマイシンDの5β−(p−ジメチルアミノベンゾ
イルオキシ)誘導体 ミルベマイシンDとp−ジメチルアミノベンゾイルクロ
リドから実施例1と同様にして目的物ン得た。
イルオキシ)誘導体 ミルベマイシンDとp−ジメチルアミノベンゾイルクロ
リドから実施例1と同様にして目的物ン得た。
赤外吸収スペクトル νnujol −1゜max
″ 。
″ 。
3480、 lT15. 1610
核磁気共鳴スペクトル (aDct s )δ:マスス
ペクトル (rrv’。) : T03(M ) 。
ペクトル (rrv’。) : T03(M ) 。
538、 209
実施例 5
ミルベマイシンDの5β−(p−ヨードベンゾイルオキ
シ)誘導体 ミルベマイシンDとp−ヨードベンゾイルクロリドから
実施例1と同様にし1目的物X得た。
シ)誘導体 ミルベマイシンDとp−ヨードベンゾイルクロリドから
実施例1と同様にし1目的物X得た。
nujol −1。
赤外吸収スペクトル νmaXcrn。
3480、 1730. 1718. 1590核磁気
共鳴スペクトル (0DO15)δマススペクトル(m
/8) : 7BBCM )、 538゜09 実施例 6 の ミルベマイシンD古5β−二コテノイルオキシ誘導体 ミルベマイシンDとニコチノイルクロリド・塩酸塩から
実施例1と同様にして目的物ン得た。
共鳴スペクトル (0DO15)δマススペクトル(m
/8) : 7BBCM )、 538゜09 実施例 6 の ミルベマイシンD古5β−二コテノイルオキシ誘導体 ミルベマイシンDとニコチノイルクロリド・塩酸塩から
実施例1と同様にして目的物ン得た。
nujol −1。
赤外吸収スペクトル νmaxcrn ・3470、
1730. 1590. 1180マススペクトル(
mIlo) 661(M )、 643(M−H2O)、 42
8. 209実施例 T ミルベマイシンDのフェニルカルバモイルオキシ誘導体 ミルベマイシンD C278■)とフェニルイソシアネ
ート(1197F+&)のベンゼン(3ml)溶液に1
/15滴のトリエチルアミンを加え、室温で3時間反応
し友後、芒らに1滴のトリエチルアミンを加えて、室温
で一昼夜反応した。反応終了後、反応混合物にエーテル
t〃口え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し几後
、溶剤欠減圧で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶剤、n−ヘキサン−n−ヘキサン/酢酸
エチル−85/ 15 )で精製し、目的物乞322m
9得た。
1730. 1590. 1180マススペクトル(
mIlo) 661(M )、 643(M−H2O)、 42
8. 209実施例 T ミルベマイシンDのフェニルカルバモイルオキシ誘導体 ミルベマイシンD C278■)とフェニルイソシアネ
ート(1197F+&)のベンゼン(3ml)溶液に1
/15滴のトリエチルアミンを加え、室温で3時間反応
し友後、芒らに1滴のトリエチルアミンを加えて、室温
で一昼夜反応した。反応終了後、反応混合物にエーテル
t〃口え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し几後
、溶剤欠減圧で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶剤、n−ヘキサン−n−ヘキサン/酢酸
エチル−85/ 15 )で精製し、目的物乞322m
9得た。
nujol −1。
赤外吸収スペクトル νmax cm。
3300、 174(1,1?:20. 1BO0,1
54B。
54B。
1505、 1450
核磁気共鳴スペクトル (0DO15)δ:396(θ
、IH,0)1)、4.05(cl、1H;J=6.0
H2,−CHL4.58(br、s+2H+ −cH2
−L6、84−7.44 (m 、 5 H、ph )
マススペクトル (m10): 675(M)。
、IH,0)1)、4.05(cl、1H;J=6.0
H2,−CHL4.58(br、s+2H+ −cH2
−L6、84−7.44 (m 、 5 H、ph )
マススペクトル (m10): 675(M)。
556(M−COl[6I(5) 、 53B実施例
8 ミルベマイシンDの5β−(p−ブロモフェニルカルバ
モイルオキシ) 誘4体 ミルベマイシンD トp −7”ロモフェニルイソシア
ネートとから実施例6と同様にして、目的物ケ得た。
8 ミルベマイシンDの5β−(p−ブロモフェニルカルバ
モイルオキシ) 誘4体 ミルベマイシンD トp −7”ロモフェニルイソシア
ネートとから実施例6と同様にして、目的物ケ得た。
nujol −,1。
赤外吸収スペクトル νいXcrn。
3460、 3300. 3250. 31B0. 3
100゜1719、 1715. 1700. 159
5核磁気共鳴スペクトル (0DOl、 )δマススペ
クトル<m10): 753(M)、 556゜5
38、 209 実施例 9 ミルベマイシンDの5β−(p−トルエンスホニルオキ
シ)誘導体 ミルベマイシンD C556mg)、p−トルエンスル
ホニルクロリド(278■)及びピリジン(2,5at
)の溶液乞室温で一昼夜反応した。反応終了後、エー
テル(is[1Id)を加えて、水で2回さらに飽和食
塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶剤を減圧で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶剤二n−ヘキサン/酢酸エチ、z=90/
10〜65/35 )で精製して、目的物4041ψを
得た。
100゜1719、 1715. 1700. 159
5核磁気共鳴スペクトル (0DOl、 )δマススペ
クトル<m10): 753(M)、 556゜5
38、 209 実施例 9 ミルベマイシンDの5β−(p−トルエンスホニルオキ
シ)誘導体 ミルベマイシンD C556mg)、p−トルエンスル
ホニルクロリド(278■)及びピリジン(2,5at
)の溶液乞室温で一昼夜反応した。反応終了後、エー
テル(is[1Id)を加えて、水で2回さらに飽和食
塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶剤を減圧で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶剤二n−ヘキサン/酢酸エチ、z=90/
10〜65/35 )で精製して、目的物4041ψを
得た。
赤外吸収スペクトル ν禁■r1ffi”−”3350
、 1F30. 105. 1600、y=s Hz
、、rh )、4.10(日 、 I H,OH
)。
、 1F30. 105. 1600、y=s Hz
、、rh )、4.10(日 、 I H,OH
)。
2H;J=9H2)、7.75(4,2H;J=9H2
)マススペクトル (]T+/8) : 539 (
M oso28aH3)。
)マススペクトル (]T+/8) : 539 (
M oso28aH3)。
21
実施例 10
ミルベマイシンDの5β−アセテルアセトキ7誘導体
ミルベマイシンDC333■)、酢酸ナトリウム(30
m9)、ジケテンC1C15O;l)及びテトラヒドロ
フランC6m1)の混合物72時間還流した。反応終了
後1反応混合物から溶剤を減圧で留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶剤:n−へキサン/ベ
ンゼン/酢酸エチル= 1007100 / 4 (1
)で精製して、目的物欠330〜得た。
m9)、ジケテンC1C15O;l)及びテトラヒドロ
フランC6m1)の混合物72時間還流した。反応終了
後1反応混合物から溶剤を減圧で留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶剤:n−へキサン/ベ
ンゼン/酢酸エチル= 1007100 / 4 (1
)で精製して、目的物欠330〜得た。
