DE68927070T2 - Makrolid-Derivate - Google Patents
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Macrolidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel, die dieselben ent halten.
- GB-A-2 176 132 und EP-A-0 238 258 beschreiben 25-Al- kenylmacrolide, die an den 5- und 23-Stellungen substituiert sind, jedoch an der 13-Stellung unsubstituiert sind. EP-A- 193 347 und EP-A-165 029 beschreiben 25-Alkylavermectine, die an den 5- und 13-Stellungen und gegebenenfalls ebenso an der 23-Stellung substituiert sind.
- Die Erfindung stellt die Verbindungen der Formel (I) bereit:
- worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe wiedergibt;
- yl -CH&sub2;- darstellt, Y² -CH- darstellt und X > C=NOR&sup7; wiedergibt (worin R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub8;-Alkenylgruppe wiedergibt und die Gruppe > C=NOR&sup7; in E-Konfiguration vorliegt) oder -Y¹-X-Y²- -CH&sub2;-CH=C- wiedergibt;
- R&sup4; eine Hydroxy-, Methoxy- oder C&sub2;&submin;&sub9;-Alkanoyloxygruppe wiedergibt und R&sup5; ein Wasserstoffatom wiedergibt oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dein Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=O oder > CNOR7a wiedergeben (worin R7a wie vorstehend für R&sup7; definiert ist) ; und
- einer der Reste R&sup8; und R&sup9; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppe, gegebenenfalls unterbrochen durch ein Sauerstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, wiedergibt und der andere ein Wasserstoffatom wiedergibt oder R&sup8; und R&sup9; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=NOR&sup7;b wiedergeben (worin R7b wie vorstehend für R&sup7; definiert ist).
- Verbindungen der Formel (I) sind als Antibiotika verwendbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Zwischenprodukte bei der Herstellung von weiteren Wirkstoffen verwendbar. Wenn die Verbindungen der Formel (I) als Zwischenprodukte verwendet werden sollen, wird die Gruppe R&sup4;, falls vorliegend, oft eine geschützte Hydroxygruppe, beispielsweise Acetoxy, sein.
- Wenn R&sup7; oder R7a oder R7b eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe wiedergeben, kann sie beispielsweise eine Methyl-, Ethyl, n- Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder t-Butylgruppe sein und ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
- Wenn R&sup7; oder R7a oder R7b eine C&sub3;&submin;&sub8;-Alkenylgruppe wiedergeben, kann sie beispielsweise eine Allylgruppe sein.
- Wenn R&sup8; oder R&sup9; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe wiedergeben, kann sie beispielsweise eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy- oder t-Butoxygruppe sein und ist vorzugsweise eine Methoxygruppe.
- Wenn R&sup8; oder R&sup9; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppe wiedergeben, gegebenenfalls unterbrochen mit einem Sauerstoffatom, kann sie beispielsweise eine Methoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppe, gegebenenfalls unterbrochen mit einem Sauerstoffatom, sein und ist vorzugsweise eine Gruppe -OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;.
- In den Verbindungen der Formel (I) gibt R¹ vorzugsweise eine Isopropylgruppe wieder.
- R&sup4; gibt eine Hydroxylgruppe wieder.
- Besonders bevorzugt ist R¹ in den Verbindungen der Formel (I) eine Isopropylgruppe, Y¹ -CH&sub2;-, Y² -CH-, X > C=NOCH&sub3; (wobei die Gruppe > C=NOCH&sub3; in E-Konfiguration vorliegt); R&sup4; eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe und R&sup5; ein Wasserstoffatom; und einer der Reste R&sup8; und R&sup9; eine Methoxygruppe oder eine Gruppe -OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; und der andere ein Wasserstoffatom oder R&sup8; und R&sup9; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=NOCH&sub3;. Wichtige Wirkstoffverbindungen der Erfindung sind jene der Formel (I) , worin: R¹ eine Isopropylgruppe darstellt, Y&sub1; -CH&sub2;- darstellt, Y² -CH- darstellt, X > C=NOCH&sub3; wiedergibt, R&sup4; eine Acetoxygruppe darstellt, R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sup8; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sup9; eine Methoxygruppe darstellt;
- R¹ eine Isopropylgruppe darstellt, Y¹ -CH&sub2;- darstellt, Y² -CH- darstellt, X > C=NOCH&sub3; darstellt, R&sup4; eine Acetoxygruppe darstellt, R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sup8; eine Methoxygruppe darstellt und R&sup9; ein Wasserstoffatom darstellt; und
- R¹ eine Isopropylgruppe darstellt, Y¹ -CH&sub2;- darstellt, Y² -CH- darstellt, X > C=NOCH&sub3; darstellt, R&sup4; eine Acetoxygruppe darstellt, R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sup8; eine Gruppe -0CH&sub2;º0H&sub2;0H&sub2;º0H&sub3; darstellt und R&sup9; ein Wasserstoffatom darstellt.
- Wie vorstehend angeführt, weisen erfindungsgemäße Verbindungen antibiotische Wirksamkeit auf, beispielsweise anthelminthische Wirkung, z.B. gegen Nematoden und insbesondere antiendoparasitische und antiectoparasitische Wirkung.
- Die antibiotische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) kann z.B. durch ihre Wirksamkeit gegen parasitische Nematoden, wie Nematospiroides dubius, gezeigt werden.
- Ectoparasiten und Endoparasiten infizieren Menschen und zahlreiche Tiere, vornehmlich in Tierfarmen, beispielsweise Schweine, Schafe, Vieh, Ziegen und Geflügel (einschließlich Hühner und Truthähne), Pferde, Kaninchen, Jagdvögel, Heinvögel und Haustiere, wie Hunde, Katzen, Meerschweinchen, Wüstenrennmäuse und Hamster. Parasitische Infektionen von Viehbestand, der zu Anämie, Unterernährung und Gewichtsverlust führt, ist eine Hauptursache für weltweiten wirtschaftlichen Verlust.
- Beispiele von Gattungen für Endoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongybides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria und Wuchereria.
- Beispiele für Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind arthropode Ectoparasiten, wie beißende Insekten, Schmeißfliegen, Flöhe, Läuse, Milben, saugende Insekten, Zecken und andere zweiflügelige Schädlinge.
- Beispiele für Gattungen solcher Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys und Tabanus.
- Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch zur Verwendung bei der Bekämpfung von Insekten, Milben und Nematodenschädlingen in der Landwirtschaft, Gartenwirtschaft, Forstwirtschaft, an öffentlichen Orten und bei gelagerten Produkten verwendbar. Schädlinge im Boden und von Nutzpflanzen, einschließlich Getreide (z.B. Weizen, Gerste, Mais und Reis), Gemüse (beispielsweise Soja), Obst (beispielsweise Äpfel, Wein und Zitrusfrüchte) sowie Hackfrüchte (beispielsweise Zuckerrübe und Kartoffeln) können brauchbar behandelt werden. Besondere Beispiele solcher Schädlinge sind Fruchtmilben und Blattläuse, wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuh, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae und Mitglieder der Gattung Trialeuroides; Nematoden, wie Mitglieder der Gattung Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Mebidogyne und Panagrellus; Schmetterlinge, wie Heliothis, Plutella und Spodoptera; Getreiderüsselkäfer, wie Anthonomus grandis und Sitophilus grananus; Mehlkäfer, wie Tribohum castaneum; Fliegen, wie Musca domestica; Feuerameisen; Blattminiermotten (leaf miners) ; Pear psylla; Thrips tabaci; Kakerlaken, wie Blatella germanica und Periplaneta americana, und Stechmücken, wie Aedes aegypti.
- Gemäß der Erfindung stellen wir daher Verbindungen der Formel (I) wie vorstehend definiert bereit, die als Antibiotika verwendet werden können. Insbesondere können sie bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitischen, ectoparasitischen und/oder Pilzinfektionen und in der Landwirtschaft, Gartenwirtschaft oder Forstwirtschaft als Pestizide zur Bekämpfung von Insekten-, Milben- und Nematodenschädlingen verwendet werden. Sie können auch im allgemeinen als Pestizide zur Bekämpfung oder Eindämmung von Schädlingen bei anderen Gegebenheiten verwendet werden, beispielsweise in Geschäften, Gebäuden oder an anderen öffentlichen Plätzen oder Aufenthaltsorten der Schädlinge. Im allgemeinen können die Verbindungen entweder an den Wirt (Tier oder Mensch oder Pflanze oder Vegetation) oder an einen Ort davon oder auf die Schädlinge selbst angewendet werden.
- Erfindungsgemäße Verbindungen können zur Verabreichung auf beliebigem, zweckmäßigem Weg zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin formuliert werden und die Erfindung schließt daher innerhalb ihres Schutzbereiches pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfassen, angepaßt zur Verwendung in der Veterinäroder Humanmedizin, ein. Solche Mittel können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe von einem oder mehreren geeigneten Trägern oder Exzipienten vorliegen. Die erfindungsgemäßen Mittel schließen insbesondere jene zur parenteralen (einschließlich intramammären Verabreichung), oralen, rektalen, örtlichen, als Implantat, ophthalmischen, nasalen oder urogenitalen Verwendung formulierten Formen ein.
- Die Verbindungen der Formel (I) können zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin gemäß den allgemeinen Verfahren, beschrieben in GB-A-2 166 436, formuliert werden.
- Die täglichen Gesamtdosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, sowohl in Veterinär- als auch Humanmedizin angewendet, liegen geeigneterweise im Bereich von 1-2000 µg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 50-1000 µg/kg und diese können in verteilten Dosierungen verabreicht werden, beispielsweise 1 - 4 x täglich.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in beliebiger Weise zur Verwendung in der Garten- oder Landwirtschaft verwendet werden und die Erfindung schließt daher innerhalb ihres Schutzbereiches Mittel, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung, angepaßt zur Verwendung in der Garten- oder Landwirtschaft, ein. Solche Formulierungen schließen trockene oder flüssige Arten, beispielsweise Stäube, einschließlich Staubgrundlagen oder -konzentrate, Pulver, einschließlich lösliche oder spritzbare (netzbare) Pulver, Granulate, einschließlich Mikrogranulate und dispergierbare Granulate, Pellets, fließfähige Mittel, Emulsionen, wie verdünnte Emulsionen oder emulgierbare Konzentrate, Tauchungen, wie Wurzeltauchungen und Samentauchungen, Samenbeizen, Samenpellets, Ölkonzentrate, Öllösungen, Injektionen, beispielsweise Stamminjektionen, Sprays, Rauche und Nebel, ein.
- Im allgemeinen schließen solche Formulierungen die Verbindung im Zusammenhang mit einem geeigneten Träger- oder Verdünnungsmittel ein. Derartige Träger- und Verdünnungsmittel sind in GB-A-2 166 436 beschrieben.
- In den Formulierungen beträgt die Konzentration an Wirkstoff im allgemeinen 0,01 bis 99 %, bevorzugter zwischen 0,01 % und 40 Gew.-%.
- Handelsprodukte werden zur Verwendung im allgemeinen als konzentrierte Mittel zur Verdünnung auf eine geeignete Konzentration, z.B. 0,001 bis 0,0001 Gew.-%, bereitgestellt.
- Die Menge, mit der eine Verbindung appliziert wird, hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Art des betreffenden Schädlings und dem Grad des Befalls. Im allgemeinen ist jedoch eine Applikationsmenge von 10 g/ha bis 10 kg/ha geeignet, vorzugsweise 10 g/ha bis 1 kg/ha zur Bekämpfung von Milben und Insekten, und 50 g/ha bis 10 kg/ha zur Bekämpfung von Nematoden.
- Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht oder verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können über eine Vielzahl von Verfahren wie nachstehend beschrieben hergestellt werden, wobei R¹-R&sup9;, X, Y¹ und Y² wie für die allgemeine Formel (I) definiert sind, sofern nicht anders ausgewiesen. In einigen dieser Verfahren kann es erforderlich sein, eine Hydroxylgruppe in der 5-, 13- und/oder 23-Stellung in dem Ausgangsmaterial vor der Ausführung der beschriebenen Umsetzung zu schützen. In solchen Fällen kann es erforderlich sein, dieselbe Hydroxylgruppe nach der Umsetzung von einer Schutzgruppe zu befreien, um die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten. Übliche Verfahren zum Schutz und zur Entfernung von Schutzgruppen können verwendet werden, beispielsweise wie in den vorstehend genannten Monographien von Greene und McOmie beschrieben.
- Gemäß einem Verfahren (A) kann eine Verbindung der Formel (I), worin R&sup8; und R&sup9; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=NOR7b wiedergeben (worin R7b wie vorstehend definiert ist), aus einer Verbindung der Formel (II)
- (worin R&sup4; wie vorstehend definiert ist oder eine geschützte Hydroxylgruppe, beispielsweise Acetoxy, wiedergibt), durch Umsetzung mit einem Reagenz H&sub2;NOR7b (worin R7b wie vorstehend definiert ist) oder einem Salz davon, gefolgt, falls erforderlich, von Entfernen der vorliegenden Schutzgruppen, hergestellt werden.
