DE2854113A1

DE2854113A1 - Kondensierte pyrimidin-derivate und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2854113A1
Application number: DE19782854113
Authority: DE
Inventors: Istvan Dipl Ing Chem Dr Bitter; Istvan Dipl Ing Chem D Hermecz; Agnes Dipl Ing Chem Horvath; Zoltan Dipl Ing Chem Meszaros; Geb Debreczy Lelle Dip Vasvari
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1977-12-29
Filing date: 1978-12-15
Publication date: 1979-07-12
Also published as: CH641456A5; JPS54106496A; HU185925B; GB2011406B; FR2413388B1; SU1082324A3; GB2011406A; SU1072807A3; BE873193A; FR2413388A1; SU999974A3

Description

/Ib

rf D:. - te

bf;s=

li-^!-.i^.-,:t^i,-i:h-cß3 3

D-6000 Frankfurt/Main 1 Telefon: 0611/55 50 61

Ffm, 14.Dezember 1978

Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.

To utca 1-5

H-1045 Budapest IV, Ungarn

KONDENSIERTE PYRIMIDIN-DERIVATE UND VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DERSELBEN

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Stickstoff- -haltige kondensierte Verbindungen und. Verfahren zur Herstellung derselben.

Es ist bereits bekannt, dass 2-Methy1-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-9-carbonsäure-Deri vate durch die katalytische Hydrierung der entsprechenden ungesättigten Verbindungen hergestellt werden können. /3, Het. Chem. 13, 797 /1976/.J⁷

A 1499-77

909828/0652

ORIGINAL INSPECTED

-A-

Die neuen Verbindungen können durch die allgemeine formel

definiert werden·

In der Formel I steht

R für Wasserstoff oder C, . Alkyl, R¹ für Wasserstoff oder C, . Alkyl.

R und R bilden gemeinsam eine Gruppe der Formel

-(CH=CH)₂- die an den beiden benachbarten Ring- -Kohlenstoffatomen gebunden ist, und die gestrichelte Linie steht für einen Bindestrich,

R² bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R^y bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboxy, oder dessen Alkalimetall-Salz, Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Carbamoyl, Cyano, -CO-IJH-CO-IIH-SO₂-CcH.-CH,

oder -(CH₀) -COOR¹* -,worin s = 1-3 und R¹* steht für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und

η ^s 0 oder 1,
a/ wenn R¹' Wasserstoff bedeutet und R und R und R⁹ und R zusammen einen Bindestrich bilden,

so steht Y für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff- oder Schwefelatom,

ORiGiNAi INSPECTED

909828/0652

und in diesem Falle bedeuten R⁷ und R⁸ ein einsames Elektronenpaar oder

Y steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom .

R bedeutet Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, oder Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen, R bedeutet ein einsames Elektronenpaar oder C₁

Alkyl und in dem letzten falle bildet ein Halogenid _λ ¹On ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom, R , Rj⁷ bedeutet Halogen oder

X steht für ein seines äusseren Elektronpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom,
R^ bedeutet Wasserstoff oder CL . Alkyl, R⁵ und R bedeutet ein einsames Elektronenpaar oder

X steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom,

R⁴ bedeutet Chloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6*10 Kohlenstoffatomen, oder ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl,
R^ bedeutet Wasserstoff oder Alkyl und R steht für

ein einsames Elektronenpaar oder b/ falls R¹² und R¹⁵ einen Bindestrich bilden und R¹¹ für Wasserstoff steht und R³ und R zusammen einen Binde-

4. ζ 6 strich bilden dann ist die Definition von K*, R^, R ,

R⁷, R⁸, X und Y wie im Punkt a/ angegeben, und c/ falls R¹⁰ und R¹¹ und R¹² und R . gemeinsam je einen Bindestrich bilden, dann

bedeutet Y ein seines äusseren Elektrpnenpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom, und falls

E⁷, R⁸ und R⁹ ein einsames Elektronenpaar bedeuten, dann bildet ein positives Kation ein Salz mit dem so gebildeten Anion, oder
R⁸ und R⁹ bedeuten ein einsames Elektronenpaar, R be-

909828/0852

ORIGINAL INSPECTED

2864113

deutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder

Y bedeutet ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom,

R^c bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen,
R steht für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und

R bedeutet ein einsames Slektronenpaar, 10 X/R⁵,R⁶, ¹Ei¹J steht für Halogen, oder

X steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes

Sauerstoff oder Schwefelatom, und falls

4 5 6

R , R' und R ein einsames Elektronenpaar bedeuten, bildet ein positives Kation mit dem so gebildeten Anion ein Sale, oder.

R* bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R^ und R stehen für ein einsames Elektronenpaar oder X steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom, und

R⁴ steht für Chloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl,

r5 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, und

R⁶ eteht für ein einsames Elektronenpaar, und wenn Y und X für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom stehen und R , R , R^» R⁸ und R^ ein einsames Elektronenpaar bedeuten, Y und X für ein ihres äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoff.etehen, und

R⁶ und R^ ein einsames Elektronenpaar bedeuten und R⁵ und R⁸ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dann

909828/0652 original inspected

bilden R und R gemeinsam ein gegebenenfalls substituiertes -(CH₂)₈ worin ο = 1, 2, 3 oder 4 bedeutet.

• Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I in welchen η = 1, R Wasserstoff,

5 R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beäon-

2
ders Methyl, R^c Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff-

3
atomen, R^ Carboxy, Methoxy carbonyl, JSthoxy carbonyl oder Carbamoyl bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur 10 Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

optisch aktiver.-Antipode, und Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man

eine Verbindung der allgemeinen Formel

CX,-'

R' ο

worin R, R¹, R², R⁵ und η wie oben angegeben sind, a-,/ mit einem Dihalogen-methylen-ammonium-halogenid der allgemeinen Formel III umsetzt

»\ φ /^Z e

N=C. A

worin ELg für Halogen steht,

909828/0652

ORIGINAL INSPECTED

R für Alkyl mit I-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen steht, R Alkyl mit I-4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder A ein Anion bedeutet,
und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel

^Λ* ~'⁷" i Il ^Ia

R.'

worin R, R¹, R², R⁵, R¹⁵, R¹⁶, α, η und die gestrichelte Li- ' nie wie oben angegeben sind - erhält oder

15 a₂/ mit einem Kohlendisulfid der Formel

CS₂ IV

vorzugsweise, in Gegenwart von Alkali-Ionen umsetzt und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ib

25 ^O

worin R, R¹, R², R⁵, n, HIg und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind,-und ^ ein Alkali *on bedeutet - enthält,

oder

a»/ mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R¹⁷ - N * C = V V

umsetzt - worin R¹⁷ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Chloracetyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlen

909828/0652

ORlGlNAi INSPECTED

ZTj

Stoffatomen oder gegebenenfalls subtituiertes aryl bedeutet, und

V für Sauerstoff oder Schwefelatom steht und dadurch Verbindungen der allgemeinen Formel

Ic

erhält, worin R, R¹, R², R⁵, R¹⁷, V, η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben aind -

und gewünschtenfalls die nach einer der obigen Methoden erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Ic in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic oder I überführt und gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I ein Substituent R , R , R ,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, X oder Y in ein anderes R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, X oder Y in beliebiger Ordnung überi£ührt und/oder in ein pharmazeutisch geeignetes Salz überführt oder aus ihrem Salts freisetzt und/oder gewünschtenfalls ein Razemat der allgemeinen Formel I resolviert.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Methylengruppe der Verbindung der allgemeinen Formel II die im Verhältnis zu den Stickstoffatomen in /^-Stellung ist, aktive Wasserstoffe enthält, die in ele.ctrophilen Substitutionsreaktionen teilnehmen können.

Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen.Formel I zeigt wertvolle biologische Aktivität, ein anderer Teil kann als Ausgangsstoff zur Herstellung wertvoller biologisch

909828/0652

ORlGiNAL INSPECTED

-X-

¹¹ 28bA113

aktiven Verbindungen dienen. Die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können in drei tautomeren Formen vorliegen /siehe Abbildung Ij. Es hängt von den vorliegenden Substituenten ab, ob eine der tautomeren Formen überwiegend vorkommt, oder eventuell 2 tautomere·. Formen unter gegebenen Umständen in einer auch durch spektroscopische Methoden bewiesenen Menge ein Gleichgewichtsgemisch bilden, ^nter den einzelnen tautomeren Formen ist auch eine Z-E geometrische Isomerie möglich. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die möglichen geometrischen Isomere und die razemen oder optisch aktiven Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Bei der Ausführung der Variante a^/ wird die Verbindung der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel gelöst, zur Lösung des Dihalogen-methylen- -ammonium-halogenids in einem inerten Lösungsmittel zugegebenjund das Reaktionsgemisch wird erhitzt,um die Reaktion · quantitativ zu beenden. Bei der Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia wird das Reaktionsgemisch' bevorzugt bei vermindertem Druck eingeengt,und der Rückstand wird kristallisiert.

Als inertes Lösungsmittel kommen bei Verfahrensvariante a·,/ Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform, Dichlormethan, Chlorbenzol usw. in Frage. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0 - 10§C, besonders bei 10 - 120⁰C durchgeführt.

Die gebildete Verbindung der Formel Ia kann auch ohne Isolierung z.B. mit einem Amin umgesetzt und in eine

30 Verbindung der allgemeinen Formel I überführt werden.

Die VerfahrensVariante a₂/ wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man zur alkoholischen Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II und des Kohlendisulfids der Formel IV unter mildem äusseren Kühlen eine'alkoholische Lösung von Alkalihydroxid zutropft und das Reaktionsgemisoh

909828/0652

ORlGJNAl INSPECTED

2854119

Figure 1.

