DE2854113A1 - Kondensierte pyrimidin-derivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Kondensierte pyrimidin-derivate und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
/Ib
rf D:. - te
bf;s=
li-!-.i^.-,:t^i,-i:h-cß3 3
D-6000 Frankfurt/Main 1 Telefon: 0611/55 50 61
Ffm, 14.Dezember 1978
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.
To utca 1-5
H-1045 Budapest IV, Ungarn
KONDENSIERTE PYRIMIDIN-DERIVATE UND VERFAHREN
ZUR HERSTELLUNG DERSELBEN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Stickstoff- -haltige kondensierte Verbindungen und. Verfahren zur Herstellung
derselben.
Es ist bereits bekannt, dass 2-Methy1-4-oxo-6,7,8,9-
-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-9-carbonsäure-Deri vate
durch die katalytische Hydrierung der entsprechenden ungesättigten Verbindungen hergestellt werden können. /3, Het.
Chem. 13, 797 /1976/.J7
A 1499-77
909828/0652
ORIGINAL INSPECTED
-A-
Die neuen Verbindungen können durch die allgemeine formel
definiert werden·
In der Formel I steht
R für Wasserstoff oder C, . Alkyl, R1 für Wasserstoff oder C, . Alkyl.
R und R bilden gemeinsam eine Gruppe der Formel
-(CH=CH)2- die an den beiden benachbarten Ring-
-Kohlenstoffatomen gebunden ist, und die gestrichelte Linie steht für einen Bindestrich,
R2 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Ry bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, Carboxy, oder dessen Alkalimetall-Salz, Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
Carbamoyl, Cyano, -CO-IJH-CO-IIH-SO2-CcH.-CH,
oder -(CH0) -COOR1* -,worin s = 1-3 und R1* steht
für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
η s 0 oder 1,
a/ wenn R1' Wasserstoff bedeutet und R und R und R9 und R zusammen einen Bindestrich bilden,
a/ wenn R1' Wasserstoff bedeutet und R und R und R9 und R zusammen einen Bindestrich bilden,
so steht Y für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff- oder Schwefelatom,
ORiGiNAi INSPECTED
909828/0652
und in diesem Falle bedeuten R7 und R8 ein einsames
Elektronenpaar oder
Y steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom .
R bedeutet Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen,
oder Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen, R bedeutet ein einsames Elektronenpaar oder C1
Alkyl und in dem letzten falle bildet ein Halogenid λ 1On ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom,
R , Rj7 bedeutet Halogen oder
X steht für ein seines äusseren Elektronpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom,
R^ bedeutet Wasserstoff oder CL . Alkyl, R5 und R bedeutet ein einsames Elektronenpaar oder
R^ bedeutet Wasserstoff oder CL . Alkyl, R5 und R bedeutet ein einsames Elektronenpaar oder
X steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes
Stickstoffatom,
R4 bedeutet Chloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6*10
Kohlenstoffatomen, oder ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl,
R^ bedeutet Wasserstoff oder Alkyl und R steht für
R^ bedeutet Wasserstoff oder Alkyl und R steht für
ein einsames Elektronenpaar oder b/ falls R12 und R15 einen Bindestrich bilden und R11 für
Wasserstoff steht und R3 und R zusammen einen Binde-
4. ζ 6 strich bilden dann ist die Definition von K*, R^, R ,
R7, R8, X und Y wie im Punkt a/ angegeben, und
c/ falls R10 und R11 und R12 und R . gemeinsam je einen
Bindestrich bilden, dann
bedeutet Y ein seines äusseren Elektrpnenpaares beraubtes
Sauerstoff oder Schwefelatom, und falls
E7, R8 und R9 ein einsames Elektronenpaar bedeuten, dann
bildet ein positives Kation ein Salz mit dem so gebildeten Anion, oder
R8 und R9 bedeuten ein einsames Elektronenpaar, R be-
R8 und R9 bedeuten ein einsames Elektronenpaar, R be-
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ORIGINAL INSPECTED
2864113
deutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder
Y bedeutet ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes
Stickstoffatom,
Rc bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen,
R steht für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R steht für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R bedeutet ein einsames Slektronenpaar, 10 X/R5,R6, 1Ei1J steht für Halogen, oder
X steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes
Sauerstoff oder Schwefelatom, und falls
4 5 6
R , R' und R ein einsames Elektronenpaar bedeuten, bildet
ein positives Kation mit dem so gebildeten Anion ein Sale, oder.
R* bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R^ und R stehen für ein einsames Elektronenpaar oder
X steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom, und
R4 steht für Chloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit
6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl,
r5 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen,
und
R6 eteht für ein einsames Elektronenpaar,
und wenn Y und X für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom stehen und R , R ,
R^» R8 und R^ ein einsames Elektronenpaar bedeuten,
Y und X für ein ihres äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoff.etehen, und
R6 und R^ ein einsames Elektronenpaar bedeuten und
R5 und R8 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen
stehen, dann
909828/0652 original inspected
bilden R und R gemeinsam ein gegebenenfalls substituiertes
-(CH2)8 worin ο = 1, 2, 3 oder 4 bedeutet.
• Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen
der allgemeinen Formel I in welchen η = 1, R Wasserstoff,
5 R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beäon-
2
ders Methyl, Rc Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff-
ders Methyl, Rc Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff-
3
atomen, R^ Carboxy, Methoxy carbonyl, JSthoxy carbonyl oder Carbamoyl bedeutet.
atomen, R^ Carboxy, Methoxy carbonyl, JSthoxy carbonyl oder Carbamoyl bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur 10 Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
optisch aktiver.-Antipode, und Salze derselben, dadurch gekennzeichnet,
dass man
eine Verbindung der allgemeinen Formel
CX,-'
R' ο
worin R, R1, R2, R5 und η wie oben angegeben sind,
a-,/ mit einem Dihalogen-methylen-ammonium-halogenid der
allgemeinen Formel III umsetzt
»\ φ /^Z e
N=C. A
worin ELg für Halogen steht,
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ORIGINAL INSPECTED
R für Alkyl mit I-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls
substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen steht, R Alkyl mit I-4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder
A ein Anion bedeutet,
und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel
und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel
Λ* ~'7" i Il Ia
R.'
worin R, R1, R2, R5, R15, R16, α, η und die gestrichelte Li- '
nie wie oben angegeben sind - erhält oder
15 a2/ mit einem Kohlendisulfid der Formel
CS2 IV
vorzugsweise, in Gegenwart von Alkali-Ionen umsetzt und dadurch
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ib
25 ^O
worin R, R1, R2, R5, n, HIg und die gestrichelte Linie wie
oben angegeben sind,-und ^ ein Alkali *on bedeutet - enthält,
oder
a»/ mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
R17 - N * C = V V
umsetzt - worin R17 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Chloracetyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlen
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ORlGlNAi INSPECTED
ZTj
Stoffatomen oder gegebenenfalls subtituiertes aryl bedeutet, und
V für Sauerstoff oder Schwefelatom steht und dadurch Verbindungen der allgemeinen Formel
Ic
erhält, worin R, R1, R2, R5, R17, V, η und die gestrichelte
Linie wie oben angegeben aind -
und gewünschtenfalls die nach einer der obigen Methoden erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Ic in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic
oder I überführt und gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung
der allgemeinen Formel I ein Substituent R , R , R ,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, X oder Y in ein anderes
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13,
X oder Y in beliebiger Ordnung überi£ührt und/oder in ein pharmazeutisch geeignetes Salz überführt oder aus ihrem Salts
freisetzt und/oder gewünschtenfalls ein Razemat der allgemeinen
Formel I resolviert.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Methylengruppe der Verbindung der allgemeinen Formel II die
im Verhältnis zu den Stickstoffatomen in /^-Stellung ist,
aktive Wasserstoffe enthält, die in ele.ctrophilen Substitutionsreaktionen
teilnehmen können.
Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen.Formel I
zeigt wertvolle biologische Aktivität, ein anderer Teil kann als Ausgangsstoff zur Herstellung wertvoller biologisch
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ORlGiNAL INSPECTED
-X-
11 28bA113
aktiven Verbindungen dienen. Die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können in drei tautomeren Formen
vorliegen /siehe Abbildung Ij. Es hängt von den vorliegenden
Substituenten ab, ob eine der tautomeren Formen
überwiegend vorkommt, oder eventuell 2 tautomere·. Formen
unter gegebenen Umständen in einer auch durch spektroscopische Methoden bewiesenen Menge ein Gleichgewichtsgemisch
bilden, ^nter den einzelnen tautomeren Formen ist auch eine
Z-E geometrische Isomerie möglich. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die möglichen geometrischen Isomere und die
razemen oder optisch aktiven Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Bei der Ausführung der Variante a^/ wird die Verbindung
der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel gelöst, zur Lösung des Dihalogen-methylen-
-ammonium-halogenids in einem inerten Lösungsmittel zugegebenjund das Reaktionsgemisch wird erhitzt,um die Reaktion ·
quantitativ zu beenden. Bei der Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia wird das Reaktionsgemisch' bevorzugt
bei vermindertem Druck eingeengt,und der Rückstand wird kristallisiert.
Als inertes Lösungsmittel kommen bei Verfahrensvariante a·,/ Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise
Chloroform, Dichlormethan, Chlorbenzol usw. in Frage. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0 - 10§C, besonders bei
10 - 1200C durchgeführt.
Die gebildete Verbindung der Formel Ia kann auch ohne Isolierung z.B. mit einem Amin umgesetzt und in eine
30 Verbindung der allgemeinen Formel I überführt werden.
Die VerfahrensVariante a2/ wird vorzugsweise so
durchgeführt, dass man zur alkoholischen Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II und des Kohlendisulfids der
Formel IV unter mildem äusseren Kühlen eine'alkoholische Lösung von Alkalihydroxid zutropft und das Reaktionsgemisoh
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ORlGJNAl INSPECTED
2854119
Figure 1.