- Die Oximbildungsreaktion kann üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich -20 bis +100ºC, beispielsweise -10 bis +5000, bewirkt werden. Es ist üblich, das Reagenz H&sub2;NOR&sup7;b in Form eines Salzes, beispielsweise eines Säureadditionssalzes, wie das Hydrochlorid, zu verwenden. Wenn ein solches Salz angewendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindungsmittels ausgeführt werden.
- Lösungsmittel können angewendet werden, einschließlich Alkohole (beispielsweise Methanol oder Ethanol), Amide (beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Ether (beispielsweise cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan und acylische Ether, wie Dimethoxyethan oder Diethylether) , Nitrile (beispielsweise Acetonitril) , Sulfone (beispielsweise Sulfolan) und Kohlenwasserstoffe, wie hydrierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Methylenchlorid) sowie Gemische von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel. Wasser kann ebenfalls als Colösungsmittel angewendet werden.
- Wenn wässerige Bedingungen angewendet werden, kann die Reaktion üblicherweise mit einer geeigneten Säure, Base oder Puffer gepuffert werden.
- Geeignete Säuren schließen Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure und Carbonsäure, wie Essigsäure, ein. Geeignete Basen schließen Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate, wie Natriumbicarbonat, Hydroxide, wie Natriumhydroxid und Alkalimetallcarboxylate, wie Natriumacetat, ein. Ein geeigneter Puffer ist Natriumacetat/Essigsäure.
- Gemäß einem weiteren Verfahren (B) kann eine Verbindung der Formel (I), worin R&sup8; oder R&sup9; eine Alkoxyalkoxygruppe wiedergeben, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder eine Alkoxygruppe unterbrochen sein, aus einer Verbindung der Formel
- (worin einer der Reste R&sup8; und R&sup9; eine Hydroxylgruppe wiedergibt und der andere ein Wasserstoffatom wiedergibt und R&sup4; wie vorstehend definiert ist oder eine geschützte Hydroxylgruppe, beispielsweise Acetoxy wiedergibt) durch Reaktion mit einem Veretherungsmittel, gefolgt, falls erforderlich, von Entfernen der vorliegenden Schutzgruppen, hergestellt werden.
- Veretherung kann unter Verwendung eines Reagenzes der Formel RaY (worin Ra eine Alkylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe darstellt, gegebenenfalls unterbrochen mit einem Sauerstoffatom und Y eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom (beispielsweise Chlor, Brom oder Jod) oder eine Kohlenwasserstoff-Sulfonyloxy-Gruppe (beispielsweise Mesyloxy oder Tosyloxy) oder eine Halogenalkanoyloxygruppe (beispielsweise Dichloracetoxy) wiedergibt, ausgeführt werden. Wenn die Veretherungsreaktion unter Verwendung eines Halogenids ausgeführt wird, ist es bevorzugt, daß eine geeignete Base, wie ein Amin (beispielsweise Dusopropylethylamin) ebenfalls vorliegt.
- Veretherung kann auch unter Verwendung eines Trialkyloxoniumsalzes (beispielsweise eines Trialkyloxoniumtetrafluoroboratsalzes), vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin bewirkt werden.
- Lösungsmittel, die in den vorstehenden Veretherungsreaktionen angewendet werden können, schließen Ether, wie Diethylether, und Kohlenwasserstoffe, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Dichlormethan) ein. Die Reaktion kann üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von 0º bis 50ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt werden.
- In einem noch weiteren Verfahren (C) kann eine Verbindung der Formel (I), worin R&sup4; eine Hydroxylgruppe darstellt, aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) worin R&sup4; eine Acyloxygruppe, wie eine Acetoxygruppe, darstellt, hergestellt werden. Die Acetylgruppe kann durch basische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung von Natriumoder Kaliumhydroxid oder Ammoniak in einem wässerigen Alkohol, wie Methanol, entfernt werden, unter Gewinnung der Verbindung der Formel (I), worin R&sup4; eine Hydroxylgruppe darstellt.
- In einem weiteren Verfahren (D) können die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R&sup4; eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt, im allgemeinen durch Umsetzen der entsprechenden 5-Hydroxyverbindung mit Reagenzien, die zur Bildung einer substituierten Hydroxylgruppe dienen, gefolgt, falls erforderlich, von Entfernen der vorliegenden Schutzgruppen, hergestellt werden.
- Die Umsetzung wird im allgemeinen eine Acylierung oder Veretherung sein und die Reaktion kann gemäß den allgemeinen Verfahren, beschrieben in GB-A-2 176 182, bewirkt werden. Natürlich kann die Veretherungsreaktion an einer Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (I), worin R&sup4; eine Alkoxygruppe darstellt und einer der Reste R&sup8; und R&sup9; eine Alkoxygruppe darstellen und der andere ein Wasserstoffatom darstellt, in einem Schritt ausgeführt werden.
- In einem weiteren Verfahren (E) kann eine Verbindung der Formel (I), worin X > C=NOR&sup7; darstellt, aus der entsprechenden 23-Ketoverbindung der Formel (I), worin X > C=O darstellt, durch Umsetzung mit einem Reagenz H&sub2;NOR&sup7; (worin R&sup7; wie vorstehend definiert ist) hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung etwa eines Äquivalents des Reagenz H&sub2;NOR&sup7; ausgeführt und kann zweckmäßig unter Verwendung der Bedingungen, die in Verfahren (A) vorstehend beschrieben wurden, bewirkt werden.
- In einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der Formel (I), worin X > C=NOR&sup7; wiedergibt und R&sup8; und R&sup9; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=NOR&sup7;b wiedergeben, aus Verbindungen der Formel (II) , worin X > C=O wiedergibt, unter Verwendung von zwei Äquivalenten des Reagenz H&sub2;NOR&sup7; unter den in Verfahren (A) vorstehend beschriebenen Bedingungen hergestellt werden. Selbstverständlich sind bei der Herstellung der 13,23-Bisoxime der Formel (I) aus entsprechenden 13,23-Diketonen die Gruppen > C=NOR&sup7; und > C=NOR7b äquivalent.
- Zwischenproduktverbindungen der Formel (II) , worin R&sup4; eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt, können aus einer Verbindung der Formel (III), worin R&sup4; eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt, durch Oxidation hergestellt werden. Geeignete Oxidationsmittel zur Umwandlung -schließen Dialkylsulfoxide, beispielsweise Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder eines Acylhalogenids, beispielsweise Oxalylchlorid, ein. Die Reaktion kann üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von -80º bis +50ºC bewirkt werden.
- Zwischenproduktverbindungen der Formel (II), worin R&sup4; eine Hydroxygruppe darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (II) worin R&sup4; eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt, hergestellt werden unter Verwendung der vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R&sup4; eine Hydroxylgruppe darstellt, beschriebenen Verfahren.