909828/0652

ORIGINAL INSPECTED

vorzugsweise bei Raumtemperatur i.'ührt. Die während der Reaktion gebildeten Verbindungen der ellgemeinen Formel Ib können gewünschtenfallβ durch die Entfernung des Lösungsmittela bei vermindertem Druck isoliert werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib können auch ohne Isolierung, zB. unter Verwendung von Alkylierungsmitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.

Als Alkohole können Methanol, 'A'thanol, n- oder iso- -Propanßl oder n-Butanol verwendet werden.. Als Alkalihydroxide kommen Natrium- oder Kaliumhydroxid in Frage. Die Reaktion kann vorzugsweise bei 0 - 120⁰C durchgeführt werden. Zu 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel II kann 1-5 Mol Kohlendisulfid der Formel IV eingesetzt werden.

Bei VerfahrensVariante a*/ wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit Isocyanat der allgemeinen Formel V umgesetzt. Falls man in Gegenwart eines Lösungs-^ mittels arbeitet, scheidet sich die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel Ic aus dem üeaktionsgemisch aus und kann durch Filtrieren entfernt werden. Falls sich die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel Ic aus dem Gemisch nicht ausscheidet, dann wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt,und der erhaltene Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Wenn man ohne Lösungsmittel arbeitet, so kann das Reakti ons gemisch nach Beendigung der Reaktion aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden. Die Reaktion wird bei 0 25O⁰C durchgeführt. Die Reaktionstemperatur hängt von den Ausgangsstoffen ab.

Man verwendet zu jedem Mol der. Verbindung der allgemeinen Formel II 1-3 Mol des Isocyanates der allgemeinen Formel V.

909828/0652

ORlGlNALiNSPECTED

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R , R , R->, _n und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R¹⁰ und R¹¹, und R¹² und R¹³ zusammen einen Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeuten und R , R , R , R , R , R^y ein einsames Elektronenpaar bedeuten und ein Alkalimetall !Cation mit dem bildenden Dianion ein Salz bildet, wird

a/ mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt,und eine solche Verbindung der allgemeinen formel I wird erhalten, worin R, R¹, R², R⁵, η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R^ und R und R und R¹² zusammen einen Bindestrich bilden, R³ Wasserstoff bedeutet, X und Y ein Schwefelatom bedeuten, R , R , R^,

Q a

R ein einsames Elektronenpaar bedeuten, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt. Als Alkylierungsmittel können die üblichen Reagenzien verwendet werden.

Man kann zB. Alkylhalogenide zB. Methyljodid, Xthylbromid usw., Aralkylhalogenide zB. Benzylchiorid usw. Dialkylsulfate,zB. Dimethylsulfat, DiäthyIsulfat, Trialkylphosphate, zB. Triäthylphosphat, Benzolsulfonsäure und p- -Toluolsulfonsäure, -Alkylester, Trialkyl-o;conium-fluoroborate und andere üblichen Alkylierungsmittel verwenden.

Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei 0 - 160⁰C durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden die bei den Alkylierungs- und Aralkylierungsreaktionen üblichen Lösungsmittel verwendet. Zu 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet man vorzugsweise 0,3 - 2,0 Mol Alkylierungsmittel oder Aralkylierungsmittel.· ^Das molare Verhältnis der Reagenzien kann gewünschtenfalls auch in einem anderen Verhältnis verwendet werden;*

909828/0652

ORIGINAL INSPECTED

Ζϊ

' . 2654113

b/ mit einem Alkylendihalogenid umgesetzt, und man

erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R, R¹, R², R³, η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R¹⁰ und R¹¹ und R¹² und R¹⁵ zusammen einen Bindestrich bilden, X und Y Schwefel

C C Q Q

bedeuten, R , R , R , Br ein einsames Elektronenpaar bedeuten und R⁴ und R⁷ zusammen -(CH₂) bilden, worin s = 1, 2, 3 oder 4 ist.

Die Reaktion wird vorzugsweise under den im Punkt a/ angegebenen Umständen durchgeführt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin

R, R , R , R*, η und die gestrichelte Linie sind wie oben

Q in 11 IP angegeben, R^ und R und R und R bilden zusammen einer« Bindestrich und R^ steht für Wasserstoff, X und Y bedeuten

R f\ 7 ft

ein Schwefelatom, R , R , R , R bedeuten ein einsames Elektronenpaar, R bedeutet Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen» Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen wird

a/ mit einem Alkylierungsmittel, vorzugsv/eise in Gegenwart eines Säurebindemittels umgesetzt und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R und R und R und R zusammen einen Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeuten _t und R**, R » R » R ein einsames Elektronenpaar darstel len und R und R gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Als Alkylierungsmittel können die obenerwähnten Reagenzien verwendet werden. Als Säurebindemittel werden Alkalicarbonat, Alkali-Wasserstoffcarbonat, Alkalihydroxid Irialkylamin, Alkalierdmetallcarbonat bevorzugt. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionumstände werden wie oben

909828/0652

ORlGJNAl INSPECTED

' 285A113

angegeben erwählt;

b/ mit einem Säureanhydrid erhitzt und aus 2 Alkyl-S-CrS Gruppen oder aus der Gruppe Ar₈Ikyl-S-C-S wird ein 1,3-Dithiäthan Ring gebildet und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel Id

10 ,·. _Id

worin R, R , R% R^, η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind.

Als Säureanhydride werden bevorzugt aliphatiache Säureanhydride9zB. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid usw., verwendet.

Die Reaktion wird bevorzugt bei dem Siedepunkt des Säureanhydrids durchgeführt} erhält

c/ mit einem Diamin umgesetzt und man/solche Verbindungen

12 3 der allgemeinen Formel I - worin R, R , R , R , η und die

25 gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R und R

und R"*"² und R^ zusammen einen Bindestrich bilden, X und Y ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R⁶ und R^ ein einsames Elektronenpaar bedeutet, R und R ein Wasserstoff atom, oder ^Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomben bedeutet, R und R gemeinsam eine -(CHg)₈ Gruppe bilden, und s = 1, 2, 3 oder 4.

909828/0652

ORIGINAL INSPECTED

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I worin R» R » H , R , η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, E⁹ und ,.,R¹⁰ und R¹¹ und R¹² einen Bindestrich bilden, K¹⁵ Wasserstoff bedeutet, x/r⁴, R⁵, R⁶J für Halogen steht, Y ein seines äusseren Elektronenpaarea beraubtes Stickstoffatom bedeutet, R' für ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls r.ubstituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, R⁸ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bedeutet und ein Halogenid Ion bildet ein Salz mit dem po-

10 sitiven Stickstoffatom - wird

a/ mit einem Alkohol in Gegenwart eines Alkali-Alkanoats umgesetzt und man erhält eine solche Verbindung der all-

•y ο -z

gemeinen Formel I - worin R, R , R , R^, η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, und R * Wasserstoff bedeutet, R⁹ und R¹ und R¹¹ und R¹² einen Bindestrich bedeuten, X und Y ein seines äusseren Elektronen-Paares beraubtes Sauerstoffatom darstellt, R , R , R , < R ein einsames Slektronenpaar bedeuten und R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt.

Als Alknhole sind aliphatische und Aralkyl-Alkohole geeignet. Als Alkali-Alkanoate sind vorzugsweise Salze von 'Alkali Metallen mit aliphatischen Carbonsäuren verwendet. Natrium-Acetat und Kalium-Acetat können auch als Alkali- -Alkanoat dienen.

Die Reaktion kann bevorzugt bei 0 - 150 C durchgeführt werden,
b/ mit einem Wasser enthaltenden Alkohol umgesetzt und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R, R¹, R²» R^» η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R ' Wasserstoff atom, R und R¹⁰ und R¹¹ und R¹² einen Bindestrich bilden, X ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoff-

909828/0652

ORlGlNAl

3ο

-yr-

atom darstellt, Y ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Sauerstoffatom darstellt, R⁶, R⁷, R⁸ ein einsames Elektronenpaar bedeuten, R⁴ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R⁵ Alkyl rait 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

AIa Alkohole werden aliphatische Alkohole bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0 - 150⁰C, vorzugsweise bei dem Kochpunkt des Alkohol durchgeführt.

c/ mit einem primären oder sekundären Amin vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt,und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I - in

1 2 3
welchen R, R , R^, R-⁷, η und die gestrichelte Linie wie

Q 10 11 IP oben angegeben sind, R^ und R und R und R einen Bindestrich bedeuten, R* Wasserstoff bedeutet, X und Y ein ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R^ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl bedeutet, R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, R ein einsames Elektronenpaar darstellt, R' Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, bedeutet, R⁸ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom bildet und gewünschtenfalls diese Base von dem erhaltenen Salz freigesetzt wird und dann solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, in welchen R, R¹, R², R³, η und die gestrichelte Linie wie oben ange-

geben sind, R¹⁰ und R¹¹ und R¹² und R¹³ zusammen einen Bindestrich bilden und X und Y ein ihres Elektronenpaares; beraubtes Stickstoffatom darstellen, R Y/a.Bser-

909828/0652

ORlGiNAi. INSPECTED

28^Γ·4 \ 13

stoffatom, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl bedeuten, ir Wasserstoffatom, oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen bedeutet, R*⁷ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, R⁸ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^ und R^ ein einsames Elektronenpaar bedeuten.

Die Reaktion wird bei 0 - 160⁰G, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als inertes Lö^ngsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, zB. Benzol, Toluol usw., halogenierte Kohlenwasserstoffe, zB. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol usw. verwendet werden.