赤外吸収スペクトル νrlu、j、o1、、−1゜3
470.1740,1720,1650,118Gtl
気共鳴スペクトル (aDa13)δ:出願人 三共株
式会社 代理人 弁理士樫山庄治 第1頁の続き 0発 明 者 北野訓敏 東京部品用区広町1丁目2番58 号三共株式会社生物研究所内
470.1740,1720,1650,118Gtl
気共鳴スペクトル (aDa13)δ:出願人 三共株
式会社 代理人 弁理士樫山庄治 第1頁の続き 0発 明 者 北野訓敏 東京部品用区広町1丁目2番58 号三共株式会社生物研究所内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 [式中、Rは低級アルカノイル基若しくは(1基(Xは
水素原子、低級アルキル基、低級アt・コキシ基、モノ
若しくはジ低級アルキルのと同意義ケ示す。)又は−8
O2−CyX基(Xは前述したものと同意義ン示す。)
ケ示す。]を有するミルベマイシンDの5−アシルオキ
シ誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12722482A JPS5916894A (ja) | 1982-07-21 | 1982-07-21 | ミルベマイシンdの5−アシルオキシ誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12722482A JPS5916894A (ja) | 1982-07-21 | 1982-07-21 | ミルベマイシンdの5−アシルオキシ誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5916894A true JPS5916894A (ja) | 1984-01-28 |
Family
ID=14954796
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12722482A Pending JPS5916894A (ja) | 1982-07-21 | 1982-07-21 | ミルベマイシンdの5−アシルオキシ誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5916894A (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0184989A1 (de) * | 1984-11-26 | 1986-06-18 | Ciba-Geigy Ag | 5-Azolylacetoxi-Milbemycine als Ekto- und Endoparasitizide |
US4760054A (en) * | 1983-11-14 | 1988-07-26 | Sankyo Company Limited | Milbemycin 5-carbonate derivatives and compositions containing them |
US4950683A (en) * | 1985-09-13 | 1990-08-21 | American Cyanamid Company | Macrolide antibiotics |
US5290804A (en) * | 1991-05-01 | 1994-03-01 | Merck & Co., Inc. | Anthelmintic milbemycin analogs of novel microorganisms |
US5346918A (en) * | 1990-03-01 | 1994-09-13 | Sankyo Company Limited | Milbemycin ether derivatives, their preparation and their therapeutic and agrochemical uses |
US5428034A (en) * | 1988-09-02 | 1995-06-27 | Sankyo Co., Ltd. | Milbemycin derivatives, their preparation and their use |
US6653342B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-11-25 | Sankyo Company, Limited | 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and their use against insects and other pests |
-
1982
- 1982-07-21 JP JP12722482A patent/JPS5916894A/ja active Pending
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4760054A (en) * | 1983-11-14 | 1988-07-26 | Sankyo Company Limited | Milbemycin 5-carbonate derivatives and compositions containing them |
EP0184989A1 (de) * | 1984-11-26 | 1986-06-18 | Ciba-Geigy Ag | 5-Azolylacetoxi-Milbemycine als Ekto- und Endoparasitizide |
US4696922A (en) * | 1984-11-26 | 1987-09-29 | Ciba-Geigy Corporation | 5-azolylacetoxymilbemycins as ecto- and endoparasites |
US4950683A (en) * | 1985-09-13 | 1990-08-21 | American Cyanamid Company | Macrolide antibiotics |
US5428034A (en) * | 1988-09-02 | 1995-06-27 | Sankyo Co., Ltd. | Milbemycin derivatives, their preparation and their use |
US5686484A (en) * | 1988-09-02 | 1997-11-11 | Sankyo Co., Ltd. | Milbemycin derivatives, their preparation and their use |
US5346918A (en) * | 1990-03-01 | 1994-09-13 | Sankyo Company Limited | Milbemycin ether derivatives, their preparation and their therapeutic and agrochemical uses |
US5604182A (en) * | 1990-03-01 | 1997-02-18 | Sankyo Company Limited | Milbemycin ether derivatives, their preparation and their therapeutic and agrochemical uses |
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US6653342B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-11-25 | Sankyo Company, Limited | 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and their use against insects and other pests |
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