909828/0652
ORIGINAL INSPECTED
vorzugsweise bei Raumtemperatur i.'ührt. Die während der
Reaktion gebildeten Verbindungen der ellgemeinen Formel Ib können gewünschtenfallβ durch die Entfernung des Lösungsmittela
bei vermindertem Druck isoliert werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib können auch ohne Isolierung, zB. unter
Verwendung von Alkylierungsmitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.
Als Alkohole können Methanol, 'A'thanol, n- oder iso-
-Propanßl oder n-Butanol verwendet werden.. Als Alkalihydroxide
kommen Natrium- oder Kaliumhydroxid in Frage. Die Reaktion
kann vorzugsweise bei 0 - 1200C durchgeführt werden. Zu 1 Mol
Verbindung der allgemeinen Formel II kann 1-5 Mol Kohlendisulfid der Formel IV eingesetzt werden.
Bei VerfahrensVariante a*/ wird eine Verbindung
der allgemeinen Formel II ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit Isocyanat der allgemeinen
Formel V umgesetzt. Falls man in Gegenwart eines Lösungs-^
mittels arbeitet, scheidet sich die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel Ic aus dem üeaktionsgemisch aus und
kann durch Filtrieren entfernt werden. Falls sich die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel Ic aus dem Gemisch
nicht ausscheidet, dann wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt,und der erhaltene Rückstand wird aus
einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Wenn man ohne Lösungsmittel arbeitet, so kann das Reakti ons gemisch
nach Beendigung der Reaktion aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden. Die Reaktion wird bei 0 25O0C
durchgeführt. Die Reaktionstemperatur hängt von den Ausgangsstoffen ab.
Man verwendet zu jedem Mol der. Verbindung der allgemeinen Formel II 1-3 Mol des Isocyanates der allgemeinen
Formel V.
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ORlGlNALiNSPECTED
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R , R , R->, n und die gestrichelte Linie wie oben
angegeben sind, R10 und R11, und R12 und R13 zusammen einen
Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeuten und R , R , R , R , R , Ry ein einsames Elektronenpaar bedeuten
und ein Alkalimetall !Cation mit dem bildenden Dianion ein Salz bildet, wird
a/ mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt,und eine solche
Verbindung der allgemeinen formel I wird erhalten, worin R, R1, R2, R5, η und die gestrichelte Linie wie
oben angegeben sind, R^ und R und R und R12 zusammen
einen Bindestrich bilden, R3 Wasserstoff bedeutet,
X und Y ein Schwefelatom bedeuten, R , R , R^,
Q a
R ein einsames Elektronenpaar bedeuten, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt. Als Alkylierungsmittel
können die üblichen Reagenzien verwendet werden.
Man kann zB. Alkylhalogenide zB. Methyljodid, Xthylbromid usw., Aralkylhalogenide zB. Benzylchiorid usw.
Dialkylsulfate,zB. Dimethylsulfat, DiäthyIsulfat, Trialkylphosphate,
zB. Triäthylphosphat, Benzolsulfonsäure und p-
-Toluolsulfonsäure, -Alkylester, Trialkyl-o;conium-fluoroborate
und andere üblichen Alkylierungsmittel verwenden.
Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei 0 - 1600C durchgeführt werden. Als Lösungsmittel
werden die bei den Alkylierungs- und Aralkylierungsreaktionen üblichen Lösungsmittel verwendet. Zu 1 Mol der
Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet man vorzugsweise 0,3 - 2,0 Mol Alkylierungsmittel oder Aralkylierungsmittel.·
Das molare Verhältnis der Reagenzien kann
gewünschtenfalls auch in einem anderen Verhältnis verwendet
werden;*
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ORIGINAL INSPECTED
Ζϊ
' . 2654113
b/ mit einem Alkylendihalogenid umgesetzt, und man
erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R, R1, R2, R3, η und die gestrichelte Linie
wie oben angegeben sind, R10 und R11 und R12 und R15
zusammen einen Bindestrich bilden, X und Y Schwefel
C C Q Q
bedeuten, R , R , R , Br ein einsames Elektronenpaar
bedeuten und R4 und R7 zusammen -(CH2) bilden, worin
s = 1, 2, 3 oder 4 ist.
Die Reaktion wird vorzugsweise under den im Punkt a/ angegebenen Umständen durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin
R, R , R , R*, η und die gestrichelte Linie sind wie oben
Q in 11 IP
angegeben, R^ und R und R und R bilden zusammen einer«
Bindestrich und R^ steht für Wasserstoff, X und Y bedeuten
R f\ 7 ft
ein Schwefelatom, R , R , R , R bedeuten ein einsames
Elektronenpaar, R bedeutet Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen»
Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen wird
a/ mit einem Alkylierungsmittel, vorzugsv/eise in Gegenwart
eines Säurebindemittels umgesetzt und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R, R ,
R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R und R und R und R zusammen einen
Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeuten t
und R**, R » R » R ein einsames Elektronenpaar darstel
len und R und R gleich oder verschieden sind und Alkyl
mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Als Alkylierungsmittel können die obenerwähnten Reagenzien verwendet werden. Als Säurebindemittel werden
Alkalicarbonat, Alkali-Wasserstoffcarbonat, Alkalihydroxid Irialkylamin, Alkalierdmetallcarbonat bevorzugt. Die Reaktion
kann vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionumstände werden wie oben
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ORlGJNAl INSPECTED
' 285A113
angegeben erwählt;
b/ mit einem Säureanhydrid erhitzt und aus 2 Alkyl-S-CrS
Gruppen oder aus der Gruppe Ar8Ikyl-S-C-S wird ein
1,3-Dithiäthan Ring gebildet und man erhält eine Verbindung
der allgemeinen Formel Id
10 ,·. Id
worin R, R , R% R^, η und die gestrichelte Linie wie
oben angegeben sind.
Als Säureanhydride werden bevorzugt aliphatiache Säureanhydride9zB. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid
usw., verwendet.
Die Reaktion wird bevorzugt bei dem Siedepunkt des Säureanhydrids durchgeführt} erhält
c/ mit einem Diamin umgesetzt und man/solche Verbindungen
12 3 der allgemeinen Formel I - worin R, R , R , R , η und die
25 gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R und R
und R"*"2 und R^ zusammen einen Bindestrich bilden, X und
Y ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R6 und R^ ein einsames Elektronenpaar
bedeutet, R und R ein Wasserstoff atom, oder Alkyl
mit 1-4 Kohlenstoffatomben bedeutet, R und R gemeinsam
eine -(CHg)8 Gruppe bilden, und s = 1, 2, 3 oder 4.
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ORIGINAL INSPECTED
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I worin R» R » H , R , η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben
sind, E9 und ,.,R10 und R11 und R12 einen Bindestrich
bilden, K15 Wasserstoff bedeutet, x/r4, R5, R6J für Halogen
steht, Y ein seines äusseren Elektronenpaarea beraubtes
Stickstoffatom bedeutet, R' für ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
oder gegebenenfalls r.ubstituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, R8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
bedeutet und ein Halogenid Ion bildet ein Salz mit dem po-
10 sitiven Stickstoffatom - wird
a/ mit einem Alkohol in Gegenwart eines Alkali-Alkanoats
umgesetzt und man erhält eine solche Verbindung der all-
•y ο -z
gemeinen Formel I - worin R, R , R , R^, η und die gestrichelte
Linie wie oben angegeben sind, und R * Wasserstoff bedeutet, R9 und R1 und R11 und R12 einen Bindestrich
bedeuten, X und Y ein seines äusseren Elektronen-Paares beraubtes Sauerstoffatom darstellt, R , R , R ,
< R ein einsames Slektronenpaar bedeuten und R Alkyl
mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Als Alknhole sind aliphatische und Aralkyl-Alkohole geeignet. Als Alkali-Alkanoate sind vorzugsweise Salze von
'Alkali Metallen mit aliphatischen Carbonsäuren verwendet. Natrium-Acetat und Kalium-Acetat können auch als Alkali-
-Alkanoat dienen.
Die Reaktion kann bevorzugt bei 0 - 150 C durchgeführt
werden,
b/ mit einem Wasser enthaltenden Alkohol umgesetzt und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R, R1, R2» R^» η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R ' Wasserstoff atom, R und R10 und R11 und R12 einen Bindestrich bilden, X ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoff-
b/ mit einem Wasser enthaltenden Alkohol umgesetzt und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R, R1, R2» R^» η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R ' Wasserstoff atom, R und R10 und R11 und R12 einen Bindestrich bilden, X ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoff-
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ORlGlNAl
3ο
-yr-
atom darstellt, Y ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Sauerstoffatom darstellt, R6, R7, R8 ein einsames
Elektronenpaar bedeuten, R4 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R5 Alkyl rait 1-4 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
AIa Alkohole werden aliphatische Alkohole bevorzugt.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0 - 1500C, vorzugsweise
bei dem Kochpunkt des Alkohol durchgeführt.
c/ mit einem primären oder sekundären Amin vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt,und man
erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I - in
1 2 3
welchen R, R , R^, R-7, η und die gestrichelte Linie wie
welchen R, R , R^, R-7, η und die gestrichelte Linie wie
Q 10 11 IP oben angegeben sind, R^ und R und R und R einen
Bindestrich bedeuten, R* Wasserstoff bedeutet, X und
Y ein ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R^ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl bedeutet,
R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, R ein einsames Elektronenpaar darstellt,
R' Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
R8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom bildet
und gewünschtenfalls diese Base von dem erhaltenen
Salz freigesetzt wird und dann solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, in welchen R,
R1, R2, R3, η und die gestrichelte Linie wie oben ange-
geben sind, R10 und R11 und R12 und R13 zusammen einen
Bindestrich bilden und X und Y ein ihres Elektronenpaares; beraubtes Stickstoffatom darstellen, R Y/a.Bser-
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ORlGiNAi. INSPECTED
28Γ·4 \ 13
stoffatom, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen
oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl bedeuten, ir Wasserstoffatom, oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff
atomen bedeutet, R*7 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10
Kohlenstoffatomen darstellt, R8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, R^ und R^ ein einsames Elektronenpaar
bedeuten.