Zu 1 Mol A'usgangsverbindung braucht man 1-5 Mol, vorzugsweise 1,9 - 2,9 Mol Ammoniak oder Amin.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann durch Verwendung von einem Carbonat, Alkali-bicarbonat, ' Alkalihydroxid, oder Trialkyl-Amin freigesetzt werden.

d/ mit einem Diamin, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt,und dabei wird eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, in welcher R, R¹, R², R⁵, η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, und R und R und R und R einen Bindestrich bilden, X und Y ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R und R⁸ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R^ und R gemeinsam eine substituierte Gruppe der Formel (CH₂)_S bilden, worin s = 2, 3 oder

Die Reaktion wird unter den im Punkt c/ angegebenen Umständen durchgeführt.

909828/0652

ORIGINAL INSPECTED

- Xf-

In der Beschreibung versteht man unter "Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen" eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe. Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes
Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen" steht für eine gege-5 benenfalls einfach oder mehrfach substituierte Phenyl

oder Naphtylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,* und für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Amino, Hydroxyl, Carbonsäure, Carbonsäurederivat, Nitro, oder Halogen stehen. Die Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen umfasst gerade oder verzweigte Alkoxygruppen. "Unter der Carbonsäure-Derivat-Gruppe versteht man Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Nitril, Aminocarbonyl, das gegebenenfalls

auf der Aminogruppe durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff-

atomen, Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,. DialKylaminomethylen-amino mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein kann oder Carbohydrazid. Der Ausdruck in der Beschreibung "gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl" umfasst monocyclische oder bicyclische, gegebenenfalls durch Alkyl, Nitro, Alkoxy, Amino oder Halogen substituierte gleiche oder verschiedene Heteroatome enthaltende Verbindungen,wie zB. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Furyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl usw.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch die in den ungarischen Patentschriften Nos. 156 119, 158 089, 162 384, 373, 166 577 und in der holländischen Patentanmeldung 7212286 beschriebenen Methoden hergestellt werden, wogegen die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV und V und die au deren Herstellung verwendeten Reagenten handelsübliche Produkte sind.

909828/0652

ORIGINAL INSPECTED

1654119

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf der Carboxylgruppe Alkalimetall-Salze, zB. Natrium oder Kalium-Salze, Ammonium-SaIze, Alkali Erdmetall-Salze,zB. Kaleium oder Magnesium-Salze oder mit organischen Aminen /z.B. Triethylamin/ Salze bilden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können vor allem als pharmazeutische Zwischenprodukte verwendet werden. Die Verbindungen können mit Aryldiazoniumsalzen umgesetzt und in der 9-Stellung durch Hydrazono-Gruppe substituierte Pyrido/l,2-a7pyrimidin Derivate überführt werden, die eine Reihe von pharmazeutischen Wirkungen zB. antiallergische Wir kling zeigende Endprodukte sind.

Einige Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind selbst PG-Antagonisten, zeigen weiterhin analgotische, antiarteriosklerotisohe, tranquilizer oder andere Wirkung.

Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel I als pharmazeutische Wirkstoffe verwendet werden, kann von dem Aufwandgebiet abhängend eine Dosis 1-1500 mg pro fag elnmal täglich oder in teilten Dosen den Patienten gegeben werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Dragees, Tabletten, Suspensionen, Injektionen, Kapseln, Pulver, Suppositorium- oder in anderen Formen formuliert werden, wobei auch den Zerfall fördernde und andere Trägerstoffe lugegeben/werden können*

Weitere Einzelheiten der Erfindung können aus den Beispielen entnommen werden, ohne die Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.

909828/0652

ORIGlNM. INSPfiCTBÖ

39

5,9g 3-'A'thoxycarbonyl-6-eiq t hyl-4- oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/r,2-a7pyri^idin und 2,3 ml Kohlendiaulfid werden in 35 n£fo "Äthanol gelöst und in die lösung wird. eine lösung von 2,8 g Kalium-hydroxid in 25 ml 'Äthanol bei 25 - 30 C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei .Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck eingedampft. £an erhält 9,8 g 3-l"fchoxycarbonyl-6-methyl-9-/Tbiß-tiolat)-methylen7-4-oxo-6,7,8,9-tetrah.ydro-4H-pyrido-/l,2-a7pyrimidin Dikalium-Salz.

Beispiel 2.

Zu einer Lösung von 9,7 g 3-*A*thoxycarbonyl-6-methyl- -9-/(!bis-tiolat)-methylen7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/L,2-a7pyrimidin Dikalium-Salz, das nach Beispiel 1 hergestellt wurde, in 60 ml Äthanol, wird unter äusserem Kühlen 4,7 ml Dimethylsulfat getropft und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 40⁰C gerührt. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden filtriert, mit Yii'asser gewaschen-und getrocknet. Man erhält 7,1 g /§6 %7 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9- -(methylthio-thiocarbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido2T,2-a7pyrijnidin, das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol bei 198 - 199⁰C
Analyse für die Formel ^ci4^Hi8^N2°3^S2 berechnet: 0 51.51 #, H 5.56 $, N 8.58 4,

25 gefunden: C 51.70 4, H 5.78 #, N 8.48 #.

Beispiel 3*

Zu einer Lösung von 9»7 g 3-'A^#thoxycarbonyl-6- -methyl-9-/(bis-t⁷iolat)-methylenJ-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -^-pyrido^T^-a/py^imidin Dikalium-Salz, hergestellt nach Beispiel 1, in 60 ml 'A'thanol werden 4,7 g Xthylenbromid gegeben, ^as Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 40 0 gerührt, und das ausgeschiedene Natriumbromid wird filtriert·

909828/0652

ORIGINAL INSPECTED

2864113

Die Mutterlauge wird auf die Hälft eingedampft und die nach Kühlen ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet. 3 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(l,3-dithiolan-2- -yliden)-4-oxo-6,7,8,9-te trahydro-4H-pyridO2T, 2-a7pyrimidin werden erhalten, und das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus "A'thanol bei 205 -.207⁰C.
Analyse

Berechnet: C 53-23 % H 5-36 #, N 8.27 4, • gefunden: C 53.3.7 #, H 5.41 #, N 8.22 ü,

10 Beispiel 4.

3»26 g 3-'Athoxycarbonyl-6-methyl-9—(methylthio-

-thiocarbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido2T, 2-a7-pyrimidin werden in 20 ml Sssigsäureanhydrid 2 Stunden gekocht. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,6 g /57,6 $J 3-Athoxyearbonyl-6-methyl-9-/4-(3-äthoxy.carbonyl-6- -methyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido^T, 2-a7pyrimidin- -9-yliden)-l,3-dithiäthan-2-yliden7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido^T,2-a7pyrimidin, welches aus Dimethylformamid um-

20 kristallisiert wird und bei 315~318°C schmilzt. Analyse C₂₆H₂₈N₄O₆S₂

berechnet» C 56.10 H, H 5.07 #, N 10.07 <_f S 11.52 tf, gefunden: 0 55.89 1>_% H 4,98 Ü_t N 10.20 #, S 10.80 $.

Beispiel 5·

Zu einem Gemisch von 16,3 g Phosgen-N,N-dimethyl- -immonlum-chlorid in 50 ml Dichlormethan wird unter Rühren eine Lösung von 23,6 g 3-*Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido^I,2-a7pyrimidin in 30 ml Dichlormethan getropft und"das Gemisch wird 3 Stunden gerührt. Das LÖsungsmittel wird abd^stilliert und der Rückstand wird mit 'Äther kristallisiert.. 35»2 g stark hygroskopisches 3-Xthoxycarbonyl-6-methyl-9-/£ chlor-N ,N-dimethylammonio)-methylen/-

909828/0652

ORlGlNAt INSPECTED

wird in Vakuum getrocknet. Analyse ^c ₁5^H2O^N3°3^C12

berechnet: 01_ionisch : 19.6 i. gefunden: Gl_ionisch : 19,4 *. Beiapiel 6. ·

Eine Lösung von 1,8. g J-Xthoxycarbonyl-G-methyl-g-

-/^chlor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen/-4-oxo-6,7,8_f9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyriniidin Chlorid und 5 mMol Natriumacetat in 5 πα wasserfreiem 'A'thanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und das ausgeschiedene Natriumchlorid wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird im Wasser gelöst und der pH der Lösung durch die Zugabe von Natriumhydrocarbonat auf 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 0,92 g /60 %/ "3,9-dieth oxy carbonyl- 6-methy 1-4-oxo- -l,6,7»8-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin wird erhalten, · welohes bei 138 - 14O⁰C schmilzt.
Analyse C₁₅H₂₀N₂O₅

berechnet: 0 58.43 #, H 6.54 #, N 9.09 #, 20 gefunden: C 58.65 #, H 6.53 $» N 9.06 4>.

Beispiel 7·

Eine Lösung von 1,8 g,3-3fthoxy carbonyl-6-methy 1-9- -/(chlor-N,N-dimethyl-amiiionio)-methylen7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidinchlorid und 5 mMol Natriumacetat in 5 ml wasserfreiem Methanol wird 24 Stunden bei Baumtemperatur stehen gelassen und das ausgeschiedene Natriumchlorid wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird im Wasser gelöst und der pH der Lösung wird mit Natriumcarbonat auf 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle wer-

30 den filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 0,96 g /S5 ij 3-·Jίthoxycarbonyl-6-methyl-9-methoxycarbonyl-4-oxo-

wird erhalten,

909828/0652

°fi!Q!NAL INSPECTED

welches bei 136 - 139°C schmilzt. 28b A 1 13

Analyse C₁₄H₁₈N₂O₅

berechnet: O 57.14 % H 6*17 ti_t -N 9.52 #, gefunden: C 57.00 <&, H 6.25 #, N 9.52 1°. .