- Zwischenproduktverbindungen der Formel (III), worin R&sup8; eine Hydroxylgruppe darstellt und R&sup9; ein Wasserstoffatom darstellt, können durch Oxidieren einer Verbindung der Formel (IV)
- hergestellt werden.
- Die Oxidation kann beispielsweise mit einem Oxidationsmittel, wie Selendioxid, vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivators, wie einem Peroxid, beispielsweise tert-Butylhydroperoxid, bewirkt werden. Die Reaktion kann zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, einem Ester, beispielsweise Essigsäureethylester oder einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von 0º bis 50ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bewirkt werden.
- Alternativ kann eine Verbindung der Formel (IV) mit einem Oxidationsinittel, wie vorstehend beschrieben, in Ameisensäure bei einer Temperatur von 200 bis 100ºC, beispielsweise 60ºC zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel (V) behandelt werden:
- wobei nach Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung von Salzsäure, eine Verbindung der Formel (III) bereitgestellt wird.
- Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (III) worin R&sup8; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sup9; eine Hydroxylgruppe darstellt, können durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden.
- Die Reduktion kann beispielsweise unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Borhydrid, beispielsweise einem Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, oder einem Lithiumalkoxyalurniniumhydrid, wie Lithiumtributoxyaluminiumhydrid, bewirkt werden.
- Die Reaktion, die ein Borhydrid-Reduktionsmittel einschließt, findet in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkanols, beispielsweise Isopropylalkohol oder Isobutylalkohol, zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von -30ºC bis +80ºC, beispielsweise bei 0ºC, statt. Die Reaktion, die ein Lithiumalkoxyaluminiumhydrid einschließt, findet in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Ethers, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von -78º bis 0ºC, beispielsweise bei -78ºC, statt.
- Zwischenproduktverbindungen der Formel (IV), worin Y¹ -CH&sub2;- darstellt, Y² -CH- darstellt und X > C=O darstellt, werden in GB-A-2 166 436 und 2 176 182 beschrieben.
- Zwischenproduktverbindungen der Formel (IV), worin -Y¹-X-Y²- CH&sub2;-CH=C- wiedergibt, sind bekannte Verbindungen, die in EP-A-215 654 beschrieben werden.
- Zwischenproduktverbindungen der Formel (IV), worin yl -CH&sub2;- darstellt, Y² -CH- darstellt, X > C=NOR&sup7; darstellt (worin R&sup7; wie vorstehend definiert ist), R&sup4; wie vorstehend definiert ist und R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=O wiedergeben oder Zwischenprodukte, worin X > C=NOR&sup7; oder -Y¹-X-Y²- wiedergeben und R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=NOR7a wiedergeben, können aus den entsprechenden 5- und/oder 23-Ketoverbindungen der Formel (IV) durch Umsetzung mit einem Reagenz H&sub2;NOR&sup7; unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Oximbildungs-Reaktionsbedingungen hergestellt werden. Selbstverständlich sind bei der Herstellung eines 5,23-Bisoxims der Formel (IV) aus einem entsprechenden 5,23-Diketon die Gruppen > C=NOR&sup7; und > C=NOR7a äquivalent.
- Zwischenprodukte der Formel (IV), worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=O wiedergeben, können durch Oxidation der entsprechenden 5-Hydroxyverbindungen, worin R&sup4; eine Hydroxygruppe darstellt, hergestellt werden.
- Die Reaktion kann mit einem Oxidationsmittel, das zur Umwandlung der sekundären Allylhydroxylgruppe zu einer Oxogruppe dient, wobei eine Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird, bewirkt werden.
- Geeignete Oxidationsmittel schließen beispielsweise Übergangsmetalloxide, wie Mangandioxid und atmosphärischen Sauerstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie eines fein verteilten Metalls, beispielsweise Platin, ein.
- Das Oxidationsinittel wird im allgemeinen im Überschuß über die stöchiometrische Menge verwendet.
- Die Reaktion kann üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel, das ausgewählt werden kann aus einem Keton, beispielsweise Aceton; einem Ether, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid; oder einem Ester, beispielsweise Essigsäureethylester, bewirkt werden. Kombinationen solcher Lösungsmittel, entweder einzeln oder mit Wasser, können ebenfalls verwendet werden.
- Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -50ºC bis +50ºC, vorzugsweise 0ºC bis 30ºC, ausgeführt werden.
- Selbstverständlich können die vorstehend zur Herstellung der Zwischenproduktverbindungen der Formel (IV) beschriebenen Verfahren ebenfalls zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) verwendet werden und die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf derartige Verfahren.
- Zwischenproduktverbindungen der Formel (V) sind neue Verbindungen und bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel (V) können im allgemeinen durch Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden. Die Oxidation kann beispielsweise unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Selendioxid in Ameisensäure, bei einer Temperatur im Bereich von 20º bis 100ºC, beispielsweise 60ºC, bewirkt werden.
- Zwischenproduktverbindungen der Formel (V), worin X die Gruppe > C=NOR&sup7; wiedergibt, können ebenfalls aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (V), worin X die Gruppe > C=O wiedergibt, durch Umsetzung mit einem Reagenz H&sub2;NOR&sup7; unter Verwendung des vorstehend für Verfahren (F) beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
- Die Erfindung wird im weiteren durch die nachstehenden Herstellungen und Beispiele, worin die vorstehende Verbindung der Formel (IV), worin R¹ Isopropyl darstellt, Y¹ -CH&sub2;- darstellt, Y² -CH- darstellt, X
- wiedergibt (worin R² eine Hydroxylgruppe darstellt und R³ ein Wasserstoffatom darstellt), R&sup4; eine Hydroxylgruppe darstellt und R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt, als "Faktor A" bezeichnet wird. Verbindungen gemäß der Erfindung werden bezüglich Faktor A benannt. Alle Temperaturen sind ºC.
- Zu einer Aufschlämmung von Selendioxid (120 mg) in Ameisensäure (1 ml), gerührt bei 600, wird eine Lösung von 23-Keto Faktor A, 5-acetat (420 ing, Beispiel 18 in GB-A- 2 176 182) in Ameisensäure (3 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 min bei 60º stehen lassen, dann in Wasser (150 ml) gegossen und mit Diethylether (4x50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und Lösungsmittel entfernt zu einem braunen Feststoff, der durch Mitteldruck- Säulenchrornatographie an Kieselgel (bog Merck Kieselgel 60; 230-400 mesh) gereinigt wurde. Elution mit Dichlormethan:Essigsäureethylester (16:1) ergab die Titelverbindung als einem cremigen Schaum (103 mg); νmax (CHBr&sub3;) 3480 (OH) und 1714 cm&supmin;¹ (Ester und Keton); 5 (CDCl&sub3;) schließt 0,86 (d,6Hz,3H) , 0,97 (d,6Hz,3H) , 1,02 (d,6Hz,3H) , 1,07 (d,6Hz,3H) , 1,76 (s,3H) , 3,32 (m, 1H) , 2,16 (s,3H) , 4,06 (d,6Hz,1H) , 5,02 (d,10Hz,1H) , 5,53 (m,2H), 8,08 (s,1H) ein.
- Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 2 (80 mg) in Methanol (8 ml) wurde eine Lösung von Methoxyaminhydrochlorid (29 mg) und Natriumacetat (33 mg) in Wasser (0,7 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, anschließend in Ether (40 ml) gegossen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und Lösungsmittel entfernt zu der Titelverbindung als cremiger Schaum (79 mg); δ (CDCl&sub3;) schließt 0,91 (d,6Hz,3H), 0,97 (d,6Hz,3H) , 1,02 (d,6Hz,3H) , 1,07 (d,6Hz,3H) , 1,76 (s,3H) 2,16 (s,3H)m, 3,28 (d,15Hz,1H) , 1,91 ,(d,15Hz,1H) , 3,32 (m, 1H) , 3,83 (s,3H) , 4,06 (d,6Hz,1H) , 5,04 (d,10Hz,1H) , 5,54 (m, 2H) , 8,09 (s,1H) ein.
- a) Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 3 (65 ing) in Methanol (5 ml) wurde 2N Salzsäure (0,1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden rühren lassen, dann in Dichlormethan (60 ml) gegossen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser (jeweils 40 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und Lösungsmittel entfernt zu einem Schaum (65 ing) , der durch Mitteldruck-Säulenchromatographie an Kieselgel (30 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Elution mit Dichlormethan:Essigsäureethylester (4:1) ergab die Titelverbindung als weißer Schaum (39 ing); [α]D²¹+126º (C=0,22, CH&sub2;Cl&sub2;). δ (CDCl&sub3;) schließt 0,92 (d,6Hz,3H) , 0,96 (d,6Hz,3H), 1,05 (d,6Hz,3H) , 1,12 (d,6Hz,3H) , 1,77 (s,3H) , 2,17 (s,3H), 3,29 (d,15Hz,1H) , 1,91 (d,15Hz,1H) , 3,32 (m, 1H) , 3,70 (dd10,2Hz, 1H) , 3,83 (s,3H) , 4,04 (d,6Hz,1H) , 5,54 (m, 2H) ein.
- b) Zu einer Aufschlämmung von Selendioxid (460 mg) in Ameisensäure (6 ml) wurde unter Rühren bei 60ºC eine Lösung von 23-Keto Faktor A, 5-acetat (1,80 g) in Ameisensäure (16 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 min bei 60º rühren lassen, dann in Wasser (500 ml) gegossen und mit Diethylether (4x200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und Lösungsmittel entfernt zu einem braunen Schaum (1,89 g).
- Zu einer Lösung dieses Schaums (1,89 g) in Methanol (180 ml) wurde eine Lösung von Methoxyaminhydrochlorid (676 ing) und Natriumacetat (760 ing) in Wasser (16 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden rühren lassen. Diethylether (700 ml) wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel entfernt zu einem braunen Feststoff (1,89 g).
- Zu einer Lösung dieses braunen Feststoffes (1,89g) in Methanol (140 ml) wurde 2N Salzsäure (3 ml) gegeben und das Peaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (1000 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel entfernt zu einem braunen Schaum (1,81 g) , der durch Mitteldruck-Säulenchromatographie (480 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Elution mit Dichlormethan:Essigsäureethylester (5:1) ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (462 mg). NMR wie vorstehend beschrieben.
- Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,24 ml) in frisch destilliertem Dichlormethan (3,6 ml) unter Rühren bei -60º unter Stickstoff wurde eine Lösung von Dimethylsulfoxid (0,4 ml) in frisch destilliertem Dichlormethan (3,6 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf -65º gekühlt und nach 5 min wurde eine Lösung von Zwischenprodukt 4 (770 mg) in Dichlormethan (6 ml) zugegeben. Das Kühlbad wurde auf -60º erwärmen lassen, dann wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 min bei -60 bis -50º gerührt. Triethylamin (1,5 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgeinisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Dichlormethan (100 ml) gegossen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Diethylether (60 ml) wurde zugegeben und das Triethylaminsalz abfiltriert. Der Ether wurde unter Vakuum entfernt zu einem Schaum (760 mg), der durch Mitteldruck-Säulenchromatographie an Kieselgel (180 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Elution mit Dichlormethan:Essigsäureethylester (14:1) ergab die Titelverbindung als beigen Schaum (450 mg); 5 (CDCl&sub3;) schließt 0,92 (d,6Hz,3H) , 0,96 (d,6Hz,3H) , 1,01 (d,6Hz,3H) , 1,18 (d,6Hz,3H) , 1,76 (s,3H) , 1,80 (s,3H) , 2,16 (s,3H) , 3,31 (d,15Hz,1H) , 1,93 (d,15Hz,1H) , 3,39 (m, 1H) , 3,84 (s,3H) , 4,08 (d,6Hz,1H), 5,54 (m,2H), 6,22 (t,9Hz,1H) ein.
- Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 5 (620 mg) in Ethanol (25 ml) wurde unter Rühren bei 0º eine Lösung von Natriumborhydrid (4,9 ml einer 0,2M Lösung in Ethanol) gegeben. Das Reaktionsgeinisch wurde bei 0º 30 min gerührt, dann in Essigsäureethylester (400 ml) gegossen und mit 2N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und Lösungsmittel entfernt zu einem beigen Schaum (605 ing) , der durch Mitteldruck-Säulenchromatographie an Kieselgel (180 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Elution mit Dichlormethan:Essigsäureethylester (10:1) ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (502 mg); δ (CDCl&sub3;) schließt 0,92 (d,6Hz,3H) , 0,97 (d,6Hz,3H) , 1,05 (d,6Hz,3H) , 1,16 (d,6Hz,3H) , 1,76 (s,3H) , 2,16 (s,3H) , 3,29 (d,15Hz,1H) , 1,91 (d,15Hz,1H) , 3,32 (m,1H) , 3,84 (s,3H) , 4,00 (breit s,1H), 4,06 (d,6Hz,1H) 5,53 (m, 2H) ein.
