DE2053681A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Aminomethyliden-1,5benzodiazepin-2,4-(3H,5H>dionen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Aminomethyliden-1,5benzodiazepin-2,4-(3H,5H>dionen

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DE2053681A1
DE2053681A1 DE19702053681 DE2053681A DE2053681A1 DE 2053681 A1 DE2053681 A1 DE 2053681A1 DE 19702053681 DE19702053681 DE 19702053681 DE 2053681 A DE2053681 A DE 2053681A DE 2053681 A1 DE2053681 A1 DE 2053681A1
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Adolf Dr. 6507 Ingelheim; Weber Karl Heinz Dr. 6535 Gau-Algesheim; Pook Karl-Heinz Dr. 6507 Ingelheim. C07d 55 24 Bauer
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines

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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Aminomethyliden-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dionen der allgemeinen Formel I
(D
worin R-, und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Dialkylaminoalkylgruppe substituiert sein kann,
R, einen Phenylrest, der ggf. in o-Stellung durch ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist und
L ein Halogenatom oder öine Irifluormethyl- oder ITitrogruppe
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bedeuten 3owie ggf. von deren Säureadditionssälzen.
Das neue Verfahren beruht auf der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
CH,
(ID
worin R, und R. die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Phosphorpentahalogenid und einem Dialkylformamid und ggf. Austausch der durch das verwendete Dialkylformamid vorhandenen Dialkylaminogruppe durch den entsprechenden Rest eines Amins der Formel III . ' ". '-
HN-
(III)
R,
ί.
worin R-, und R2 die oben angeführte Bedeutung besitzen.
Die Reaktion ist insofern überraschend, als bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Phosphorpen tahalogenid und einem Dialkylformamid sowie anschließender Zugabe eines Amins, also unter stark sauren Bedingungen, die Bildung einer Verbindung der Formel IV
(IV)
—· 3 —
zu erwarten gewesen wäre. Tatsächlich entsteht eine solche Verbindung, wenn man die Reaktionskomponente II mit einem Phosphorpentahalogenid in einem Dialkylformamid umsetzt und das nach kurzer Zeit intermediär sich bildende Imidhalogenid V mit einem Amin III versetzt. läßt man jedoch die Reaktionskomponenten II, Phosphorpentahalogenid und Dialkylformamid längere Zeit (ca. 1 Std. oder länger) aufeinander einwirken und fügt dann gewünscht enf alls ein Amin III zu, so entsteht überraschenderweise eine Verbindung der Formel I.
Es iat möglich, die Reaktion lediglich mit einem entsprechenden Dialkylformamid durchzuführen; in vielen Fällen hat es sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, ein einfaches Dialkylformamid, z. B. Dimethylformamid, einzusetzen und danach das gewünschte Amin, vorzugsweise im Überschuß, zuzugeben. Im letzteren Fall entsteht ein Endprodukt, bei dem der Dialkylaminorest des verwendeten Dialkylformamids durch den Rest des zugegebenen Amins verdrängt wird.
Erforderlichenfalls kann;man auch das bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Phosphorpentahalogenid über die Enolform der Verbindung der Formel II intermediär entstehende Zwischenprodukt der Formel V
(v)
worin R, und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom bedeutet, zunächst isolieren und dieses anschließend, wie oben beschrieben, weiter umsetzen.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I sind stabil; sie können jedoch gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren
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nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionasalze -umgewandelt und in dieser Form weiterverarbeitet werden.
Die ala Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt und können beispielsweise erhalten werden nach den Angaben in der Belgischen Patentschrift Nr. 710 475.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I sind neu; sie stellen wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch wertvoller, beispielsweise in 3-Stellung durch andere Reste substituierter l,5-Benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dione dar.
Die folgenden Beispiele erläutern das neue Verfahren:
Beispiel 1
2-n-Butylafflinoroethyliden-7-brom-5~phenyl-lH-l , 5-benzodiazepin-2.4-(3H,5H)-dlon
In einem Ein-Liter-Dreihalskolben werden 25 g 7-Brom-5-phenyllH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion in 300 ml Dimethylformamid gelöst. Man kühlt die Lösung aui 100C ab und gibt 25 g festes Phosphorpentachlorid so zu, daß die Temperatur nicht über 15°0 steigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und tropft anschließend unter Eiskühlung überschüssiges n-Butylamin zu, bis die sich bildende Suspension alkalisch reagiert. Zur Aufarbeitung engt man im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit Wasser. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser sowie kaltem Methanol gewaschen.
Ausbeute: 25 g = 85,5 % d. Th.; Fp. 2350C (Zers.)