5 Beispiele 8-13.

Zu der Lösung von 3,65 g 3-'Äthoxycarbonyl-6-methvl- -9-/TChIOr-N,W-diinethylammonio)-methylen7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/r,2-a7pyrimidin-chlorid in 15 ml wasserfrei dem Dichloriaethan fibt man 0,02 Mol Amin und das misch wird eine Stunde gekocht. Nach Abkühlen wird das schiedene Amin-Hydrochlorid filtriert. Bas Filtrat wird eingeengt. Der ölige, kristallisierende Rückstand wird mit *A*ther kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit'A'ther gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus wasserfreiem 'A'thanol umkristallisiert. Die erhaltenen Produkte und charakteristischen Angaben sind aus der Tabelle 1. zu entnehmen·

909828/0652

ORIGINAL INSPECTED

Tabelle 1_#

Bei spiel Ami η
Nr.

Produkt

Ausbeute Schmp, % ⁰C

Empirische Forrcal

Elementar Analyse berechnet gefunden

C% H%

8. Anilin 3-ttthoxycarbony 1-5- 74 236 -

-raethyl-Q-CN-phenyl- Zersetzung

-N*,N'-dimethyl-formamidinium)-4-oxo- -1,6,7,8-tetrahydrod /Γ f

-4H-py rido /Γ, f pyrimidin-chlond

^C21^H27^N4°3^C1

60.30 60*08

6.45 6,54

13.40 13.42

9. 4-Chlor-
-anilin

10. 4-Methyl·
-anilin

(O OO

•ο
ο»

3-<Vthoxycarbonil-6- 75 230 -methyl-9-(N)-4-Zersetzung

-chlor-phenyl-Ν',Ν*- -dimethyl-formamidinium-4-oxo-l,6,7,8- -tetrahydro-4H-pyrido-"" 2-a7py rimidin-chlorid

81 225 -226

^C21^H26^N4°3^C12

3-/ftoxycarbonil-6-

-methyl-9-(N)-4-

-methyl-phenyl-N*,N'-

-dimethyl-formamidini-

um-4-oxo-l,6,7,8-tet-

rahy d ro-4H-py rido/T, 2-a7~ pyrimidin-chlorid

Zersetzung

^G22^H29^N4°3^C1

.60 54.95

51.10 60.83

5.74 5.73

6.70 6.81

12.35 12.26

12.92 12.79

cn
»ο

OO

cn

Fortsetzung der Tabelle 1,

Beispiel
Nr.

Amin

Produkt Ausbsuta

Schmp.

Empirische
Formel

tlemantar Analyse

berechnet • gefunden

>-/ WC/ MC

11»

12.

X'
ITi

13.

4-Methoxy- 3-*A*toxycarbonyl-6-

anilin -methyl-9-lN)-4-

-methoxy-phenyl-Ν',Ν'-

-dimethyl-formamidini-

um-4-oxo-l_f6,7,8-tet-

rahydro-4H-pyrido-

/t, 2-Sj7py rim id in -=

-chlorid

2-Naphtyl- 3-"£thoxycarbonyl"5-

amin -rnethyl-9-(N)-2-naphtyl-

-N* ,N'-dimethyl-forraamidinium-4-oxo-l,6,7,8- -t,3t rahy dro-4H-py rido-"", 2-a7pyrimidin-chlorid

2-Methoxy- 3-^eAthoxycarbonil-6-

carbonyl- -anilin

yy -carbonil-phenyl-N',N*- -dimethyl-formaraidiniumlh

CO OO to OO

cn to

xjejjStetrahydro -4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin· -clorid - 224 C H NO Cl
Zersetzung 22 29 4 4

- 235 C₂₅H₂₉N₄O₃Cl

- 211 C_?3H
Zersetzung **

53.95
53 .,58

64.10
53.69

5 »47
6,65

6.19
6.17

57	.31	5	,09	11	.75
57	.33	5	,09	11	.75

Beispiel 14.

Zu einer wässrigen lösung von 4,2 g 3-*A*thoxycarbo-

nyl-6-inethyl-9-CN-phenyl-N',N^>-ciimGthyl-formamidiniuin)~4-

wird eine 20 W/V $> Kaliumcarbonat-Lösung gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3>4 g /B9 ij 3-'A*thoxycarbonyl-6- -methyl-9-(li-phenyl-N»,N-dimethyl-formamidino)-4-oxo-l,6,7,8- -tetrahydro-4H-pyrido_i/r,2-a7pyriii;idin, welches auch Umkriotalli·

10 sieren aus 'Äthanol bei 193 - 195⁰C schmilzt. Analyse ^c ₂i^H26^N4°3 berechnet: C 65.98 $, H 6.81 '/>, B 14.65 Sb, gefunden: C 65.89 S», H 6.79 ti, N 14.69 ^.

Beispiel 15.

15 Zu einem Gemisch von 22,1 g Phosgen-N-methyl-N-

-phenyl-iffinonium-chlorid in 50 ml Dichlormethaa wird eine Löaung von 23,6 g 3-"A"thoxy car bony l-6~me thy 1-4-0X0-6., 7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido_i/l,2-a7pyrimidin in 30 ml Dichlormethan getropft und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gekocht. Kach Abdestillieren des Gemisches wird der Rückstand mit "Äther kristallisiert. Man erhält 41,2 g stark hygroscopisches 3- -*Ä*thoxycarbonyl-6-methyl-9-/( chlor- N-methyl-K-phenyl-ammonio) -methylen7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyriäo/T,2-a7pyΓimidin-chlorid welches im Vakuum" getrocknet wird.

25 Analyse C₂₀H₂₅N₅O₅Cl₂

berechnet: Cl_ionisch : 8.36 * gefunden: Cl_ionisch : 8,^5 *

Beispiel 16.

Zur Lösung von 3-'A'thoxy carbonyl- 6- me thy 1-9- -N-me thyl-K-phenyl-ammonio)-methylen7-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridO2^L,2-a7pyi^>iB^lidia-^{cnlorid in 20} ^¹¹ wasserfreiem Dichlormethan: wird 0,2 ml Anilin gegeben und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gekocht. Nach Abkühlen wird das aus-

909828/0652

ORIGlNAt. INSPECTED

2854119

geschiedene Anllin-HydrοChlorid filtriert. Die Dichlormethan-enthaltende Mutterlauge wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Vither kristallisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit 'A'ther gewaschen und getrocknet. Man erhält 25,9 g /54 ^e$ ^-A'thoxycarbonyl-e-methyl-g- -CN',^-diphenyl-N-methyl-formamidinium)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-aypyrimidin-chlor id, welches nach Umkristallisieren aus "A'thanol unter Zersetzung bei 186-188⁰C schmilzt.

10 Analyse C₂₆H₂₉N₄O₅Cl

berechnet: C 64.95 %, H 6.Ο4 6, N 11.66 $_f gefunden: C 64.76 5ö, H 6.09 %, N 11.26 #.

Beispiel 17.

Zur wässrigen Lösung von 24 g 3-Xthoxycarbonyl-6- -methyl-9-(N,W^>-diphenyl-N-methyl-formamidinium)-4-oxo-l_f 6,7,8- -tetrahydro-4H-pyrido_<</r,2-a7pyridinium-chlorid wird eine 20 W/V ia Kaliumcarbonat Lösung gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 16,7 g /75 v£7 3-A*thoxycarbonyl-6-methyl-9- -(N,K»-diphenyl-U-methyl-formamidino)-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/X,2-a7pyrimidin, welches nach Umkristallisieren aus 'Äthanol bei 199 - 202⁰C schmilzt. Analyse C₂6^H28^N4°3
berechnet: C 70.25 % H 6.31 #, N 12.61 £,

25 gefunden: C 69.97 #, H 6.27 *, N- 12.42 tf.

Beispiel 18.

Zur Lösung von 21 g 3-*A"thoxycarbonyl-6-methyl-9- -/^chlor-K-methyl-N-phenyl-ammonio)-methylen7-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-.4H-pyrido^:,2-a7pyrimidin-chlorid in 20 ml wasser- freiem Dichlormethan wird 0,2 Mol 4-Chloranilin gegeben urtä das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gekocht. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene 4-Chloranilin-Hydrochlorid filtriert.

909828/0652

2 β C₅ λ 113

Die Dichlormethan-enthaltende Kutterlauge wird eingeengt. Das erhaltene 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9-/CT-(4-chlor- -phenyl)-li^>-phenyl-li^t-methyl-formamidiniuin7-4-oxo-l,6,7_f8- -tetrahydro-4H-pyridoZl,2-a7pyrimidin-chlorid wird im Wasser gelöst und zur Lösung gibt man eine 20 W/v g Kaliumcarbonat-Lösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 13,3 g /55,5 i°] 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9-/N-(4-chlorphenyl)-N^f- -phenyl-N ^f-methylformamidinq/-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H- -pyrido^^^-e/pyrimidin, welches nach Umkristallisieren aus 'A'thanol bei 194 - 196⁰C schmilzt.
Analyse C₂₆H₂₇N O₅Cl

berechnet: C 65.15 #_t H 5.65 9S₁ N 11.71 $>, gefunden: C 64.85 #_t H 5.83 #, ΪΓ 11.66 Ii.