Die Reaktion wird bei 0 - 1600G, vorzugsweise bei
dem Siedepunkt des verwendeten inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als inertes Lö^ngsmittel können aromatische
Kohlenwasserstoffe, zB. Benzol, Toluol usw., halogenierte
Kohlenwasserstoffe, zB. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol usw. verwendet werden.
Zu 1 Mol A'usgangsverbindung braucht man 1-5 Mol,
vorzugsweise 1,9 - 2,9 Mol Ammoniak oder Amin.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann durch Verwendung von einem Carbonat, Alkali-bicarbonat,
' Alkalihydroxid, oder Trialkyl-Amin freigesetzt werden.
d/ mit einem Diamin, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten
Lösungsmittels umgesetzt,und dabei wird eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, in
welcher R, R1, R2, R5, η und die gestrichelte Linie wie
oben angegeben sind, und R und R und R und R einen Bindestrich bilden, X und Y ihres einsamen Elektronenpaares
beraubtes Stickstoffatom darstellen, R und R8 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten
und R^ und R gemeinsam eine substituierte
Gruppe der Formel (CH2)S bilden, worin s = 2, 3 oder
Die Reaktion wird unter den im Punkt c/ angegebenen Umständen durchgeführt.
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ORIGINAL INSPECTED
- Xf-
In der Beschreibung versteht man unter "Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen" eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes
Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen" steht für eine gege-5 benenfalls einfach oder mehrfach substituierte Phenyl
Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen" steht für eine gege-5 benenfalls einfach oder mehrfach substituierte Phenyl
oder Naphtylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder
verschieden sein können,* und für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Amino, Hydroxyl,
Carbonsäure, Carbonsäurederivat, Nitro, oder Halogen stehen. Die Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
umfasst gerade oder verzweigte Alkoxygruppen. "Unter der Carbonsäure-Derivat-Gruppe versteht man
Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
Nitril, Aminocarbonyl, das gegebenenfalls
auf der Aminogruppe durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff-
atomen, Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,. DialKylaminomethylen-amino
mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein kann oder Carbohydrazid.
Der Ausdruck in der Beschreibung "gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl" umfasst monocyclische oder bicyclische,
gegebenenfalls durch Alkyl, Nitro, Alkoxy, Amino oder Halogen substituierte gleiche oder verschiedene Heteroatome
enthaltende Verbindungen,wie zB. 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
Furyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl usw.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch die in
den ungarischen Patentschriften Nos. 156 119, 158 089, 162 384, 373, 166 577 und in der holländischen Patentanmeldung 7212286
beschriebenen Methoden hergestellt werden, wogegen die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV und V und die au
deren Herstellung verwendeten Reagenten handelsübliche
Produkte sind.
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ORIGINAL INSPECTED
1654119
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf der Carboxylgruppe Alkalimetall-Salze, zB. Natrium oder
Kalium-Salze, Ammonium-SaIze, Alkali Erdmetall-Salze,zB.
Kaleium oder Magnesium-Salze oder mit organischen Aminen
/z.B. Triethylamin/ Salze bilden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können vor allem als pharmazeutische Zwischenprodukte verwendet werden.
Die Verbindungen können mit Aryldiazoniumsalzen umgesetzt und in der 9-Stellung durch Hydrazono-Gruppe substituierte
Pyrido/l,2-a7pyrimidin Derivate überführt werden, die
eine Reihe von pharmazeutischen Wirkungen zB. antiallergische Wir kling zeigende Endprodukte sind.
Einige Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind selbst PG-Antagonisten, zeigen weiterhin analgotische,
antiarteriosklerotisohe, tranquilizer oder andere
Wirkung.
Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel I als pharmazeutische Wirkstoffe verwendet werden, kann von
dem Aufwandgebiet abhängend eine Dosis 1-1500 mg pro fag elnmal
täglich oder in teilten Dosen den Patienten gegeben werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Dragees, Tabletten, Suspensionen, Injektionen, Kapseln,
Pulver, Suppositorium- oder in anderen Formen formuliert werden,
wobei auch den Zerfall fördernde und andere Trägerstoffe lugegeben/werden können*
Weitere Einzelheiten der Erfindung können aus den Beispielen entnommen werden, ohne die Erfindung auf die
Beispiele einzuschränken.
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ORIGlNM. INSPfiCTBÖ
39
5,9g 3-'A'thoxycarbonyl-6-eiq t hyl-4- oxo-6,7,8,9-
-tetrahydro-4H-pyrido/r,2-a7pyri^idin und 2,3 ml Kohlendiaulfid
werden in 35 n£fo "Äthanol gelöst und in die lösung wird.
eine lösung von 2,8 g Kalium-hydroxid in 25 ml 'Äthanol bei
25 - 30 C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei .Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck eingedampft.
£an erhält 9,8 g 3-l"fchoxycarbonyl-6-methyl-9-/Tbiß-tiolat)-methylen7-4-oxo-6,7,8,9-tetrah.ydro-4H-pyrido-/l,2-a7pyrimidin
Dikalium-Salz.
Zu einer Lösung von 9,7 g 3-*A*thoxycarbonyl-6-methyl-
-9-/(!bis-tiolat)-methylen7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/L,2-a7pyrimidin
Dikalium-Salz, das nach Beispiel 1 hergestellt wurde, in 60 ml Äthanol, wird unter äusserem Kühlen
4,7 ml Dimethylsulfat getropft und das Reaktionsgemisch wird
eine Stunde bei 400C gerührt. Die ausgeschiedenen gelben
Kristalle werden filtriert, mit Yii'asser gewaschen-und getrocknet.
Man erhält 7,1 g /§6 %7 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9-
-(methylthio-thiocarbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido2T,2-a7pyrijnidin,
das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol bei 198 - 1990C
Analyse für die Formel ci4Hi8N2°3S2 berechnet: 0 51.51 #, H 5.56 $, N 8.58 4,
Analyse für die Formel ci4Hi8N2°3S2 berechnet: 0 51.51 #, H 5.56 $, N 8.58 4,
25 gefunden: C 51.70 4, H 5.78 #, N 8.48 #.
Zu einer Lösung von 9»7 g 3-'A#thoxycarbonyl-6-
-methyl-9-/(bis-t7iolat)-methylenJ-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-
-^-pyrido^T^-a/py^imidin Dikalium-Salz, hergestellt nach
Beispiel 1, in 60 ml 'A'thanol werden 4,7 g Xthylenbromid gegeben,
^as Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 40 0 gerührt,
und das ausgeschiedene Natriumbromid wird filtriert·
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ORIGINAL INSPECTED
2864113
Die Mutterlauge wird auf die Hälft eingedampft und die nach Kühlen ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet.
3 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(l,3-dithiolan-2-
-yliden)-4-oxo-6,7,8,9-te trahydro-4H-pyridO2T, 2-a7pyrimidin
werden erhalten, und das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus "A'thanol bei 205 -.2070C.
Analyse
Analyse
Berechnet: C 53-23 % H 5-36 #, N 8.27 4,
• gefunden: C 53.3.7 #, H 5.41 #, N 8.22 ü,
10 Beispiel 4.
3»26 g 3-'Athoxycarbonyl-6-methyl-9—(methylthio-
-thiocarbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido2T, 2-a7-pyrimidin
werden in 20 ml Sssigsäureanhydrid 2 Stunden gekocht. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert,
mit Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,6 g /57,6 $J 3-Athoxyearbonyl-6-methyl-9-/4-(3-äthoxy.carbonyl-6-
-methyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido^T, 2-a7pyrimidin-
-9-yliden)-l,3-dithiäthan-2-yliden7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-
-4H-pyrido^T,2-a7pyrimidin, welches aus Dimethylformamid um-
20 kristallisiert wird und bei 315~318°C schmilzt. Analyse C26H28N4O6S2
berechnet» C 56.10 H, H 5.07 #, N 10.07 <f S 11.52 tf,
gefunden: 0 55.89 1>% H 4,98 Üt N 10.20 #, S 10.80 $.
Zu einem Gemisch von 16,3 g Phosgen-N,N-dimethyl-
-immonlum-chlorid in 50 ml Dichlormethan wird unter Rühren
eine Lösung von 23,6 g 3-*Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-
-tetrahydro-4H-pyrido^I,2-a7pyrimidin in 30 ml Dichlormethan
getropft und"das Gemisch wird 3 Stunden gerührt. Das LÖsungsmittel
wird abd^stilliert und der Rückstand wird mit 'Äther
kristallisiert.. 35»2 g stark hygroskopisches 3-Xthoxycarbonyl-6-methyl-9-/£
chlor-N ,N-dimethylammonio)-methylen/-
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ORlGlNAt INSPECTED
wird in Vakuum getrocknet. Analyse c 15H2ON3°3C12
berechnet: 01ionisch : 19.6 i. gefunden: Glionisch : 19,4 *.
Beiapiel 6. ·
Eine Lösung von 1,8. g J-Xthoxycarbonyl-G-methyl-g-
-/^chlor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen/-4-oxo-6,7,8f9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyriniidin
Chlorid und 5 mMol Natriumacetat in 5 πα wasserfreiem 'A'thanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur
stehen gelassen und das ausgeschiedene Natriumchlorid wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand
wird im Wasser gelöst und der pH der Lösung durch die Zugabe von Natriumhydrocarbonat auf 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
0,92 g /60 %/ "3,9-dieth oxy carbonyl- 6-methy 1-4-oxo-
-l,6,7»8-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin wird erhalten, ·
welohes bei 138 - 14O0C schmilzt.