Beispiel 2
7~Chlor~3--dimethylaminomethyliden-5~phenyl~lH~l,5--benzodlazepin-· 2.4-(3H,5H)-dion
10 g 7-Chlor-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion werden unter Erwärmen in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, fügt unter Rühren 10 g Phosphor-
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pentaohlorid zu und läßt 15 Stunden (über Nacht) bei Raumtemperatur weiterreagieren. Anschließend gießt man auf Eis, verdünnt den Anaatz mit 1 Liter Wasser und gibt solange 6 η Natronlauge zu, bis die Suspension alkalisch reagiert. Man saugt den Kristallbrei ab, wäscht mit Wasser neutral und nimmt in Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridphase schüttelt man zweimal mit Wasser aus, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft ein. Den Rückstand kristallisiert man nach Zusatz von Kohle heiß aus Essigester um.
Ausbeute: 8,4 g = 70,6 # d. Th.; Pp. 234 - 235°0
Beispiel 3
2-Aminomethyliden-7-nitro-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3Ht5H)-dion
5 g 7-Nitro-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt portionsweise 20 g Phosphorpentachlorid bei 200C zu, läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren und gießt dann den Ansatz unter Kühlung auf einen Überschuß an flüssigem Ammoniak in Methanol bis zur alkalischen Reaktion. Man dampft im Takuum ein, gibt Eiswasser und Ammoniak zu, saugt den kristallinen Niederschlag ab und wäscht mit Wasser nach. Den Rückstand nimmt man in Essigester auf, schüttelt mit Wasser aus, trocknet mit Magnesiumsulfat und kristallisiert nach Behandlung mit Aktivkohle aus Essigester um. Die Substanz löst ( sich schwer in 2 n, gut in halbkonzentrierter Salzsäure. Das Hydrochlorid erhält man durch lösen in absolutem Aceton und Fällen mit ätherischer Salzsäure.
Ausbeute (Base): 4,2 g = 76,9 ^d. Th.; Pp. 250 - 2510O
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Nach dem angegebenen Verfahren wurden ferner die folgenden Endprodukte erhalten:
Beispiel R1 H R2 H C4H9 R3 Cl Fp. 0C
Nr. H C4H9 C4H9 NO2
4 H H -CH2-CH=CH2 6 5 νθ2 253-254
5 H -C(0H5)5 C4H9 C6H5 Cl 25O-25I
6 H -(CH2)2-N^ 2 °6H5 Cl ' 226-227
7 H OHj 0A °6H5 Cl 282-285
8 CH5 O4H9 6 5 Cl 255-256
9 H CH5 5 °6H5 CF5 282-285
10 CH5 O4Hg C6H5 NO2 234-235
11 H OH OH ^5 °6H5 Br 155-156
12 H 3 6 5 Cl 277
13 °6H5 235 (Zers.)
14 II °6H5 Cl 198-199
II Cl
15 II 0-P-C6H5 Cl 208
16 H 0-Br-C6H5 Cl 203
17 II C6H5 öl 215-218
13 π 0-OP3-O6H5 Gl 208-210
19 0-Cl-O6II5 208-210
20 0-ITO2-O6H5 183
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung substituierter 3-J\minomethyliden-1,5-"benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dione der allgemeinen Formel I
    .R
    OH — N
    (D
    worin R, und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die durch einen Dialkylaminoalkyl-
    rest substituiert sein kann,
    R, einen Phenylrest, der ggf. in o-Stellung durch ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Triflu.ormethylgruppe substituiert
    •ist und
    R. ein Halogenatom oder eine Trifluormethyl- oder Hitrogruppe bedeuten sowie ggf. von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen
    Formel II
    (II)
    worin R
    und R. die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit
    einem Phosphorpentahalogenid und einem Dialkylformamid längere
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    Zeit bei Raumtemperatur, unter Kühlung oder bei mäßig erhöhter Temperatur miteinander reagieren läßt, gewu.nsch.tenfalls ein Amin der allgemeinen Formel III
    (III)
    worin R-, und R« die oben angeführte Bedeutung besitzen, zufügt und das so erhaltene Endprodukt ggf. nach Üblichen Methoden in ein Säureadditionssalz überführt.
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Phosphorpentahalogenid intermediär entstehende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V
    (V)
    worin R, und R^ die oben angeführte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom bedeutet, isoliert und dann der weiteren Umsetzung mit einem Dialkylformamid und danach ggf. mit einem Amin der allgemeinen Formel III unterwirft.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin der Formel III im Überschuß zufügt.
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    4. Ala neue Zwischenprodukte Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (D
    worin R^ und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die durch einen Dialkylaminoalkylrest substituiert sein kann,
    R^ einen Ehenylrest, der ggf. in o-Steilung durch ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist und
    R. ein Halogenatom oder eine Trifluormethyl- oder ITitrogruppe bedeuten
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