15 Beispiel 19.

Zur Lösung von· 21 g 3-2Üthoxycarbonyl~6-methyl-9- -/Cchlor-N-methyl-N-phenyl-ammonio)-methylen7-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/r,2-a7pyrimidin-chlorid in wasserfreiem Dichlormethan gibt man 0,2 Mol 4-Methy 1-anilin zu und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gekocht. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene 4-^i/Iethyl-anilin-Hydrochlorid filtriert. Das Dichlormethan-Filtrat wird eingeengt. D_as erhaltene 3- -2l^#thoxycarbonyl-6-methyl-9-/&-(4-methyl-phenyl)-N'-phenyl-N^f- -methyl-formamidinium/-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-/Ϊ,2-a7pyrimidin-Chlorid wird in V/asser gelöst. Zur wässrigen Lösung gibt man eine 20 Y/A $ Kaliumcarbonat-Lösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 14,7 g /64 U 3-*A*thoxycarbonyl- -6-methyl-9-Z&'-( 4-methyl-phenyl)-li^l-phenyl-N »-methyl-f ormamidinq7-4-oxo-l, 6,7 ,e-tetrahydro^H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin, das Produkt schmilzt bei 161-163⁰C nach Umkristallisieren aus 'Äthanol.

909828/0652

Analyse C₂₇H₅₀N₄O₅

berechnet: C 70.75 #_f H 6.56 #, N 12.21 #,' gefunden: C 70.55 %, H 6.62 4>, N 11.91 <&.

Beispiele 20-23.

In die Lösung von 0,05 Mol Pyrido/l,2-a7p.yrimidin Ausgangsstoff in Di chlorine than wird 0,055 Mol Isocyanat bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden gekocht und 2 Tage bei Jxaumtemperatur stehen gelassen und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Die hergestellten Verbindungen.werden in Tabelle 2. aufgezählt.

909828/0652

Tabelle 2.

2990/838606

Beispiel Ausgangsstoff Nr.

Isocyanat

Produkt

ÄU3-

beuta

C/

/O

Schmp,
⁰C

Empirische Formel

":.·3ηΐ3Γ Analyse ö arsen-? 31 ge fur. ds η

22

23.

20. S-Älhoxycarbonyl-e- phenyl- -methy1-4-0X0-6,7,8,9- -iso- -tetrahydro^H-pyrido- cyanat T 2-e7pyrimidin

chloracetyl- -isocyanat

tooyl-

iso-

cyanat

21« 3-Äthoxycarbonyl- -e-methyl^-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro d^T7

py pyriraidin

3-A\hoxycarbonyl- -S-methyl^-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro -4H-py rido^T, 2-a7-pyrimidin ""

3-Anino-carbonyl- -e-roethyl^-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-py rido/T,2-py rim id in

tosyl-

ioo-

cyanat 3-'A*choxycarbonyl- 46 2CO-2O1 G₁ -6-rnethyl«9-(N- -

-phenyl-anino- -carbonyl)-4-oxo- -1,6,7,8-tetrahd ro-4H-py rido _t 2-a7py riraidin

3-^Aihoxycarbonyl- 74 158-160
hl^hl

acetyl-amino-carbonyl)-4-oxo-l,6, 7,8-tetrahydro- -4H -py rid o££, 2-a7~ pyrimidin

3-^tho>ycarbonyl- 80 182-183 hlC

zylamino-carbonyl)-4-oxo-l,6,7,8- -teteahydro^H-pyrido^T, 2-7U

SZtTosylaminocar bonyl)-aminocarbonil7-6-methyl-9- 49 -Ctozylaminocarbo-

nil)-4j-oxo-l_Ä6,7,8- -fetrahyaro-4H* *

-py rido/T,2-a7« py rimidin

164

C₁₍-H_1i3N η Cl 15 18 3 5

^C26^H27^N5°8^S2

64.21 5.95 11.83 63,95 5,Gl 11.55

50.63 5,06 11.30 51.02 .5,02 11,63

55.42 55,92

5.35

5 *30

51.90 4.52 11.64 52,28 4.48 11,51

Zum 1 Mol Ausgangsstoff werden 2,1 Mol Isocyanat verwendet.

_ oar —

Beispiele 24-28.

Sin Gemisch von 23,6 g 3-'A*thoxycarbonyl-6-methyl-4- -oxo-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin und 0,1 Mol Isocyanat wird 72 Stunden bei 40-50 Stunden gerührt. Das gebildete dicke viscose Reaktionsgemisch wird in 200 ml Xthanol suspendiert, filtriert und mit *A'thanol gewaschen. /Falls die Reaktion unter Verwendung von n-Butyl-isocyanat durchgeführt wird, arbeitet man bei 80 - 100⁰C./

Die hergestellten Verbindungen sind in Tabelle

10 aufgezählt.

909828/0652

3390/828606

Tabelle

Beispiel Isocyanat Nr.

Produkt

Empirische

Ausbeute Schmp. C Formel
%

elementar Analyse barschnet gefunden

C% %

24. n-Butylisocyanat

25· Phenylisocyanat

26. 4-Chlor- -phenylisocyanat

27. 3-Chlor- -phenyl- -ioocyanat

S-iÄthoxycarbonyl-e-methyl-

-9-/"Cn-butylamino)-carbo- 35 152-155

ny17-4-oxo-l,6,7,8-tetra-

hyddo-4H-py rido/I,2-a7«

pyrimidin

3-/?thoxycarbonyl-6-methyl-

-9-^phenyl-aminay-carbo- 74 198-200

nil/-4-oxoäl,6,8,9-tetrahyd ro-4H- d^I pyrimidin

S-Athoxycarbonyl-e-methyl-

-9-/(4-chlor-phenyl-ai!)ino)- 82 206-210

-carbony17-4-oxo-l,6,7,8- -tetrahydro-4H-pyrido-/Ί, 2-a/pyrimidin

3-Athoxycarbonyl-6-methyl-

-9-/i3-chlor-phenyl-amino)- 78 194-198 b

-carbonyl/M-oxo-l^^.S- -t et rahyd*ro-4H-py rido^T, 2-a/ pyrimidin ^C17^H25^N3°4

^C19^H21^N3°4

60.90 7.47 12.52

60.25 7.41 12.40

Keine Schmelzpunktdepression mit dem Produ't des Beispieles 20.

^C19^H20^N3°4^C1

58.50 58.10

58.50 58.21

5.13 5.07

5.13 5.05

10.78 10.59

10.78 10.61

28. 3,4-Dichlor- -phenyl- -isocyanat

3-Ai:hoxycarbonyl-6-methylg^S^dihlhl

^^chorphenyl -amino ) -carbonyl/ -4·?οχο- -1,6,7,8-tetrahydΓ0-4Η- -py rido^T, 2-a/py rimidin

79

208-212 ^C19^H19^N3°4^C12

53.80
53.28

4.48
4.40

9.90 9.,3

2 8 S A 113

Beispiel 29.

Eine Lösung von 1,8 g 3-'AT;hoxycarbonyl-6-methyl-S- -/Cchlor-N,N-diDieth.yl8immonio)-methylen7-4~oxo-6,7_>8,9-tetrahydro-4H-pyriao^L,2-a7pyrimidin-chlorid in 5 ml 'Äthanol wird 30 Minuten gekocht. Hach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit 'Äthanol gewaschen und getrocknet. Iwan erhält 1,08 g /I3 ti? 3-'A'thoxycarbonyl-6-methyl-9- -(^,K-diniethylamino-carbonyl)'-4-oxo-6,7,8,9-tetrahyäro-4H-- -pyrido/I^-a/pyrimiäin-hydrochloriä, welches nach Umkristallisieren aus Ethanol bei 166 - 168°C unter Zersetzung schmilzt. Analyse ^Gi5^H22ⁱⁱ3⁰4^G1

berechnet: C 52.40 >£, H 6.45 *, W 12.22 <·, Cl 10.31 1» gefunden: C 52.18 g, H 6.58 %, N 12.30 <?>, Cl 10.45 i*

Beispiel 30.

3,26 g 3-*A*thoxycarbonyl-6-methyl-9-(methyltio-thiocarbonyl)-4-oxo-l,6,7»8-tetrahydro-4H-pyrido2T,2-a7pyrimidin₍ und 0,6 g 'Äthylendiamin werden in 50 ml Eenzol 10 Stunden gekocht. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen gelben Kristalle filtriert, mit Benzol bedeckt und getrocknet, i'.ian erhält 1,9 g /ü>2 ij 3-üSthoxycarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazoliden)-4-oxo-6,7,ü_t9-tetrahydro-4K-pyrido/r,2-a7pyriiaidin, welches nach Umkristallisieren aus i»in;ethylformamidin bei 252 - 254⁰C schmilzt.
Analyse C₁₅H₁₈M₄O₅

25 berechnet: C 59.15 #, H 5.90 $, N 18.40 ?έ, gefunden: C 58.91 #> H 5.85 U₉ U 18.35 $·

Beispiel 31·

ivian löst 1,0 g 3-*A*thoxycarbonyl-6-methyl-9-(2- -imidazoliden)-4-oxo-6,7,8,S-tetrahydro-4H-pyrido^:,2-a7-pyriinidin in 10 ml ethanol. Die Lösung wird mit Hydrogen

chlorid-Gas gesättigt und eingeengt. Ler Rückstand wird aus • einem Gemisch von 'Äther und 'Äthanol umkristallisiert. Man

909828/0652

erhält 0,9 g 3-Tbhoxycarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazoliden)- -4-0X0-6,7,S,9-tetrahydro-4H-pyrido^T,2-a7pyrimidin bis- -Rydrochlorid, welches unter Zersetzung bei 19O⁰C schmilzt. Analyse ^Gi₅ ^H ₂0^I'ⁱ4⁰3^C12

5 berechnet: C 59.15 £, H 5.90 #, N 10.40 #, gefunden: 0 58.91 #, H 5.85 %, N 18.35 #.