Analyse C15H20N2O5
Analyse C15H20N2O5
berechnet: 0 58.43 #, H 6.54 #, N 9.09 #,
20 gefunden: C 58.65 #, H 6.53 $» N 9.06 4>.
Eine Lösung von 1,8 g,3-3fthoxy carbonyl-6-methy 1-9-
-/(chlor-N,N-dimethyl-amiiionio)-methylen7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidinchlorid
und 5 mMol Natriumacetat in 5 ml wasserfreiem Methanol wird 24 Stunden bei Baumtemperatur
stehen gelassen und das ausgeschiedene Natriumchlorid wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand
wird im Wasser gelöst und der pH der Lösung wird mit Natriumcarbonat
auf 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle wer-
30 den filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 0,96 g /S5 ij 3-·Jίthoxycarbonyl-6-methyl-9-methoxycarbonyl-4-oxo-
wird erhalten,
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°fi!Q!NAL INSPECTED
welches bei 136 - 139°C schmilzt. 28b A 1 13
Analyse C14H18N2O5
berechnet: O 57.14 % H 6*17 tit -N 9.52 #,
gefunden: C 57.00 <&, H 6.25 #, N 9.52 1°. .
5 Beispiele 8-13.
Zu der Lösung von 3,65 g 3-'Äthoxycarbonyl-6-methvl-
-9-/TChIOr-N,W-diinethylammonio)-methylen7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/r,2-a7pyrimidin-chlorid
in 15 ml wasserfrei dem Dichloriaethan fibt man 0,02 Mol Amin und das
misch wird eine Stunde gekocht. Nach Abkühlen wird das schiedene Amin-Hydrochlorid filtriert. Bas Filtrat wird eingeengt.
Der ölige, kristallisierende Rückstand wird mit *A*ther
kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit'A'ther gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus
wasserfreiem 'A'thanol umkristallisiert. Die erhaltenen Produkte und charakteristischen Angaben sind aus der Tabelle 1. zu
entnehmen·
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ORIGINAL INSPECTED
Bei
spiel Ami η
Nr.
Nr.
Produkt
Ausbeute Schmp, % 0C
Empirische Forrcal
Elementar Analyse berechnet gefunden
C%
H%
8. Anilin 3-ttthoxycarbony 1-5- 74 236 -
-raethyl-Q-CN-phenyl- Zersetzung
-N*,N'-dimethyl-formamidinium)-4-oxo-
-1,6,7,8-tetrahydrod /Γ f
-4H-py rido /Γ, f
pyrimidin-chlond
C21H27N4°3C1
60.30 60*08
6.45 6,54
13.40 13.42
9. 4-Chlor-
-anilin
-anilin
10. 4-Methyl·
-anilin
-anilin
(O
OO
•ο
ο»
ο»
3-<Vthoxycarbonil-6- 75 230 -methyl-9-(N)-4-Zersetzung
-chlor-phenyl-Ν',Ν*-
-dimethyl-formamidinium-4-oxo-l,6,7,8-
-tetrahydro-4H-pyrido-""
2-a7py rimidin-chlorid
81 225 -226
C21H26N4°3C12
3-/ftoxycarbonil-6-
-methyl-9-(N)-4-
-methyl-phenyl-N*,N'-
-dimethyl-formamidini-
um-4-oxo-l,6,7,8-tet-
rahy d ro-4H-py rido/T, 2-a7~ pyrimidin-chlorid
Zersetzung
G22H29N4°3C1
.60 54.95
51.10 60.83
5.74 5.73
6.70 6.81
12.35 12.26
12.92 12.79
cn
»ο
»ο
OO
cn
Beispiel
Nr.
Nr.
Amin
Produkt Ausbsuta
Schmp.
Empirische
Formel
Formel
tlemantar Analyse
berechnet • gefunden
>-/ WC/ MC
11»
12.
X'
ITi
ITi
13.
4-Methoxy- 3-*A*toxycarbonyl-6-
anilin -methyl-9-lN)-4-
-methoxy-phenyl-Ν',Ν'-
-dimethyl-formamidini-
um-4-oxo-lf6,7,8-tet-
rahydro-4H-pyrido-
/t, 2-Sj7py rim id in -=
-chlorid
2-Naphtyl- 3-"£thoxycarbonyl"5-
amin -rnethyl-9-(N)-2-naphtyl-
-N* ,N'-dimethyl-forraamidinium-4-oxo-l,6,7,8-
-t,3t rahy dro-4H-py rido-"",
2-a7pyrimidin-chlorid
2-Methoxy- 3-eAthoxycarbonil-6-
carbonyl- -anilin
yy -carbonil-phenyl-N',N*-
-dimethyl-formaraidiniumlh
CO OO
to
OO
cn to
xjejjStetrahydro
-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin· -clorid - 224 C H NO Cl
Zersetzung 22 29 4 4
Zersetzung 22 29 4 4
- 235 C25H29N4O3Cl
- 211 C?3H
Zersetzung **
Zersetzung **
53.95
53 .,58
53 .,58
64.10
53.69
53.69
5 »47
6,65
6,65
6.19
6.17
6.17
57 | .31 | 5 | ,09 | 11 | .75 |
57 | .33 | 5 | ,09 | 11 | .75 |
Zu einer wässrigen lösung von 4,2 g 3-*A*thoxycarbo-
nyl-6-inethyl-9-CN-phenyl-N',N>-ciimGthyl-formamidiniuin)~4-
wird eine 20 W/V $> Kaliumcarbonat-Lösung gegeben. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3>4 g /B9 ij 3-'A*thoxycarbonyl-6-
-methyl-9-(li-phenyl-N»,N-dimethyl-formamidino)-4-oxo-l,6,7,8-
-tetrahydro-4H-pyridoi/r,2-a7pyriii;idin, welches auch Umkriotalli·
10 sieren aus 'Äthanol bei 193 - 1950C schmilzt.
Analyse c 2iH26N4°3
berechnet: C 65.98 $, H 6.81 '/>, B 14.65 Sb,
gefunden: C 65.89 S», H 6.79 ti, N 14.69 ^.
15 Zu einem Gemisch von 22,1 g Phosgen-N-methyl-N-
-phenyl-iffinonium-chlorid in 50 ml Dichlormethaa wird eine Löaung
von 23,6 g 3-"A"thoxy car bony l-6~me thy 1-4-0X0-6., 7,8,9- tetrahydro-4H-pyridoi/l,2-a7pyrimidin
in 30 ml Dichlormethan getropft und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gekocht. Kach
Abdestillieren des Gemisches wird der Rückstand mit "Äther
kristallisiert. Man erhält 41,2 g stark hygroscopisches 3-
-*Ä*thoxycarbonyl-6-methyl-9-/( chlor- N-methyl-K-phenyl-ammonio) -methylen7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyriäo/T,2-a7pyΓimidin-chlorid
welches im Vakuum" getrocknet wird.
25 Analyse C20H25N5O5Cl2
berechnet: Clionisch : 8.36 * gefunden: Clionisch : 8,^5 *
Zur Lösung von 3-'A'thoxy carbonyl- 6- me thy 1-9-
-N-me thyl-K-phenyl-ammonio)-methylen7-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridO2^L,2-a7pyi>iBlidia-cnlorid in 20
^11 wasserfreiem Dichlormethan: wird 0,2 ml Anilin gegeben und das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde gekocht. Nach Abkühlen wird das aus-
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ORIGlNAt. INSPECTED
2854119
geschiedene Anllin-HydrοChlorid filtriert. Die Dichlormethan-enthaltende
Mutterlauge wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Vither kristallisiert. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden filtriert, mit 'A'ther gewaschen und getrocknet. Man erhält 25,9 g /54 e$ ^-A'thoxycarbonyl-e-methyl-g-
-CN',^-diphenyl-N-methyl-formamidinium)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-aypyrimidin-chlor
id, welches nach Umkristallisieren aus "A'thanol unter Zersetzung bei 186-1880C
schmilzt.
10 Analyse C26H29N4O5Cl
berechnet: C 64.95 %, H 6.Ο4 6, N 11.66 $f
gefunden: C 64.76 5ö, H 6.09 %, N 11.26 #.
Zur wässrigen Lösung von 24 g 3-Xthoxycarbonyl-6-
-methyl-9-(N,W>-diphenyl-N-methyl-formamidinium)-4-oxo-lf 6,7,8-
-tetrahydro-4H-pyrido<</r,2-a7pyridinium-chlorid wird eine
20 W/V ia Kaliumcarbonat Lösung gegeben. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 16,7 g /75 v£7 3-A*thoxycarbonyl-6-methyl-9-
-(N,K»-diphenyl-U-methyl-formamidino)-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/X,2-a7pyrimidin,
welches nach Umkristallisieren aus 'Äthanol bei 199 - 2020C schmilzt.
Analyse C26H28N4°3
berechnet: C 70.25 % H 6.31 #, N 12.61 £,
berechnet: C 70.25 % H 6.31 #, N 12.61 £,
25 gefunden: C 69.97 #, H 6.27 *, N- 12.42 tf.
Zur Lösung von 21 g 3-*A"thoxycarbonyl-6-methyl-9-
-/^chlor-K-methyl-N-phenyl-ammonio)-methylen7-4-oxo-6,7,8,9-
-tetrahydro-.4H-pyrido^:,2-a7pyrimidin-chlorid in 20 ml wasser-
freiem Dichlormethan wird 0,2 Mol 4-Chloranilin gegeben urtä
das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gekocht. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene 4-Chloranilin-Hydrochlorid filtriert.
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2 β C5 λ 113
Die Dichlormethan-enthaltende Kutterlauge wird eingeengt.