- Ein Gemisch von Zwischenprodukt 4 (47 ing), Trimethyloxoniumtetrafluoroborat (106 mg) und 1,8-Bis (dimethylamino) -naphthalin (153 mg) in Dichlormethan (0,4 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eis-Wasser (15 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether (2x25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 5 %-iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab ein weißes Gummi, das durch Mitteldruck-Säulenchromatographie an Kieselgel (40 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Elution mit Dichlormethan:Ether (6:1) ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (26,5 ing); [α]D²²+101º (C,0,4, CH&sub2;Cl&sub2;); λmax (EtOH) 245,2 und 277,8 nm (ε 22270 und 3270); ν (CHBr&sub3;) 3480 (OH), 1738 (Acetat) und 1712 cm&supmin;¹ (Lacton) ; δ (CDCl&sub3;) schließt 0,92 (d,6Hz,3H) , 0,97 (d,6Hz,3H) , 1,06 (d,6Hz,3H) , 1,09 (d,6Hz,3H) , 1,77 (s,3H) , 1,92 (d,15Hz,1H) 2,17 (s,3H) , 3,09 (d,10Hz,1H) , 3,16 (s,3H) , 3,29 (d,15Hz,1H) 3,32 (m, 1H) , 3,84 (s,3H) , 4,04 (d,6Hz,1H) , 5,54 (m,2H) ein.
- Eine Lösung von 2-Methoxyethoxymethylchlorid (55 ing) in Dichlormethan (250 µl) wurde unter Rühren zu einem Gemisch von Dusopropylethylamin (153 µl) und Zwischenprodukt 4 (100 mg) in Dichlormethan (250 µl) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Tage bei ca. 200 gehalten. Ether (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab einen gelben Schaum, der durch Mitteldruck-Säulenchromatographie an Kieselgel (80 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Elution mit Dichlormethan:Ether (6:1) ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (70 mg); λmax (EtOH) 245,2 und 277,4 nin (ε 25330 und 2695); νmax (CHBR&sub3;) 3540, 3420 (OH), 1736 (Acetat) und 1712 cm&supmin;¹ (Lacton); δ (CDCl&sub3;) schließt 0,92 (d,6Hz,3H), 0,98 (d,6Hz, 3H) , 1,07 (d,6Hz,3H) , 1,10 (d,6Hz,3H) , 1,77 (s,3H) , 1,91 (d, 15Hz,1H) , 2,16 (s,3H) , 3,29 (d,15Hz,1H) , 3,32 (m, 1H) , 3,39 (s,3H) , 3,83 (s,3H) , 4,04 (d,6Hz,1H) , 4,5-4,8 (m,4H) , 5,54 (m,2H) ein.
- Eine Lösung, enthaltend Zwischenprodukt 5 (56 mg), Methoxyaminhydrochlorid (43 mg) und wasserfreies Natriumacetat (41 mg) in Methanol (10 ml) wurde 2 Tage bei 20º stehen lassen, dann fast zur Trockne eingedainpft. Das erhaltene Gemisch wurde mit Essigsäureethylester und Wasser geschüttelt und die organische Phase wurde schrittweise mit 0,5N Salzsäure und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde abgedampft und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, (80 ml) gereinigt.
- Elution mit Hexan:Essigsäureethylester (3:1) lieferte die Titelverbindung als weißen Schaum (32 ing); [a]D²¹+61º (c 1,11, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 247 nin (ε 31400); pmax (CHBr&sub3;) (cm&supmin;¹) (OH), 1732 (OAc) 1712 (CO&sub2;R) δ (CDCl&sub3;) schließt 5,54 (m,2H) , 5,14 (m, 1H) , 3,84 (s,3H) , 3,81 (s,3H) , 3,36 (m, 1H) 3,29 (d,15Hz,1H) 3,14 (m, 1H) , 2,17 (s,3H) , 1,91 (d15;1H) 1,76 (s,3H) , 1,66 (s,3H) , 1,63 (s,3H) , 1,21 (d6;3H) , 1,06 (d6;3H) , 0,96 (d6;3H) , 0,92 (d6;3H) ein.
- Eine Lösung, enthaltend Beispiel 3 (22 mg) und 1N Natriumhydroxid (0,1 ml) in Methanol (5 ml) wurde 1,3 Stunden in einem Eisbad gerührt. Die Lösung wurde mit Ether (20 ml) verdünnt und schrittweise mit 0,5N Salzsäure und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde verdampft unter Bereitstellung der Titelverbindung als weißlichen Schaum (12 mg) ; νmax (CHBr&sub3;) (cm&supmin;¹) 3500 (OH) , 1710 (C=O) ; δ (CDCl&sub3;) schließt 5,18 (d9;1H) , 5,12 (m;1H) , 4,30 (m;1H) , 3,84 (s;3H) 3,81 (s;3H) , 3,31 (m;1H) , 3,28 (d14;1H) , 3,12 (m;1H) , 1,88 (s;3H) , 1,66 (s;3H) , 1,63 (s;3H) , 1,19 (d6;3H) , 1,05 (d6;3H) 0,96 (d6;3H) , 0,91 (d6;3H) ein.
- Zu einer Probe von Zwischenprodukt 6 (107 ing) unter Stickstoff wurde Trimethyloxoniumtetrafluoroborat (230 ing), 1, 8-Bisdirnethylaminonaphthalin (330 ing) und Dichlormethan (0,9 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 Stunden stehen lassen, dann die Stickstoffquelle entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Eiswasser (30 ml) gegossen und mit Diethylether (2x50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Entfernen des Lösungsmittels ergab einen gelben Schaum (55 mg), der mit dem Rohprodukt (35 mg) aus einer ähnlichen Reaktion (unter Verwendung von 47 mg Ausgangsmaterial) vereinigt wurde. Das Material wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie an Kieselgel (35 g Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt. Elution mit Dichlormethan:Essigsäureethylester (20:1) ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (24 mg); δ (CDCl&sub3;) schließt 0,92 (d,6Hz3H), 0,96 (d,6Hz,3H) , 1,06 (d,6Hz,3H) , 1,12 (d,6Hz,3H) , 1,77 (s,3H) , 2,17 (s,3H) , 3,28 (d,15Hz,1H) , 1,92 (d,15Hz,1H) , 3,32 (m, 5H) , 3,84 (s,3H) , 4,06 (d,6Hz,1H) , 5,53 (m,2H) ein.