Beispiel 32.

lian rührt 3,6 g 3-'Athoxycartonyl-6-methyl-9_:/'Cchlor- -K,K-dime thylammonio)-me thylen/-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido_J/r,2-a7P3^rrimidin-chlorid und 1,2 g 'A'thylendiamin in 40 ml Dimethylformamid bei 40⁰C und die nach Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit «asser gewaschen, getrocknet. Man erhält 1,0 g 3-Athoxycarbonyl~6-methyl-9-(2- -iir,idazoliden)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7-

15 pyrimidin, welches bei 252 - 254⁰C schmilzt.

Beispiel 33·

Sin Gemisch von 2,0 g 3-Amino-carbonyl-2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido_i/l,2-a7pyrimiäin und 2,2 g Phenyl-isocyanat wird auf 80⁰C erhitzt und die erhaltene Lösung wird bei 50-6O⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen mit 30 uil "Äther behandelt, die ausgeschiedenen Kristalle werden in Äthanol gelöst, filtriert und man lässt da3 FiItrat im Kühlschrank kristallisieren und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit 'Äthanol gewaschen. Man erhält 1,4 g 3-Aminocarbonyl-9-(phenyl-amino- -carbonyl)-2,6-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido- ^/X,2-a7pyrimidin_f Schmelzpunkt: 187 - 1"88⁰C. Analyse C₁₈H₂₀N₄O₃

berechnet: C 63.51 ¹^, H 5.92 #, N 16.46 *, 30 gefunden: C 63.49 i, H 6.00 4, Ν 16.26 #.

909828/0652

Beispiel 34.

Man löst 1,6 g Kalium-hydroxid in 20 ml "Äthanol. Zur äthanolischen Lösung dog Kaliumhydroxids wird eine äthanolische Lösung von 3,6 g 3-Ethoxycarbonyl-9-(phenyl- -aminocarbonyl)-6-methy 1-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-„/T,2~a7pyrimidin gegeben, -"as Reaktionsgemisch wird 50 Stunden gekocht und die nach dem Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Chloroform gewaschen, getrocknet. Man erhält 5,1 g Kalium 9-(Phenylamino-carbonyl)-6-methyl-4-oxo- -1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/r,2-a7pyrimidin-3-carboxylat, welches bei 276 - 280⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse C₁₇₅₄

berechnet: C 55.88 fö, H 4.41 1», N 11*50 <fo_f gefunden: C 56.02 7°, H 4*50 %, N 11.42 #.

15 Beispiel 35.

Man löst 3,1 g Kalium 9-(Phenylamino-carbonyl)-6- -me thyl~4~ oxo-1,6,7,8-t etrahydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin- -5-carboxylat in 250 ml Wasser unter Erhitzen. Der pH der Lösung wird bei 40 - 50⁰C mit 38 W/V $ Salzsäure-Lösung auf 1 eingestellt. Die aus dem abgekühlten ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet. Man erhält 2,2 g Kristalle, die aus Acetonitril kristallisiert werden. Man erhält 9-(Phenyl-amino-carbonyl)-3-carboxy-6-methyl- -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/r,2-a7pyrimidin mit ei-

25 ner Ausbeute von 25 #·
Analyse ^γΗχγ^Οφ

berechnet: C 62.37 ^a/°, H 5.24 %, N 12.84 #, gefunden: C 62.18 $, H 5.18 &, N 12.45 3$.

Beispiel 36.
' Man setzt 2 g 6-^ethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido^r,2-ajpyrimidin mit Phosgen-N^-dimethyl-immonium-- -Chlorid auf die· im Beispiel 5. angebene Weise um. Man erhält

909828/0652

so ein stark hygroscopisches 6-Methyl-9/tchlor-N,N-dime thyl-ammonio)-niQthylen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido^I^-^pyrimidin-chlorid, welches im Vakuum getrocknet wird.

Analyse ^σι₂ ^Ηΐ7^ίΙ3⁰⁰¹2

berechnet: Cl_ioniach : I₂.22 f> gefunden: Cl_ioniach: 12.10 *

Beispiel 37.

Man erhitzt 6-&ethy 1-9-^-ChIOr-N, N-dimethylammonio)-methylen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^T_f2-a/⁷- pyrimidin-chlorid in Äthanol 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und das erhaltene 6-kethyl-9-(N_fJT-dimethylamino-carbonyl)-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydr0-4H-pyrido- ^/T,2-a7pyrimidin-Hydrochlorid wird üblicherweise in eine Base überfährt. Me Base, wird aus -fetroläther kristallisiert.

Man erhält 6-iiethyl-9"2iii,N-dimethylan!ino)-carbonyl/-4-oxo- -l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido^,2-a7pyrimidin.

Analyse ^ci2^H17^N3°2

berechnet: C 61.26 <&, H 7.28 U₉ S 17.86 νί, gefunden: C 61.40 #, H 7.11 4>_t N 17.69 ^.

20 Beispiel 38.

Man setzt 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrabydro -4H-pyrido^T,2-a7pyrimidin - wie angegeben im Beispiel 5 mit Phosgen-NjN-dimethyl-immonium-chlorid um. Man erhält stark hygroscopisches 3- Cyano- 6-me thy 1-9-/C chlor- Ii, N-dimethyl -ammonio)-methylen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- /Xt 2-a7pyrimidin-chlorid.
Analyse C₁₃H₁₆N₄ ⁰⁰I₂
Berechnet: Cl_innisch: 10.70 ^:/- gefunden: Cl_ionisch: 10,52 ■%.

Beiapiel 39.
Man behandelt 3-Cyano-6-methyl-9ä_//(chlor-N,li-dimetnyl-ammonio)-metnylen7-4-oxo-6,7,8,.9-tetrahydro-4H-pyrido-

wie angegeben im Beispiel 29.

909828/0652

Die äthanolische Lösung wird eingeengt und der Rückstand wird aus !ffthylacetat kristallisiert. Man erhält 3-Cyano- -6-methyl-9-(W,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-l,6,7,8- -tetrahydro-^-pyrido/r^-a/pyrimidin, Ausbeute: 60 % Analyse ^G

berechnet: C 59.98 #, H 6.20 #, N 21.51 #, gefunden: C 59.90 #, H 6,11 #, N 21.22 #.

Beispiel 40.

Man löst 3,4 g 3-*Ät hoxy car bony 1-6-me thy 1-9- (N, ΝΙΟ -dime thylamino-carbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-Zl»2-a7pyrimidin-Hydrochlorid in 20 ml Wasser und die Lösung • wird mit einer 5 W/V # Natriumbicarbonat Lösung neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroform-Lösung wird auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 'A'thanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 2,1 g 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9-(li,N-dimethylamino-carbonyl)-4- -oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido_i/r,2-a7pyrimidin. Analyse ⁰ι₅ ^Η ₂₁ ^Ν3°4

20 berechnet: C 58.60 #, H 6.90 4>, N 13.66 #, gefunden: C 58.25 4, H 6.94 #, N 13.56 <&.

Beispiel 41«

Man löst 3,07 g 3-A'thoxycarbonyl-6-methy 1-9-(N,N- -dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-/T,2-a7pyrimidin in ^#A'thanol· ²Ur erhaltenen Lösung gibt man eine 20 W/V $> Lösung von Ammoniak zu und das Reaktionsgemisch wird 3 Tage in einem geschlossenen Gefäss stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit !tfthanol gewaschen. Man erhält 1,18 g 3-Aminocarbonyl-6-methyl-9- -(N,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-

-pyrido^T,2-a7pyrimidin, Schmelzpunkt: 220⁰C.

909828/0652

285Λ11

Analyse C₁₅H₁₈N₄O

berechnet: G 56.09 H₉ H 6.53 #, N 20.12 #, gefunden: C 55.89 tf_# H 6.52 #, N 20.33 K>

Beispiel 42.

Man behandelt 3,6-diäthoxycarbonyl-6-methyl-4- -oxo-1,6,7,e-tetrahydro-^H-pyridin^/T,2-a7pyrimidin nach Beispiel 41. mit Ammoniak in 'Äthanol. Man erhält 1,51 g 3-Aminocarbonyl-9-ethoxycarbonyl-6-methyl-4- oxo-1,6,7,8-" -tetrahydro^H-pyrido/T^-a/pyrimidin, welches bei 251⁰C schmilzt.

Analyse β^,Ι^γΝ-Ο*

berechnet: C 57.12 g, H 6.28 tf, N 15.30 tf gefunden: C 56.98 #, H 6.12 tf, N 15.50 £.

Beispiel 43·

15 Man löst 0,416 g 3-*A*thoxycarbonyl-4-oxo-4,6,7f8-

- te trahy droopy rrolo^T,2-g7pyrimidin in 4 ml Benzol land zur Lösung gibt man 0,24 g Phenylisocyanat. ^&a Heaktionsgemisch wird 5 Tage bei Raumtemperatiar stehen gelaasen und die ausgeschiedenoa Kristall© werfi©a filtriert und mit Ben

£₉/ρ^ eJhiGS bei 240-241⁰C schmilzt.

berechnet: G 62.38 ^₉ H 5.23 *, N 12.84 4>, eefunden: C 62.51 $» H 5.15 1>_% N 12.90 g.

Beispiel 44*

Man tropft zur Lösung von 0,8 g 3-Cyano-4-oxo- -4,6_f7,8-tetraliydr©-pyrrolo/r,2-a7pyrimidin und 0,6 ml Kohlendisulfid in 10 ml ethanol eine Löstsng von 0,6 g Kaliumhydroxid 30 in 10 ml 'Athaaol. Das Eeaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält eine Dikalium-Salz von 3-Cyano-9-/Xbis-tⁱiolat)-

909828/0652

-me thylen/«4~oxo-4, f>, 7 >8-tetrahydro-py rrolo/ϊ, 2-a7pyriraidin.