Das erhaltene 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9-/CT-(4-chlor-
-phenyl)-li>-phenyl-lit-methyl-formamidiniuin7-4-oxo-l,6,7f8-
-tetrahydro-4H-pyridoZl,2-a7pyrimidin-chlorid wird im
Wasser gelöst und zur Lösung gibt man eine 20 W/v g Kaliumcarbonat-Lösung.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 13,3 g
/55,5 i°] 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9-/N-(4-chlorphenyl)-Nf-
-phenyl-N f-methylformamidinq/-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-
-pyrido^^^-e/pyrimidin, welches nach Umkristallisieren aus
'A'thanol bei 194 - 1960C schmilzt.
Analyse C26H27N O5Cl
Analyse C26H27N O5Cl
berechnet: C 65.15 #t H 5.65 9S1 N 11.71 $>,
gefunden: C 64.85 #t H 5.83 #, ΪΓ 11.66 Ii.
15 Beispiel 19.
Zur Lösung von· 21 g 3-2Üthoxycarbonyl~6-methyl-9-
-/Cchlor-N-methyl-N-phenyl-ammonio)-methylen7-4-oxo-6,7,8,9-
-tetrahydro-4H-pyrido/r,2-a7pyrimidin-chlorid in wasserfreiem
Dichlormethan gibt man 0,2 Mol 4-Methy 1-anilin zu und das
Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gekocht. Nach Abkühlen wird
das ausgeschiedene 4-i/Iethyl-anilin-Hydrochlorid filtriert.
Das Dichlormethan-Filtrat wird eingeengt. Das erhaltene 3-
-2l#thoxycarbonyl-6-methyl-9-/&-(4-methyl-phenyl)-N'-phenyl-Nf-
-methyl-formamidinium/-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-/Ϊ,2-a7pyrimidin-Chlorid
wird in V/asser gelöst. Zur wässrigen Lösung gibt man eine 20 Y/A $ Kaliumcarbonat-Lösung. Die
ausgeschiedenen Kristalle werden gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 14,7 g /64 U 3-*A*thoxycarbonyl-
-6-methyl-9-Z&'-( 4-methyl-phenyl)-lil-phenyl-N »-methyl-f ormamidinq7-4-oxo-l,
6,7 ,e-tetrahydro^H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin,
das Produkt schmilzt bei 161-1630C nach Umkristallisieren
aus 'Äthanol.
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Analyse C27H50N4O5
berechnet: C 70.75 #f H 6.56 #, N 12.21 #,'
gefunden: C 70.55 %, H 6.62 4>, N 11.91 <&.
Beispiele 20-23.
In die Lösung von 0,05 Mol Pyrido/l,2-a7p.yrimidin
Ausgangsstoff in Di chlorine than wird 0,055 Mol Isocyanat bei
Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden gekocht und 2 Tage bei Jxaumtemperatur stehen gelassen und
das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Die hergestellten Verbindungen.werden in Tabelle 2. aufgezählt.
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Tabelle 2.
2990/838606
Beispiel Ausgangsstoff
Nr.
Isocyanat
Produkt
ÄU3-
beuta
C/
/O
Schmp,
0C
0C
Empirische Formel
":.·3ηΐ3Γ Analyse
ö arsen-? 31
ge fur. ds η
22
23.
20. S-Älhoxycarbonyl-e- phenyl-
-methy1-4-0X0-6,7,8,9- -iso-
-tetrahydro^H-pyrido- cyanat T 2-e7pyrimidin
chloracetyl- -isocyanat
tooyl-
iso-
cyanat
21« 3-Äthoxycarbonyl-
-e-methyl^-oxo-
-6,7,8,9-tetrahydro d^T7
py
pyriraidin
3-A\hoxycarbonyl- -S-methyl^-oxo-
-6,7,8,9-tetrahydro -4H-py rido^T, 2-a7-pyrimidin ""
3-Anino-carbonyl- -e-roethyl^-oxo-
-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py rido/T,2-py rim id in
tosyl-
ioo-
cyanat
3-'A*choxycarbonyl- 46 2CO-2O1 G1
-6-rnethyl«9-(N- -
-phenyl-anino-
-carbonyl)-4-oxo-
-1,6,7,8-tetrahd ro-4H-py rido t 2-a7py riraidin
3-^Aihoxycarbonyl- 74 158-160
hl^hl
hl^hl
acetyl-amino-carbonyl)-4-oxo-l,6,
7,8-tetrahydro-
-4H -py rid o££, 2-a7~
pyrimidin
3-^tho>ycarbonyl- 80 182-183
hlC
zylamino-carbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-
-teteahydro^H-pyrido^T, 2-7U
SZtTosylaminocar
bonyl)-aminocarbonil7-6-methyl-9- 49
-Ctozylaminocarbo-
nil)-4j-oxo-lÄ6,7,8-
-fetrahyaro-4H* *
-py rido/T,2-a7«
py rimidin
164
C1(-H1i3N η Cl
15 18 3 5
C26H27N5°8S2
64.21 5.95 11.83 63,95 5,Gl 11.55
50.63 5,06 11.30 51.02 .5,02 11,63
55.42 55,92
5.35
5 *30
51.90 4.52 11.64 52,28 4.48 11,51
_ oar —
Beispiele 24-28.
Sin Gemisch von 23,6 g 3-'A*thoxycarbonyl-6-methyl-4-
-oxo-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin und 0,1 Mol Isocyanat wird
72 Stunden bei 40-50 Stunden gerührt. Das gebildete dicke viscose Reaktionsgemisch wird in 200 ml Xthanol suspendiert,
filtriert und mit *A'thanol gewaschen. /Falls die Reaktion unter
Verwendung von n-Butyl-isocyanat durchgeführt wird, arbeitet
man bei 80 - 1000C./
Die hergestellten Verbindungen sind in Tabelle
10 aufgezählt.
909828/0652
3390/828606
Beispiel Isocyanat Nr.
Produkt
Empirische
Ausbeute Schmp. C Formel
%
%
elementar Analyse barschnet
gefunden
C% %
24. n-Butylisocyanat
25· Phenylisocyanat
26. 4-Chlor- -phenylisocyanat
27. 3-Chlor- -phenyl-
-ioocyanat
-9-/"Cn-butylamino)-carbo- 35 152-155
ny17-4-oxo-l,6,7,8-tetra-
hyddo-4H-py rido/I,2-a7«
pyrimidin
3-/?thoxycarbonyl-6-methyl-
-9-^phenyl-aminay-carbo- 74 198-200
nil/-4-oxoäl,6,8,9-tetrahyd ro-4H- d^I
pyrimidin
-9-/(4-chlor-phenyl-ai!)ino)- 82 206-210
-carbony17-4-oxo-l,6,7,8-
-tetrahydro-4H-pyrido-/Ί, 2-a/pyrimidin
3-Athoxycarbonyl-6-methyl-
-9-/i3-chlor-phenyl-amino)- 78 194-198
b
-carbonyl/M-oxo-l^^.S-
-t et rahyd*ro-4H-py rido^T, 2-a/
pyrimidin C17H25N3°4
C19H21N3°4
60.90 7.47 12.52
60.25 7.41 12.40
Keine Schmelzpunktdepression mit dem Produ't
des Beispieles 20.
C19H20N3°4C1
C19H20N3°4C1
58.50
58.10
58.50
58.21
5.13
5.07
5.13
5.05
10.78 10.59
10.78 10.61
28. 3,4-Dichlor- -phenyl-
-isocyanat
3-Ai:hoxycarbonyl-6-methylg^S^dihlhl
^^chorphenyl
-amino ) -carbonyl/ -4·?οχο-
-1,6,7,8-tetrahydΓ0-4Η-
-py rido^T, 2-a/py rimidin
79
208-212 C19H19N3°4C12
53.80
53.28
53.28
4.48
4.40
4.40
9.90 9.,3
2 8 S A 113
Eine Lösung von 1,8 g 3-'AT;hoxycarbonyl-6-methyl-S-
-/Cchlor-N,N-diDieth.yl8immonio)-methylen7-4~oxo-6,7>8,9-tetrahydro-4H-pyriao^L,2-a7pyrimidin-chlorid
in 5 ml 'Äthanol wird 30 Minuten gekocht. Hach Abkühlen werden die ausgeschiedenen
Kristalle filtriert, mit 'Äthanol gewaschen und getrocknet. Iwan erhält 1,08 g /I3 ti? 3-'A'thoxycarbonyl-6-methyl-9-
-(^,K-diniethylamino-carbonyl)'-4-oxo-6,7,8,9-tetrahyäro-4H--
-pyrido/I^-a/pyrimiäin-hydrochloriä, welches nach Umkristallisieren
aus Ethanol bei 166 - 168°C unter Zersetzung schmilzt. Analyse Gi5H22ii304G1
berechnet: C 52.40 >£, H 6.45 *, W 12.22 <·, Cl 10.31 1»
gefunden: C 52.18 g, H 6.58 %, N 12.30 <?>, Cl 10.45 i*
3,26 g 3-*A*thoxycarbonyl-6-methyl-9-(methyltio-thiocarbonyl)-4-oxo-l,6,7»8-tetrahydro-4H-pyrido2T,2-a7pyrimidin(
und 0,6 g 'Äthylendiamin werden in 50 ml Eenzol 10 Stunden gekocht.
Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen gelben Kristalle filtriert, mit Benzol bedeckt und getrocknet, i'.ian
erhält 1,9 g /ü>2 ij 3-üSthoxycarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazoliden)-4-oxo-6,7,üt9-tetrahydro-4K-pyrido/r,2-a7pyriiaidin,
welches nach Umkristallisieren aus i»in;ethylformamidin bei
252 - 2540C schmilzt.