- Zu einer Probe von Zwischenprodukt 6 (100 mg) wurde eine Lösung von N,N-Diisopropylethylamin (153 µl) in Dichlormethan (250 µl) gegeben, gefolgt von einer Lösung von 2-Methoxyethoxymethylchlorid (55 mg) in Dichlormethan (250 µl). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 140 Stunden rühren lassen, dann in Dichlormethan (50 ml) gegossen und mit 2N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittels entfernt zu einem gelben Feststoff (111 mg), der durch Mitteldruck-Säulenchromatographie an Kieselgel (40 g Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Elution mit Dichlormethan:Essigsäureethylester (10:1) ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (58 mg); [α]D²¹+77º (C=0,37, CH&sub2;Cl&sub2;); λmax (EtOH) 245,0 nm ε 27900 (E&sub1;¹ 355); νmax 3540+3450 (OH) , 1732 (Acetat) und 1710 cm&supmin;¹ (Ester) ; δ (CDCl&sub3;) schließt 0,91 (d,6Hz 3H) , 0,97 (d,6Hz,3H), 1,06 (d,6Hz,3H) , 1,12 (d,6Hz,3H) , 1,76 (s,3H) , 2,15 (s,3H), 3,29 (d,14Hz,1H) , 1,92 (d,14Hz,1H) , 3,32 (m, 1H) , 3,39 (s,3H), 3,82 (s,3H) , 3,93 (s,1H) , 4,04 (d,6Hz,1H) , 4,67 (s,2H) , 5,53 (m,2H) ein.
- Nachstehend sind Beispiele von Formulierungen gemäß der Erfindung angegeben. Der Begriff "Wirkstoff", der hier verwendet wird, bedeutet eine erfindungsgemäße Verbindung. Mehrfachdosis parenterale Injektion Beispiel 1
- Der Wirkstoff wird in Polysorbat 80 und Glycerinformal gelöst. Benzylalkohol wird zugegeben und mit Wasser zur Injektion auf das Volumen aufgefüllt. Das Produkt wird durch übliche Verfahren sterilisiert, beispielsweise durch Sterilfiltrieren, oder durch Erhitzen in einem Autoklaven und aseptisch verpackt. Beispiel 2
- Der Wirkstoff wird in Benzylalkohol und Glyceryltriacetat gelöst. Propylenglycol wird zugegeben und auf das Volumen aufgefüllt. Das Produkt wird durch übliche pharmazeutische Verfahren sterilisiert, beispielsweise durch Sterilfiltrieren, und aseptisch verpackt. Beispiel 3
- Der Wirkstoff wird in Ethanol gelöst und Tensid wird zugegeben und auf das Volumen aufgefüllt. Das Produkt wird durch übliche pharmazeutische Verfahren sterilisiert, beispielsweise durch Sterilfiltrieren, und aseptisch verpackt.
- * Handelsmarke der ICI Beispiel 4
- Der Wirkstoff wird in Miglyol 840 gelöst. Nichtionisches Tensid und Benzylalkohol werden in dem größten Teil des Wassers gelöst. Die Emulsion wird durch Zugabe der öligen Lösung zu der wässerigen Lösung unter Homogenisieren und Verwendung üblicher Maßnahmen hergestellt. Es wird auf das Volumen aufgefüllt. Das Produkt wird aseptisch zubereitet und aseptisch verpackt.
- * Handelsmarke der ICI
- ** Handelsmarke von Dynamit Nobel
- Der Wirkstoff wird mit Trichlorethan vermischt und in den Aerosolbehälter gefüllt. Der Kopfraum wird mit einem gasförmigen Treibmittel gefüllt und das Ventil an der entsprechenden Stelle umgebördelt. Das erforderliche Gewicht an flüssigem Treibmittel wird unter Druck durch das Ventil eingefüllt. Der Betätiger und Staubkappen werden aufgesetzt. Tablette Verfahren zur Herstellung - Naßgranulierung
- Eine ausreichende Menge an 10 %-iger Stärkepaste wird zu dem Wirkstoff unter Herstellung einer geeigneten feuchten Masse zur Granulierung gegeben. Das Granulat wird hergestellt und unter Verwendung eines Schalen- oder Fließbetttrockners getrocknet. Es wird gesiebt und die übrigen Bestandteile werden zugegeben und zu Tabletten verpreßt.
- Falls erforderlich, werden die Tablettenkerne mit einem Film unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose oder einem anderen ähnlichen filinbildenden Material unter Anwendung entweder eines wässerigen oder nichtwässerigen Lösungsmittelsystems überzogen. Ein Plastifizierungsmittel und ein geeigneter Farbstoff können in der filmbildenden Lösung eingeschlossen sein. Veterinärtablette für Klein- /Haustiere Verfahren zur Herstellung - Trockengranulierung
- Der Wirkstoff wird mit Magnesiumstearat und mikrokristalliner Cellulose vermischt. Das Gemisch wird zu Rohlingen verpreßt. Die Rohlinge werden mit einem Rotationsgranulator unter Herstellung von freifließendein Granulat zerschlagen. Anschließend wird zu Tabletten komprimiert.
- Die Tablettenkerne können, wie vorstehend beschrieben und falls erwünscht, filmbeschichtet werden. Veterinäre intramammäre Injektion
- Erdnußöl, weißes Bienenwachs und Polysorbat 60 werden unter Rühren auf 160ºC erhitzt. Es wird bei 160ºC 2 Stunden belassen und dann unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Wirkstoff wird aseptisch zu dem Vehiculum gegeben und unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsmischers darin dispergiert. Es wird mit einer Kolloidmühle verfeinert und das Produkt aseptisch in sterile Plastikspritzen abgefüllt. Veterinärer Bolus mit verlangsamter Abgabe
- Der Wirkstoff wird mit kolbidalem Siliciumdioxid und mikrokristalliner Cellulose unter Verwendung eines geeigneten Aliquot-Mischverfahrens gemischt unter Herstellung einer ausreichenden Verteilung des Wirkstoffes im Träger. Es wird in die Vorrichtung zur langsamen Freigabe eingesetzt und (1) ein Wirkstoff zur konstanten Freigabe oder (2) zur impulsförmigen Freigabe des Wirkstoffs zugegeben. Veterinärer oraler Trank
- Der Wirkstoff wird in dem Polysorbat 85, Benzylalkohol und dem Propylenglycol gelöst. Es wird ein Anteil Wasser zugegeben und der pH-Wert, falls erforderlich, mit Phosphatpuffer auf pH 6,0 - 6,5 eingestellt. Das Endvolumen wird mit Wasser aufgefüllt. Das Produkt wird in einen Trankbehälter abgefüllt. Veterinäre orale Paste
- Aluminiumdistearat wird in dem fraktionierten Kokosnußöl dispergiert und Polysorbat 85 unter Erhitzen zugegeben. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und Natriumsaccharin in dem öligen Vehiculum gelöst. Der Wirkstoff wird in der Grundlage dispergiert und in Plastikspritzen abgefüllt. Granulat zur veterinären Verabreichung in das Futter
- Der Wirkstoff wird mit Calciumsulfat vermischt. Das Granulat wird durch ein Naßgranulierungsverfahren hergestellt. Es wird auf einem Schalen- oder Fließbetttrockner getrocknet und in geeignete Behälter abgefüllt. Veterinäre Übergießung
- Der Wirkstoff wird in dem Dimethylsulfoxid und dem Methylisobutylketon gelöst. Pigment wird zugegeben und es wird mit Propylenglycol aufgefüllt. Anschließend wird in Übergießungsbehälter gefüllt.