Beispiel 45.

Ein Dikalium-Salζ des Cyano-9-/£bis-thiolat)- -methylen/-4-oxo~4,6,7 »8-tetrahydro-pyrrolo/1,2-a7pyrimi~ dinB - hergestellt wie im Beispiel 44. - wird in 20 ml 'Äthanol gelöst und man gibt 1,25 g Dimethylsulfat zur Lösung und man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 40 G. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit 'Äthanol gewaschen. Man erhält 0,46 g /36,5 ¹^/ 3-Cyano-9~ -(methylthio-thiocarbonyl)-4-0x0-1,4,6,7rtetrahydro-pyrrolo-ZI,2~a7pyrimidin, welches bei 202 - 203⁰C schmilzt. Analyse C₁₀H₉N₅OS₃.

berechnet: C 47.79 #, H 3.61 #, N 16.72 H₉ gefunden: C 48.01 H₉ H 3,52 #, N 16.81 Ά.

909828/0652

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

¹⁰ O

optisch aktive .Antipode und Salze derselben, worin

R für Wasserstoff oder C_1-4 Alkyl steht, E' für Wasserstoff oder C_1-4 Alkyl steht, R und R ' gemeinsam eine Gruppe der .Formel -/CH=CH/,-bilden, die an den beiden benachbarten Hing-

-Kohlenstoffatomen gebunden ist,

die gestrichelte Linie für einen .Bindestrich steht, R² Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4- Kohlenstoffatomen bedeutet,

S? Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

Phenyl, Carboxy, oder dessen Alkalimetall- -Salz, A Ik oxy carbonyl mit 1-4· Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Carbamoyl, Cyano-, -CONH-CO-NH-SO₂-C₆H₄-Ch₅ oder -/CH^/ -COOR¹^ "bedeutet, worin s « 1-3 und

ß¹⁴ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4- Kohlen

stoffatomen steht,
und
η = O oder 1,

809828/0652

a/ wenn R ° Wasserstoff bedeutet und H¹² und H¹¹

η ιλ

und RP und R gemeinsam einen Bindestrich bilden, so steht Ϊ für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff - oder Schwefelatom, und in diesem Falle bedeuten R und R⁸ ein einsames ü-lektronenpaar oder

Y steht für ein seines äusseren iSlektronenpaares beraubtes Stickstoffatom,

R⁷ bedeutet Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes .Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, oder Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen, R bedeutet ein einsames Elektronenpaar oder C, ^ Alkyl und in dem letzten Fall bildet ein Halogenid- Ion ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom, X/R⁴,R^R⁶J bedeutet Halogen oder

X steht für ein seines owsseren Ülektronenpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom, R bedeutet Wasserstoff oder G_{1 A} Alkyl, R-^ und R bedeuten ein einsames Jälektronenpaar oder X steht für ein seines äusseren iilektronenpaares beraubtes Stickstoffatom,

R^ bedeutet Chloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes ArIy mit ■ 6-10 Kohlenstoffatomen, oder ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl,

R^ bedeutet Wasserstoff oder Alkyl und R steht für

ein einsames JbJlektronenpaar oder b/ falls R¹² und R¹⁵ einen Bindestrich bilden und R

für Wasserstoff steht und R^ und R gemeinsam einen Bindestrich bilden, dann ist die definition von R⁴, R⁵, R⁶, fi⁷, H⁸, * und Y wie im Punkt a/ angegeben, und

909828/0652

c/ falls H¹⁰ und H¹¹ und R^1Z und R¹³ gemeinsam je einen Bindestrich bilden, dann

bedeutet Ϊ ein seines äussereii Mektronenpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom, und falls R , R und -R? ein einsames -^lektronenpaar bedeuten, dann bildet ein positives Kation ein Salz mit dem so geoildefcen Anion, oder und R^y bedeuten ein einsames KLektronenpaar, R' bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder

Ϊ bedeutet ein seines äusseren Klektronenpaares beraubtes Stickstoffatom,

R? bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen,

R steht für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen

und

R-* bedeutet ein einsames Mektronenpaar, K⁶ ,r7j steht für Halogen, oder

X steht für ein seines äusseren iiilektronenpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom, und falls R^, R-^ und R ein einsames Elektronenpaar bedeutet, bildet ein positives Katon mit dem so gebildeten Anion ein Salz, oder

R^ bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlen

stoffatomen,
R^ und R⁶ stehen für ein einsames IDlektronenpaar

oder

X steht für ein seines äusseren Jiileütronenpaares bereubtes Stickstoffatom, und

R⁴ steht für Ohloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituier-

909828/0652

285A113

tes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, H^ bedeutet Wasserstoff oder Alkyl _mit 1-4

Kohlenstoffatomen und
5 R steht für ein einsames Klektronenpaar,

und wenn I und X für ein seines äusseren üllektronenpaares

beraubtes Gauerstoff oder Schwefelatom stehen, und K^, R , R, R und R/ ein einsames KLektronenpaar bedeuten oder

Y und Ji für ein ihres äusseren Jiilektronenpaares beraub-

tes Stickstoff stehen und R und R^y ein einsames üJlektronenpaar bedeuten und Br und R für Wasserstoff oder Alley 1 mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dann

bilden R und R^{ gemeinsam ein gegebenenfalls substituiertes -ZCH₂/ -,. worin s = 1, 2, 5 oder 4 ist.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin η « 1 ist.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach 20 Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass

R und K¹ für Wasserstoff stehen.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet , dass H für Viasserstoff und R¹ für Alkyl nit 1-4 Kohlenstoffato-

25 men, vorzugsweise Methyl steht.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R⁵ für Carboxyl, Methoxycarbonyl, 'Athoxycarbonyl oder

Carbamcyl steht.
30 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen

der allgemeinen Formel I

909828/0652

optisch aktiver Antipode, und'Salze derselben, «äadurch g

k β η η ζ e i c h η θ t, dass man

eine Verbinäung cLer allgemeinen Formel II

II

12 3
worin £, ß , H, H , 0 und η wie oben angegeben sind,

a,/ mit einem Diiialogen-methylen-ammonium-halogenid der allgemeinen Formel III

;ν = c;

•Hlg

HIg-

III

worin HIg für Halogen stehe, umsetzt

ß¹^ für AIiQ/1 mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenotoff atomen steht ,

ü¹⁶ Alkyl mit 1-4 Kohlenstofiatomen bedeucet oder A ein Anion bedeutet,

909828/0652

28B4113

und dadurch eine Verbindung· der allgemeinen Formal Ia

worin R, R¹, R^, R³, R¹⁵, R¹⁶, A, η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind - erhält, oder
3p/ mit einem Kohlendisulfid der Formel IV

CS₄, IV

vorzugsweise in Gegenwart von Alkali-Ionen umsetzt und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib

12 3
worin R, H , R , R , n, HIg und die gestrichelte Linie

wie oben angegeben sind - und M eine Alkali-Ion bedeutet - erhält, oder
a-,/ mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V

³⁰ H¹⁷ -N

909828/0652

umsetzt - worin R ⁷ für Alkyl mit 1-4- Kohlenstoffatomen, Chloracetyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oaer gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl bedeutet, und V für Sauerstoff oder Schwefelatom steht und dadurch Verbindungen der allgemeinen Formel Ic

■rfjrfV τ

erhält, worin R, R¹, R², R , R¹⁷, V, η und die gestrichel-

15 te Linie wie oben angegeben sind -

und gewünschtenfalls die nach, einer der obigen Methoden erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Ic in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic oder I überführt und gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I ein Substituent R², R V-^, R^, R⁶, R⁷, R⁶, R⁹, R¹⁰,

11 Ί ? 13 en 2

E₁ R , R , X oder Ϊ in ein anderen Substituent R ,

_K5, fl\ *5, H⁶, J?. H⁸, H⁹, H¹⁰, JJ¹¹, K¹², E¹' in beliebiger Ordnung überführt und /oder in ein pharmazeutisch geeignetes Salz überführt oder aus ihrem Salz freisetzt und/oder gewünschtenfalls ein Razemat der allgemeinen Formel I resolviert.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Verfahrensvariante a·^/ Dihalogen-methylen-ammonium-halogenid der allgemeinen Formel III - worin R¹^, R , HIg und A wie im Anspruch 6. angegeben sind - mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II

909828/0652

worm R₁ R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind - in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüchen 6-7, dadurch gekennzeichnet, . dass man die Ver-

fahrensvariante a-j/ bei O - 180⁰C durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Verfahrensvariante a~/ Kohlendisulfid der Formel IV mit einer Verbindung

der allgemeinen Formel II - worin R, R¹, R², R⁵, n. _und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind - in Gegenwart eines Alkali-Kations in einem niedrigen Alkohol umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 9s dadurch g e kennzeichnet, dass man Verfahrensvariante a~/

bei 0 - 120⁰G durchführt.

11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch' gekennzeichnet, dass man bei der Ausführung von Verfahrensvariante a,/ ein Isocyanat der allgemeinen For-17 ·
mel V - worin R ' und V wie im Anspruch 6. angegeben sind mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II - worin R, JR , R , R* und η und die gestrichelte Linie im Anspruch angegeben sind - in Gegenwart einer Lewis-Saure oder Base bei O - 250⁰C durchführt.