Analyse C15H18M4O5
Analyse C15H18M4O5
25 berechnet: C 59.15 #, H 5.90 $, N 18.40 ?έ,
gefunden: C 58.91 #> H 5.85 U9 U 18.35 $·
ivian löst 1,0 g 3-*A*thoxycarbonyl-6-methyl-9-(2-
-imidazoliden)-4-oxo-6,7,8,S-tetrahydro-4H-pyrido^:,2-a7-pyriinidin
in 10 ml ethanol. Die Lösung wird mit Hydrogen
chlorid-Gas gesättigt und eingeengt. Ler Rückstand wird aus
• einem Gemisch von 'Äther und 'Äthanol umkristallisiert. Man
909828/0652
erhält 0,9 g 3-Tbhoxycarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazoliden)-
-4-0X0-6,7,S,9-tetrahydro-4H-pyrido^T,2-a7pyrimidin bis-
-Rydrochlorid, welches unter Zersetzung bei 19O0C schmilzt.
Analyse Gi5 H 20I'i403C12
5 berechnet: C 59.15 £, H 5.90 #, N 10.40 #,
gefunden: 0 58.91 #, H 5.85 %, N 18.35 #.
lian rührt 3,6 g 3-'Athoxycartonyl-6-methyl-9:/'Cchlor-
-K,K-dime thylammonio)-me thylen/-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-
-pyridoJ/r,2-a7P3rrimidin-chlorid und 1,2 g 'A'thylendiamin in
40 ml Dimethylformamid bei 400C und die nach Abkühlen ausgeschiedenen
Kristalle werden filtriert, mit «asser gewaschen, getrocknet. Man erhält 1,0 g 3-Athoxycarbonyl~6-methyl-9-(2-
-iir,idazoliden)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7-
15 pyrimidin, welches bei 252 - 2540C schmilzt.
Sin Gemisch von 2,0 g 3-Amino-carbonyl-2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoi/l,2-a7pyrimiäin
und 2,2 g Phenyl-isocyanat wird auf 800C erhitzt und die erhaltene
Lösung wird bei 50-6O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird nach Abkühlen mit 30 uil "Äther behandelt, die ausgeschiedenen
Kristalle werden in Äthanol gelöst, filtriert und man lässt da3 FiItrat im Kühlschrank kristallisieren und
die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit 'Äthanol
gewaschen. Man erhält 1,4 g 3-Aminocarbonyl-9-(phenyl-amino-
-carbonyl)-2,6-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-
^/X,2-a7pyrimidinf Schmelzpunkt: 187 - 1"880C.
Analyse C18H20N4O3
berechnet: C 63.51 1^, H 5.92 #, N 16.46 *,
30 gefunden: C 63.49 i, H 6.00 4, Ν 16.26 #.
909828/0652
Man löst 1,6 g Kalium-hydroxid in 20 ml "Äthanol.
Zur äthanolischen Lösung dog Kaliumhydroxids wird eine
äthanolische Lösung von 3,6 g 3-Ethoxycarbonyl-9-(phenyl-
-aminocarbonyl)-6-methy 1-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-„/T,2~a7pyrimidin
gegeben, -"as Reaktionsgemisch wird 50 Stunden
gekocht und die nach dem Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Chloroform gewaschen, getrocknet. Man
erhält 5,1 g Kalium 9-(Phenylamino-carbonyl)-6-methyl-4-oxo-
-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/r,2-a7pyrimidin-3-carboxylat,
welches bei 276 - 2800C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse C1754
berechnet: C 55.88 fö, H 4.41 1», N 11*50 <fof
gefunden: C 56.02 7°, H 4*50 %, N 11.42 #.
15 Beispiel 35.
Man löst 3,1 g Kalium 9-(Phenylamino-carbonyl)-6-
-me thyl~4~ oxo-1,6,7,8-t etrahydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-
-5-carboxylat in 250 ml Wasser unter Erhitzen. Der pH der Lösung
wird bei 40 - 500C mit 38 W/V $ Salzsäure-Lösung auf 1
eingestellt. Die aus dem abgekühlten ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet. Man erhält
2,2 g Kristalle, die aus Acetonitril kristallisiert werden. Man erhält 9-(Phenyl-amino-carbonyl)-3-carboxy-6-methyl-
-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/r,2-a7pyrimidin mit ei-
25 ner Ausbeute von 25 #·
Analyse ^γΗχγ^Οφ
Analyse ^γΗχγ^Οφ
berechnet: C 62.37 a/°, H 5.24 %, N 12.84 #,
gefunden: C 62.18 $, H 5.18 &, N 12.45 3$.
Beispiel 36.
' Man setzt 2 g 6-^ethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido^r,2-ajpyrimidin mit Phosgen-N^-dimethyl-immonium-- -Chlorid auf die· im Beispiel 5. angebene Weise um. Man erhält
' Man setzt 2 g 6-^ethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido^r,2-ajpyrimidin mit Phosgen-N^-dimethyl-immonium-- -Chlorid auf die· im Beispiel 5. angebene Weise um. Man erhält
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so ein stark hygroscopisches 6-Methyl-9/tchlor-N,N-dime
thyl-ammonio)-niQthylen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-
-pyrido^I^-^pyrimidin-chlorid, welches im Vakuum getrocknet
wird.
Analyse σι2 Ηΐ7ίΙ30012
berechnet: Clioniach : I2.22 f>
gefunden: Clioniach: 12.10 *
Man erhitzt 6-ðy 1-9-^-ChIOr-N, N-dimethylammonio)-methylen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^Tf2-a/7-
pyrimidin-chlorid in Äthanol 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch
wird eingeengt und das erhaltene 6-kethyl-9-(NfJT-dimethylamino-carbonyl)-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydr0-4H-pyrido-
^/T,2-a7pyrimidin-Hydrochlorid wird üblicherweise in eine
Base überfährt. Me Base, wird aus -fetroläther kristallisiert.
Man erhält 6-iiethyl-9"2iii,N-dimethylan!ino)-carbonyl/-4-oxo-
-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido^,2-a7pyrimidin.
Analyse ci2H17N3°2
berechnet: C 61.26 <&, H 7.28 U9 S 17.86 νί,
gefunden: C 61.40 #, H 7.11 4>t N 17.69 ^.
20 Beispiel 38.
Man setzt 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrabydro
-4H-pyrido^T,2-a7pyrimidin - wie angegeben im Beispiel 5 mit
Phosgen-NjN-dimethyl-immonium-chlorid um. Man erhält
stark hygroscopisches 3- Cyano- 6-me thy 1-9-/C chlor- Ii, N-dimethyl
-ammonio)-methylen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-
/Xt 2-a7pyrimidin-chlorid.
Analyse C13H16N4 00I2
Berechnet: Clinnisch: 10.70 :/- gefunden: Clionisch: 10,52 ■%.
Analyse C13H16N4 00I2
Berechnet: Clinnisch: 10.70 :/- gefunden: Clionisch: 10,52 ■%.
Beiapiel 39.
Man behandelt 3-Cyano-6-methyl-9ä//(chlor-N,li-dimetnyl-ammonio)-metnylen7-4-oxo-6,7,8,.9-tetrahydro-4H-pyrido-
Man behandelt 3-Cyano-6-methyl-9ä//(chlor-N,li-dimetnyl-ammonio)-metnylen7-4-oxo-6,7,8,.9-tetrahydro-4H-pyrido-
wie angegeben im Beispiel 29.
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Die äthanolische Lösung wird eingeengt und der Rückstand wird aus !ffthylacetat kristallisiert. Man erhält 3-Cyano-
-6-methyl-9-(W,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-
-tetrahydro-^-pyrido/r^-a/pyrimidin, Ausbeute: 60 %
Analyse G
berechnet: C 59.98 #, H 6.20 #, N 21.51 #,
gefunden: C 59.90 #, H 6,11 #, N 21.22 #.
Man löst 3,4 g 3-*Ät hoxy car bony 1-6-me thy 1-9- (N, ΝΙΟ
-dime thylamino-carbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-Zl»2-a7pyrimidin-Hydrochlorid
in 20 ml Wasser und die Lösung • wird mit einer 5 W/V # Natriumbicarbonat Lösung neutralisiert.
Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform ausgeschüttelt.
Die Chloroform-Lösung wird auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch
von 'A'thanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 2,1 g
3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9-(li,N-dimethylamino-carbonyl)-4-
-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridoi/r,2-a7pyrimidin.
Analyse 0ι5 Η 21 Ν3°4
20 berechnet: C 58.60 #, H 6.90 4>, N 13.66 #,
gefunden: C 58.25 4, H 6.94 #, N 13.56 <&.
Man löst 3,07 g 3-A'thoxycarbonyl-6-methy 1-9-(N,N-
-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-/T,2-a7pyrimidin
in #A'thanol· 2Ur erhaltenen Lösung gibt man
eine 20 W/V $> Lösung von Ammoniak zu und das Reaktionsgemisch
wird 3 Tage in einem geschlossenen Gefäss stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit !tfthanol
gewaschen. Man erhält 1,18 g 3-Aminocarbonyl-6-methyl-9-
-(N,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-
-pyrido^T,2-a7pyrimidin, Schmelzpunkt: 2200C.
909828/0652
285Λ11
Analyse C15H18N4O
berechnet: G 56.09 H9 H 6.53 #, N 20.12 #,
gefunden: C 55.89 tf# H 6.52 #, N 20.33 K>
Man behandelt 3,6-diäthoxycarbonyl-6-methyl-4-
-oxo-1,6,7,e-tetrahydro-^H-pyridin^/T,2-a7pyrimidin nach
Beispiel 41. mit Ammoniak in 'Äthanol. Man erhält 1,51 g 3-Aminocarbonyl-9-ethoxycarbonyl-6-methyl-4- oxo-1,6,7,8-"
-tetrahydro^H-pyrido/T^-a/pyrimidin, welches bei 2510C
schmilzt.
Analyse β^,Ι^γΝ-Ο*
berechnet: C 57.12 g, H 6.28 tf, N 15.30 tf
gefunden: C 56.98 #, H 6.12 tf, N 15.50 £.