- Wirkstoff 50 g
- anionischer Emulgator 40 g (z.B. Phenylsulfonat CALX)
- nichtionischer Emulgator 60 g (z.B. Synperonic NP13) *
- aromatisches Lösungsmittel (z.B. Solvesso 100) auf 1 Liter.
- Alle Bestandteile werden vermischt und bis zum Lösen gerührt.
- * Handelsmarke der ICI
- (a) Wirkstoff 50 g
- Baumharz 40 g
- Gipsgranulat (20-60 mesh) auf 1 kg (z.B. Agsorb 100A)
- (b) Wirkstoff 50 g
- Synperonic NP13 * 40 g
- Gipsgranulat (20-60 mesh) auf 1 kg
- Alle Bestandteile werden in einem flüchtigen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, gelöst und zu dem im Mischer bewegten Granulat gegeben. Es wird getrocknet unter Entfernen des Lösungsmittels.
- * Handelsmarke der ICI
Claims (11)
1. Verbindungen der Formel (I)
worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe
wiedergibt;
Y¹ -CH&sub2;- darstellt, Y² -CH- darstellt und X > C=NOR&sup7;
wiedergibt (worin R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine
C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub8;-Alkenylgruppe wiedergibt und die Gruppe
> C=NOR&sup7; in E-Konfiguration vorliegt) oder -Y¹-X-Y²-
-CH&sub2;-CH=C- wiedergibt;
R&sup4; eine Hydroxy-, Methoxy- oder
C&sub2;&submin;&sub9;-Alkanoyloxygruppe wiedergibt und R&sup5; ein Wasserstoffatom wiedergibt oder
R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dein Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, > C=O oder > C=NOR7a wiedergeben (worin R7a wie
vorstehend für R&sup7; definiert ist) ; und
einer der Reste R&sup8; und R&sup9; eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppe, gegebenenfalls unterbrochen durch ein
Sauerstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe wiedergibt und der andere
ein Wasserstoffatom wiedergibt oder R&sup8; und R&sup9; zusammen mit
dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > CNOR7b
wiedergeben (worin R7b wie vorstehend für R&sup7; definiert ist).
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ eine
Isopropylgruppe darstellt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sup8; oder R&sup9;
eine Methoxygruppe oder -OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ eine
Isopropylgruppe darstellt, Y¹ -CH&sub2;- darstellt, Y² -CH-
darstellt, X > C=NOCH&sub3; darstellt (wobei die Gruppe > C=NOCH&sub3; in E-
Konfiguration vorliegt); R&sup4; eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe
darstellt und R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt; und einer der
Reste R&sup8; und R&sup9; eine Methoxygruppe oder eine Gruppe
-OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; darstellt und der andere ein Wasserstoffatom
wiedergibt oder R&sup8; und R&sup9; zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, > C=NOCH&sub3; wiedergeben.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R¹ eine Isopropylgruppe darstellt, Y¹ -CH&sub2;-
darstellt, Y² -CH- darstellt, X > C=NOCH&sub3; wiedergibt, R&sup4; eine
Acetoxygruppe darstellt, R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sup8;
ein Wasserstoffatom darstellt und R&sup9; eine Methoxygruppe
darstellt;
R¹ eine Isopropylgruppe darstellt, Y¹ -CH&sub2;-
darstellt, Y² -CH- darstellt, X > C-NOCH&sub3; darstellt, R&sup4; eine
Acetcxygruppe darstellt, R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sup8;
eine Methoxygruppe darstellt und R&sup9; ein Wasserstoffatom
darstellt; und
R¹ eine Isopropylgruppe darstellt, Y¹ -CH&sub2;-
darstellt, Y² -CH- darstellt, X > C=NOCH&sub3; darstellt, R&sup4; eine
Acetcxygruppe darstellt, R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sup8;
eine Gruppe -OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; darstellt und R&sup9; ein
Wasserstoffatom darstellt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine
pestizid wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach
Anspruch 1, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger.
7. Veterinärmedizinische Zusammensetzung, enthaltend
eine pestizid wirksame Menge von mindestens einer Verbindung
nach Anspruch 1 und einen veterinärmedizinisch verträglichen
Träger.
8. Pestizid, enthaltend eine pestizid wirksame Menge
einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pestizid
verträglichen Träger.
9. Verfahren zur Bekämpfung von Insekten-,
Milbenoder Nematodenschädlingen, umfassend. Auftragen einer zum
Bekämpfen der Schädlinge wirksamen Menge an Verbindung nach
Anspruch 1 auf die Schädlinge oder auf einen Ort der
Schädlinge.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, umfassend:
(A) bei der Herstellung einer Verbindung, worin R&sup8;
und R&sup9; zusammen mit dein Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, > C=NOR&sup7;b wiedergeben (worin R7b wie vorstehend
definiert ist) , Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist oder eine
geschützte Hydroxylgruppe wiedergibt) mit einem Reagenz
H&sub2;NOR7b oder einem Salz davon, gefolgt, falls erforderlich,
von Entfernen vorliegender Schutzgruppen;
(B) bei der Herstellung einer Verbindung, worin R&sup8;
oder R&sup9; eine Alkoxyalkoxygruppe, gegebenenfalls unterbrochen
durch ein Sauerstoffatom oder eine Alkoxygruppe darstellt,
Verethern einer Verbindung der Formel (III)
(worin einer der Reste R&sup8; und R&sup9; eine Hydroxylgruppe
wiedergibt und der andere ein Wasserstoffatom wiedergibt und
R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist oder eine geschützte
Hydroxylgruppe wiedergibt), gefolgt, falls erforderlich, von
Entfernen vorliegender Schutzgruppen;
(C) bei der Herstellung einer Verbindung, worin R&sup4;
eine Hydroxylgruppe darstellt, Entfernen des
Hydroxylsubstituenten aus einer entsprechenden Verbindung, worin R&sup4; eine
C&sub2;&submin;&sub9;-Alkanoyloxygruppe darstellt;
(D) bei der Herstellung einer Verbindung, worin R&sup4;
eine Methoxy- oder eine C&sub2;&submin;&sub9;-Alkanoyloxygruppe darstellt,
Verethern oder Acylieren der entsprechenden
5-Hydroxyverbindung; oder
(E) bei der Herstellung einer Verbindung, worin X
> C=NOR&sup7; darstellt, Umsetzen der entsprechenden
23-Ketoverbindung, worin X > C=O darstellt, mit einem Reagenz H&sub2;NOR&sup7;.
11. Verbindungen der Formel (V)
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