25 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 und

10-11, dadurch gekennze ichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I - worin ß, R , R², R^, η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind - und R¹⁰ und R¹¹, und R ² und R ⁵ gemeinsam einen

30 Bindestrich bilden, X und Ϊ ein Schwefelatom bedeuten,

und fi⁴, R^, R⁶, R^, R⁸» ^ Qiⁿ einsames ülektronenpaar bedeuten, und ein Alkali Kation mit dem bildenden Dianion

909828/0652

⁶ 285Λ113

oin Salz bildet - alkyliert und eine solche Verbindung der allgemeinen Formal I erhält, worin R, R¹, R², κ⁵, η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1 angegeben sind, R⁹ und H¹⁰ und R¹¹ und R¹² gemeinsam einen Binde- b strich bilden, K¹⁵ Wasserstoff, X und Y für ein Schwefelatom stehen, R , R , K', R ein einsames ülektronenpaar darstellen, R⁴ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

13. Verfahren nach Anspruch 6. und nach einem der Ansprüche 11-12 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I - worin

12 3
R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch

1. angegeben sind, R ^ü und R und β ² und H * gemeinsam einen Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeutet und R⁴, R⁵, R⁶, fi", H und R⁹ ein einsames ßlektronenpaar aarstellen und ein Alkalimetall Kation mit dem bildenden Dianion ein Salz bildet, mib einem Alkylen-dihalogenid umsetzt und man erhält eine Verbindung der allgemei-

12 3

nen Formel I - worin K, R , R , R, η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind und R unr R und H und fi gemeinsaÄ einen Bindestrich bilden, X und X ein Schwefelatom bedeuten, und ß , R , R und R^ ein einsames Ji'lektronenpaar bilden und R und R zusammen eine -^CH^_s"" bilden, worin s = 1, 2, 3 oder 4 ist.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6.und

11-12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin fi, R , R , R , R^, R^, R⁶, X, η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind, R^ und R¹⁰ und R und R einen Bindestrich bilden und R¹^ für Wasserstoff steht und Y ein Schwefelatom bedeutet, R? und R⁸ ein einsames ü-lektronenpaar darstellen - gegebenenfalls in Gegenwart eines Sdurebindemittels mit einem Alkylierungsmittel umsetzt und dabei sol-

909828/0652

2854119

ehe Verbindungen eier allgemeinen formel I erhalten werden, in welchen R, Ji¹, R², R⁵, R⁴, h? _t R⁶, X, η und die gestricholte Linie ,wie im Anspruch 1. angegeben sind, R und R und R ^Δ und R ⁵ zusammen einen Bindestrich ·

O Q

bilden, Y Schwefel bedeutet, und R und R^ ein einsames Elektronenpaar darstellen, und &^f Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

15· Verfahren nach einem der Ansprüche 6. und

12- dadurch gekennzeichnet, dass man eine

Verbindung der allgemeinen Formel I - worin R, R

R , D und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind, R^y und R gemeinsam einen Bindestrich bilden, R Wasserstoff bedeutet, X und ϊ ein Schwefelatom bedeuten, R , R , R , R ein einsames .Ülektronenpaar bilden, R^' ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Saureanhydrid umsetzt und dass man eine solche Verbindung der allgemeinen Formel Id

Id

erhält, in welcher R, R

κ²,

. , η und die gestrichel-

te Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind,

909828/0652

285Α113

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 6. und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine

Verbindung der allgemeinen Formel I - worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie im Anspruch 1. angegeben

sind, R⁹ und R und R ^Χ und R¹² zusammen einen Bindestrich bilden, R¹⁵ Wasserstoff bedeutet, X und Y ein Schwefelatom darstellen, R^, R , R?_t R⁸ ein einsames Elektronenpaar bilden, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet - mit einem Diamin umsetzt und dabei solche Verbindungen der allgemeinen Formel erhält, in welchen R, R¹, R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R und R und R und R ^ zusammen einen Bindestrich bilden, X und Ϊ ein ihres lilektronenpaares beraubtes Stickstoffatom bedeuten, R und R^ ein einsames

tr ο

Elektronenpaar darstellen, R und R 'Wasserstoff oder Al-

4 7

kyl mit 1-4- Kohlenstoffatomen bedeuten, R und R gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte -/^H₂Z₃ -Gruppe bilden und s = 1, 2, 3 oder 4 ist. .

17· Verfahren nach einem der Ansprüche 6-S. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin-

12 3 dung der allgemeinen Formel I - worin R, R , R , R , η

und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind, r9 und R¹⁰ und R¹¹ und R¹² einen Bindestrich bilden, R¹³ Wasserstoff bedeutet, X/Ü⁴,R'',R⁶J Halogen bedeutet, Y ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom bedeutet, R^ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoff at omim darstellt,.R⁸ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid Ion mit dem positiven Stickstoffatom ein Salz bildet - mit einem Alkohol, bevorzugt in Gegenwart eines Alkali-Alkanoates umsetzt und eine solche Verbindung der allgemeinen formel I erhält, in welcher R, R , R , R ,

909828/0652

-χ-

/12/

η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch T. angegeben sind, R¹³ Wasserstoff bedeutet, R⁹ und R¹⁰ und R¹¹ und R gemeinsam einen Bindestrich bilden, X und 1 ein ihres einsamen Elaktronenpaares beraubtes Sauerstoffatom

1" £Z T~J Q

darstellen, R-⁷, R , R', R ein einsames ülektronenpaar bedeuten, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen bedeutet.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8., dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver-

10 bindung der allgemeinen Formel I - worin R, R₃ R , R ,

η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch"1. angegeben sind, R⁷ und R^AW und R und K ~ einen Bindestrich bilden, R * Wasserstoff bedeutet, X/R ,Ep,RJ Halogen bedeutet, ϊ ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellt, R' Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlen-

8
stoffatomen darstellt, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen

bedeutet und ein Halogenid-Ion bildet ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom - mit einem wasserenthaltenden

Alkohol umsetzt und dabei eine Verbindung der allgemeinen

12 3 Formel I erhält, worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1.'angegeben sind, und R Wasserstoff bedeutet, R° und R und R und R zusammen einen Bindestrich bilden, und X für ein seines einsamen

25 Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom steht, ϊ für

ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Sauerstoffatom steht und R⁶, R⁷, R⁸ ein einsames Elektronenpaar darstellen, }£ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen bedeutet und E⁵ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

19. Verfahren nach 3inem der Ansprüche 6-8. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin-

909828/0652

dung der. allgemeinen Formel I - worin fi, fi¹, fi² r$ η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind, fi9, _fi10 _unä _Rll _und _Rl2 _Q±nQn _Bindestrich £_η_

den, K ³ Wasserstoff bedeutet, X/R⁴, fi⁵,R⁶/ Halogenatom.

bedeutet, Y ein seines einsamen iSlektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellt, R⁷ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, fi⁸ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid-Ion.bildet ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom - mit einem primären oder sekundären Amin umsetzt und dabei solche Verbindungen der allgemeinen Formel erhält, in welchen fi, R , fi , fi⁹, η und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind, und fi⁹ und fi¹⁰ und fi¹¹ und fi¹² einen Bindestrich bilden, fi¹³ Wasserstoff bedeutet und X und Y ein ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom bedeu-

n
ten und fi für Alkyl mit 1-4- Kohlenstoffatomen, oder für gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl steht und R? Wasserstoff, otier Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, fi ein einsames Älektronenpaar bedeutet, fi^ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, fi⁸ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ein HaIogenid-Ion mit dem positiven Stickstoffatom ein Salz bildet und aus welchen man gegebenenfalls die Base freisetzt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin-

1 2 3 dung der allgemeinen Formel I- worin'fi, ß , fi , fi , η und die gestrichelte Linie wie im Beispiel 1. angegeben sind, fi⁹ und fi¹⁰ und K¹¹ und fi¹² einen Bindestrich bilden, H¹³ Wasserstoff bedeutet, X/R⁴, R⁵, fi7-Halogen dar-

909828/0652 original inspected

stellt, Y ein seines einsamen ii'lektronenpaares beraubtes. Stickstoffatom bedeutet, R⁷ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder k-egabonenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R⁸ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff-

b atomen bedeutet und ein Halogenid-Ion mit dem positiven Stickstoffatom ein Salz bildet - mit einem Diamin umsetzt und dadurch solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält, worin R, R , R², R , η und die gestrichelte Linie im Anspruch 1. angegeben sind, R und R und R und K einen Bindestrich bilden, Σ und Y ein ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R

Q [Γ Ο

und R/ ein ei nsames üilektronenpaar bedeuten, Rr und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatom bedeuten

4 7

und R und R' gemeinsam eine gegebenenfalls substituier-

15 te -^EL/ -Gruppe bilden, worin m = 2, 5 oder 4 ist.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-20. zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin η = 0 und R- R , X, Y und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind, dadurch g ekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet .- worin η β 0, und R, R , R , R und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind.

22. Verfahren nach einen der Ansprüche 6-20.

zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I worin η * 1, und fi, R¹ - R¹⁵, X und Y und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind, dadurch g ekennzeichnet, dass man als Ausgansstoffe solche Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet,

worin η = 1, und R, R¹, R², R³ und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1. angegeben sind.

909828/0652

ORIGINAL INSPECTED

23· Verfahren nach einer der Ansprüche 6-21. zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R und R Wasserstoff bedeuten, und R^ - R¹⁰ , X und Y und η wie im Anspruch 1. angegeben sind, dadurch. gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet.

1 2 ^

in welchen R und R Wasserstoff bedeutet und R₉ Ir und η

wie im Anspruch 1. angegeben sind.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-22.

zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin E Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet

2 10
und E: -R , X, Y und s wie im Anspruch 1. angegeben sind, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, in welchen R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R V/asserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R , R·^ und s wie im Anspruch 1. angegeben' sind.

25- Pharmazeutisches Präparat gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin die Substituenten wie im Anspruch 1. angegeben sind, oder an einem Salz derselben vermischt mit inerten, festen, oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen.

909828/0652 original inspected