15 Man löst 0,416 g 3-*A*thoxycarbonyl-4-oxo-4,6,7f8-
- te trahy droopy rrolo^T,2-g7pyrimidin in 4 ml Benzol land zur
Lösung gibt man 0,24 g Phenylisocyanat. ^&a Heaktionsgemisch
wird 5 Tage bei Raumtemperatiar stehen gelaasen und
die ausgeschiedenoa Kristall© werfi©a filtriert und mit Ben
20 zol gewaschene M<m Q&hßlt O9 g© g /f6o5 ^J 3-#Äthoxycarbonyl
£9/ρ^ eJhiGS bei 240-2410C schmilzt.
Analyse: O^™!^™!^©«
berechnet: G 62.38 ^9 H 5.23 *, N 12.84 4>,
eefunden: C 62.51 $» H 5.15 1>% N 12.90 g.
Man tropft zur Lösung von 0,8 g 3-Cyano-4-oxo- -4,6f7,8-tetraliydr©-pyrrolo/r,2-a7pyrimidin und 0,6 ml Kohlendisulfid
in 10 ml ethanol eine Löstsng von 0,6 g Kaliumhydroxid
30 in 10 ml 'Athaaol. Das Eeaktionsgemisch wird 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält eine Dikalium-Salz von 3-Cyano-9-/Xbis-tiiolat)-
909828/0652
-me thylen/«4~oxo-4, f>, 7 >8-tetrahydro-py rrolo/ϊ, 2-a7pyriraidin.
Ein Dikalium-Salζ des Cyano-9-/£bis-thiolat)-
-methylen/-4-oxo~4,6,7 »8-tetrahydro-pyrrolo/1,2-a7pyrimi~
dinB - hergestellt wie im Beispiel 44. - wird in 20 ml
'Äthanol gelöst und man gibt 1,25 g Dimethylsulfat zur Lösung
und man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 40 G. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit 'Äthanol
gewaschen. Man erhält 0,46 g /36,5 1^/ 3-Cyano-9~
-(methylthio-thiocarbonyl)-4-0x0-1,4,6,7rtetrahydro-pyrrolo-ZI,2~a7pyrimidin,
welches bei 202 - 2030C schmilzt.
Analyse C10H9N5OS3.
berechnet: C 47.79 #, H 3.61 #, N 16.72 H9
gefunden: C 48.01 H9 H 3,52 #, N 16.81 Ά.
909828/0652
Claims (2)
- Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I10 Ooptisch aktive .Antipode und Salze derselben, worinR für Wasserstoff oder C1-4 Alkyl steht, E' für Wasserstoff oder C1-4 Alkyl steht, R und R ' gemeinsam eine Gruppe der .Formel -/CH=CH/,-bilden, die an den beiden benachbarten Hing--Kohlenstoffatomen gebunden ist,die gestrichelte Linie für einen .Bindestrich steht, R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4- Kohlenstoffatomen bedeutet,S? Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,Phenyl, Carboxy, oder dessen Alkalimetall- -Salz, A Ik oxy carbonyl mit 1-4· Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Carbamoyl, Cyano-, -CONH-CO-NH-SO2-C6H4-Ch5 oder -/CH^/ -COOR1^ "bedeutet, worin s « 1-3 undß14 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4- Kohlenstoffatomen steht,
und
η = O oder 1,809828/0652a/ wenn R ° Wasserstoff bedeutet und H12 und H11η ιλund RP und R gemeinsam einen Bindestrich bilden, so steht Ϊ für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff - oder Schwefelatom, und in diesem Falle bedeuten R und R8 ein einsames ü-lektronenpaar oderY steht für ein seines äusseren iSlektronenpaares beraubtes Stickstoffatom,R7 bedeutet Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes .Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, oder Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen, R bedeutet ein einsames Elektronenpaar oder C, ^ Alkyl und in dem letzten Fall bildet ein Halogenid- Ion ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom, X/R4,R^R6J bedeutet Halogen oderX steht für ein seines owsseren Ülektronenpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom, R bedeutet Wasserstoff oder G1 A Alkyl, R-^ und R bedeuten ein einsames Jälektronenpaar oder X steht für ein seines äusseren iilektronenpaares beraubtes Stickstoffatom,R^ bedeutet Chloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes ArIy mit ■ 6-10 Kohlenstoffatomen, oder ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl,R^ bedeutet Wasserstoff oder Alkyl und R steht fürein einsames JbJlektronenpaar oder b/ falls R12 und R15 einen Bindestrich bilden und Rfür Wasserstoff steht und R^ und R gemeinsam einen Bindestrich bilden, dann ist die definition von R4, R5, R6, fi7, H8, * und Y wie im Punkt a/ angegeben, und909828/0652c/ falls H10 und H11 und R1Z und R13 gemeinsam je einen Bindestrich bilden, dannbedeutet Ϊ ein seines äussereii Mektronenpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom, und falls R , R und -R? ein einsames -^lektronenpaar bedeuten, dann bildet ein positives Kation ein Salz mit dem so geoildefcen Anion, oder und Ry bedeuten ein einsames KLektronenpaar, R' bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oderΪ bedeutet ein seines äusseren Klektronenpaares beraubtes Stickstoffatom,R? bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen,R steht für Alkyl mit 1-4 KohlenstoffatomenundR-* bedeutet ein einsames Mektronenpaar, K6 ,r7j steht für Halogen, oderX steht für ein seines äusseren iiilektronenpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom, und falls R^, R-^ und R ein einsames Elektronenpaar bedeutet, bildet ein positives Katon mit dem so gebildeten Anion ein Salz, oderR^ bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R^ und R6 stehen für ein einsames IDlektronenpaaroderX steht für ein seines äusseren Jiileütronenpaares bereubtes Stickstoffatom, undR4 steht für Ohloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituier-909828/0652285A113tes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, H^ bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4Kohlenstoffatomen und
5 R steht für ein einsames Klektronenpaar,und wenn I und X für ein seines äusseren üllektronenpaaresberaubtes Gauerstoff oder Schwefelatom stehen, und K^, R , R, R und R/ ein einsames KLektronenpaar bedeuten oderY und Ji für ein ihres äusseren Jiilektronenpaares beraub-tes Stickstoff stehen und R und Ry ein einsames üJlektronenpaar bedeuten und Br und R für Wasserstoff oder Alley 1 mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dannbilden R und R{ gemeinsam ein gegebenenfalls substituiertes -ZCH2/ -,. worin s = 1, 2, 5 oder 4 ist. - 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin η « 1 ist.3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach 20 Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dassR und K1 für Wasserstoff stehen.4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet , dass H für Viasserstoff und R1 für Alkyl nit 1-4 Kohlenstoffato-25 men, vorzugsweise Methyl steht.5. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für Carboxyl, Methoxycarbonyl, 'Athoxycarbonyl oderCarbamcyl steht.
30 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungender allgemeinen Formel I909828/0652optisch aktiver Antipode, und'Salze derselben, «äadurch gk β η η ζ e i c h η θ t, dass maneine Verbinäung cLer allgemeinen Formel IIII12 3
worin £, ß , H, H , 0 und η wie oben angegeben sind,a,/ mit einem Diiialogen-methylen-ammonium-halogenid der allgemeinen Formel III;ν = c;•HlgHIg-IIIworin HIg für Halogen stehe, umsetztß1^ für AIiQ/1 mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenotoff atomen steht ,ü16 Alkyl mit 1-4 Kohlenstofiatomen bedeucet oder A ein Anion bedeutet,909828/065228B4113und dadurch eine Verbindung· der allgemeinen Formal Iaworin R, R1, R^, R3, R15, R16, A, η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind - erhält, oder
3p/ mit einem Kohlendisulfid der Formel IVCS4, IVvorzugsweise in Gegenwart von Alkali-Ionen umsetzt und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib12 3
worin R, H , R , R , n, HIg und die gestrichelte Liniewie oben angegeben sind - und M eine Alkali-Ion bedeutet - erhält, oder
a-,/ mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V30 H17 -N909828/0652umsetzt - worin R 7 für Alkyl mit 1-4- Kohlenstoffatomen, Chloracetyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oaer gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl bedeutet, und V für Sauerstoff oder Schwefelatom steht und dadurch Verbindungen der allgemeinen Formel Ic■rfjrfV τerhält, worin R, R1, R2, R , R17, V, η und die gestrichel-15 te Linie wie oben angegeben sind -und gewünschtenfalls die nach, einer der obigen Methoden erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Ic in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic oder I überführt und gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I ein Substituent R2, R V-^, R^, R6, R7, R6, R9, R10,11 Ί ? 13 en 2E1 R , R , X oder Ϊ in ein anderen Substituent R ,K5, fl\ *5, H6, J?. H8, H9, H10, JJ11, K12, E1' in beliebiger Ordnung überführt und /oder in ein pharmazeutisch geeignetes Salz überführt oder aus ihrem Salz freisetzt und/oder gewünschtenfalls ein Razemat der allgemeinen Formel I resolviert.7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Verfahrensvariante a·^/ Dihalogen-methylen-ammonium-halogenid der allgemeinen Formel III - worin R1^, R , HIg und A wie im Anspruch 6. angegeben sind - mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II909828/0652worm R1 R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind - in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt.8. Verfahren nach einem der Ansprüchen 6-7, dadurch gekennzeichnet, . dass man die Ver-fahrensvariante a-j/ bei O - 1800C durchführt.9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Verfahrensvariante a~/ Kohlendisulfid der Formel IV mit einer Verbindungder allgemeinen Formel II - worin R, R1, R2, R5, n. und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind - in Gegenwart eines Alkali-Kations in einem niedrigen Alkohol umsetzt.10. Verfahren nach Anspruch 9s dadurch g e kennzeichnet, dass man Verfahrensvariante a~/bei 0 - 1200G durchführt.11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch' gekennzeichnet, dass man bei der Ausführung von Verfahrensvariante a,/ ein Isocyanat der allgemeinen For-17 ·
mel V - worin R ' und V wie im Anspruch 6. angegeben sind mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II - worin R, JR , R , R* und η und die gestrichelte Linie im Anspruch angegeben sind - in Gegenwart einer Lewis-Saure oder Base bei O - 2500C durchführt.25 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 und10-11, dadurch gekennze ichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I - worin ß, R , R2, R^, η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind - und R10 und R11, und R 2 und R 5 gemeinsam einen30 Bindestrich bilden, X und Ϊ ein Schwefelatom bedeuten,und fi4, R^, R6, R^, R8» ^ Qin einsames ülektronenpaar bedeuten, und ein Alkali Kation mit dem bildenden Dianion909828/06526 285Λ113oin Salz bildet - alkyliert und eine solche Verbindung der allgemeinen Formal I erhält, worin R, R1, R2, κ5, η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1 angegeben sind, R9 und H10 und R11 und R12 gemeinsam einen Binde- b strich bilden, K15 Wasserstoff, X und Y für ein Schwefelatom stehen, R , R , K', R ein einsames ülektronenpaar darstellen, R4 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.13. Verfahren nach Anspruch 6. und nach einem der Ansprüche 11-12 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I - worin12 3
R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch1. angegeben sind, R ü und R und β 2 und H * gemeinsam einen Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeutet und R4, R5, R6, fi", H und R9 ein einsames ßlektronenpaar aarstellen und ein Alkalimetall Kation mit dem bildenden Dianion ein Salz bildet, mib einem Alkylen-dihalogenid umsetzt und man erhält eine Verbindung der allgemei-12 3nen Formel I - worin K, R , R , R, η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind und R unr R und H und fi gemeinsaÄ einen Bindestrich bilden, X und X ein Schwefelatom bedeuten, und ß , R , R und R^ ein einsames Ji'lektronenpaar bilden und R und R zusammen eine -^CH^s"" bilden, worin s = 1, 2, 3 oder 4 ist.14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6.und11-12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin fi, R , R , R , R^, R^, R6, X, η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind, R^ und R10 und R und R einen Bindestrich bilden und R1^ für Wasserstoff steht und Y ein Schwefelatom bedeutet, R? und R8 ein einsames ü-lektronenpaar darstellen - gegebenenfalls in Gegenwart eines Sdurebindemittels mit einem Alkylierungsmittel umsetzt und dabei sol-909828/06522854119ehe Verbindungen eier allgemeinen formel I erhalten werden, in welchen R, Ji1, R2, R5, R4, h? t R6, X, η und die gestricholte Linie ,wie im Anspruch 1. angegeben sind, R und R und R Δ und R 5 zusammen einen Bindestrich ·O Qbilden, Y Schwefel bedeutet, und R und R^ ein einsames Elektronenpaar darstellen, und &f Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.15· Verfahren nach einem der Ansprüche 6. und12- dadurch gekennzeichnet, dass man eineVerbindung der allgemeinen Formel I - worin R, RR , D und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind, Ry und R gemeinsam einen Bindestrich bilden, R Wasserstoff bedeutet, X und ϊ ein Schwefelatom bedeuten, R , R , R , R ein einsames .Ülektronenpaar bilden, R^' ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Saureanhydrid umsetzt und dass man eine solche Verbindung der allgemeinen Formel IdIderhält, in welcher R, Rκ2,. , η und die gestrichel-te Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind,909828/0652285Α11316. Verfahren nach einem der Ansprüche 6. und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eineVerbindung der allgemeinen Formel I - worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie im Anspruch 1. angegebensind, R9 und R und R Χ und R12 zusammen einen Bindestrich bilden, R15 Wasserstoff bedeutet, X und Y ein Schwefelatom darstellen, R^, R , R?t R8 ein einsames Elektronenpaar bilden, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet - mit einem Diamin umsetzt und dabei solche Verbindungen der allgemeinen Formel erhält, in welchen R, R1, R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R und R und R und R ^ zusammen einen Bindestrich bilden, X und Ϊ ein ihres lilektronenpaares beraubtes Stickstoffatom bedeuten, R und R^ ein einsamestr οElektronenpaar darstellen, R und R 'Wasserstoff oder Al-4 7kyl mit 1-4- Kohlenstoffatomen bedeuten, R und R gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte -/^H2Z3 -Gruppe bilden und s = 1, 2, 3 oder 4 ist. .17· Verfahren nach einem der Ansprüche 6-S. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin-12 3 dung der allgemeinen Formel I - worin R, R , R , R , ηund die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind, r9 und R10 und R11 und R12 einen Bindestrich bilden, R13 Wasserstoff bedeutet, X/Ü4,R'',R6J Halogen bedeutet, Y ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom bedeutet, R^ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoff at omim darstellt,.R8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid Ion mit dem positiven Stickstoffatom ein Salz bildet - mit einem Alkohol, bevorzugt in Gegenwart eines Alkali-Alkanoates umsetzt und eine solche Verbindung der allgemeinen formel I erhält, in welcher R, R , R , R ,909828/0652-χ-/12/η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch T. angegeben sind, R13 Wasserstoff bedeutet, R9 und R10 und R11 und R gemeinsam einen Bindestrich bilden, X und 1 ein ihres einsamen Elaktronenpaares beraubtes Sauerstoffatom1" £Z T~J Qdarstellen, R-7, R , R', R ein einsames ülektronenpaar bedeuten, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen bedeutet.18. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8., dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver-10 bindung der allgemeinen Formel I - worin R, R3 R , R ,η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch"1. angegeben sind, R7 und RAW und R und K ~ einen Bindestrich bilden, R * Wasserstoff bedeutet, X/R ,Ep,RJ Halogen bedeutet, ϊ ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellt, R' Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlen-8
stoffatomen darstellt, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomenbedeutet und ein Halogenid-Ion bildet ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom - mit einem wasserenthaltendenAlkohol umsetzt und dabei eine Verbindung der allgemeinen12 3 Formel I erhält, worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1.'angegeben sind, und R Wasserstoff bedeutet, R° und R und R und R zusammen einen Bindestrich bilden, und X für ein seines einsamen25 Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom steht, ϊ fürein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Sauerstoffatom steht und R6, R7, R8 ein einsames Elektronenpaar darstellen, }£ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen bedeutet und E5 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.19. Verfahren nach 3inem der Ansprüche 6-8. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin-909828/0652dung der. allgemeinen Formel I - worin fi, fi1, fi2 r$ η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind, fi9, fi10 unä Rll und Rl2 Q±nQn Bindestrich £η_den, K 3 Wasserstoff bedeutet, X/R4, fi5,R6/ Halogenatom.bedeutet, Y ein seines einsamen iSlektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellt, R7 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, fi8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid-Ion.bildet ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom - mit einem primären oder sekundären Amin umsetzt und dabei solche Verbindungen der allgemeinen Formel erhält, in welchen fi, R , fi , fi9, η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind, und fi9 und fi10 und fi11 und fi12 einen Bindestrich bilden, fi13 Wasserstoff bedeutet und X und Y ein ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom bedeu-n
ten und fi für Alkyl mit 1-4- Kohlenstoffatomen, oder für gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl steht und R? Wasserstoff, otier Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, fi ein einsames Älektronenpaar bedeutet, fi^ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, fi8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ein HaIogenid-Ion mit dem positiven Stickstoffatom ein Salz bildet und aus welchen man gegebenenfalls die Base freisetzt.20. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin-1 2 3 dung der allgemeinen Formel I- worin'fi, ß , fi , fi , η und die gestrichelte Linie wie im Beispiel 1. angegeben sind, fi9 und fi10 und K11 und fi12 einen Bindestrich bilden, H13 Wasserstoff bedeutet, X/R4, R5, fi7-Halogen dar-909828/0652 original inspectedstellt, Y ein seines einsamen ii'lektronenpaares beraubtes. Stickstoffatom bedeutet, R7 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder k-egabonenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff-b atomen bedeutet und ein Halogenid-Ion mit dem positiven Stickstoffatom ein Salz bildet - mit einem Diamin umsetzt und dadurch solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält, worin R, R , R2, R , η und die gestrichelte Linie im Anspruch 1. angegeben sind, R und R und R und K einen Bindestrich bilden, Σ und Y ein ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, RQ [Γ Οund R/ ein ei nsames üilektronenpaar bedeuten, Rr und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatom bedeuten4 7und R und R' gemeinsam eine gegebenenfalls substituier-15 te -^EL/ -Gruppe bilden, worin m = 2, 5 oder 4 ist.21. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-20. zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin η = 0 und R- R , X, Y und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind, dadurch g ekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet .- worin η β 0, und R, R , R , R und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind.22. Verfahren nach einen der Ansprüche 6-20.zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I worin η * 1, und fi, R1 - R15, X und Y und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind, dadurch g ekennzeichnet, dass man als Ausgansstoffe solche Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet,worin η = 1, und R, R1, R2, R3 und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind.909828/0652ORIGINAL INSPECTED23· Verfahren nach einer der Ansprüche 6-21. zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R und R Wasserstoff bedeuten, und R^ - R10 , X und Y und η wie im Anspruch 1. angegeben sind, dadurch. gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet.1 2 ^in welchen R und R Wasserstoff bedeutet und R9 Ir und ηwie im Anspruch 1. angegeben sind.24. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-22.zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin E Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet2 10
und E: -R , X, Y und s wie im Anspruch 1. angegeben sind, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, in welchen R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R V/asserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R , R·^ und s wie im Anspruch 1. angegeben' sind.25- Pharmazeutisches Präparat gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin die Substituenten wie im Anspruch 1. angegeben sind, oder an einem Salz derselben vermischt mit inerten, festen, oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen.909828/0652 original inspected
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