DE3026365A1 - Neue tetrahydropyridin-4-yl-indol- derivate und deren salze, ihre herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Neue tetrahydropyridin-4-yl-indol- derivate und deren salze, ihre herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen

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DE3026365A1 DE19803026365 DE3026365A DE3026365A1 DE 3026365 A1 DE3026365 A1 DE 3026365A1 DE 19803026365 DE19803026365 DE 19803026365 DE 3026365 A DE3026365 A DE 3026365A DE 3026365 A1 DE3026365 A1 DE 3026365A1
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Description

- 4 ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Tetrahydropyridin~4-yl-indol-Derivate .---und deren Salze, ihre Herstellung,
ihre Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Tetrahydropyridin—4-yl-indol-Derivate sowie deren Salze, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft neue Tetrahydropyridin—4-yl-indol-Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, die dadurch gekennzeichnet öind, daß sie der allgemeinen Formel I:
Γ—Η
(D
entsprechen, worin
R
einen Methylthio-, Amino— oder Trifluormethylrest bedeutet und
ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellen.
In der allgemeinen Formel I und im folgenden bezeichnet der Ausdruck Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen z.B.
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30263S5
einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest.
,Der Substituent R kann sich in sämtlichen Stellungen des Indols befinden, vorzugsweise jedoch in 5- oder 6-Stellung, insbesondere in 5-Stellung.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können z.B. die Salze sein, die gebildet werden mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulf onsäur en, wie die Methan- oder Äthansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie die Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, und Arylcarbonsäuren.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die der vorstehenden Formel I entsprachenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel I R- und Rp ein 'Wasserstoffatom bedeuten.
Unter diesen kann man vor allem das 5-Methylthio-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol sowie dessen Additionssalze mit Mineral- oder organischer Säuren neanen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der durch die vorstehende Formel I definierten Derivate sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II:
030065/0906
worin R, R-1 und Rp die angegebene Bedeutung besitzen, mit ; 4-Piperidon-hydrochlorid in alkalischem Milieu oder in saurem Milieu umsetzt, um ein Derivat der Formel I zu erhalten, das man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführe. ■
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Produkts der
ι Formel II mit dem 4-Piperidon-hydrochlorid in 2n-methc.nolischer ;
Kalilauge durchgeführc wird, wobei man jedoch auch gleichfalls j Natronlauge oder ein Alkalialkoholat verwenden kann.
Die Umsetzung wird vorteilhaft unter Rückfluß des Reaktions- ' gemischs durchgeführt. ;
Ist die 1- oder 2-Stellung des Indols substituiert, wird die 1
Umsetzung des Produkts der Formel II mit dem 4-Piperidon-hydro- j
Chlorid vorzugsweise in saurem Milieu durchgeführt, wobei man j bevorzugt Essigsäure verwendet.
Die Derivate der Formel I besitzen einen basischen Charakter. Man kann vorteilhaft die Additionssalze der Derivate der Formel I herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Verhältnissen eine Mineral- oder organische Säure mit dem Derivat der Formel I umsetzt. Die Salze können hergestellt werden, ohne daß man die entsprechenden Basen isoliert.
Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind vor allem mit bemerkenswerten Eigenschaften, bei denen es sich gleichzeitig um antidepressive und anti-Parkinson1sehe Eigenschaften handelt, sowie mit anti-emetischen Eigenschaften ausgestattet.
Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Tetrahydropyridin-4-yl-indol-Derivate der Formel I sowie von deren
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pharmazeutisch verträglichen Salzen als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Tetrahydropyridin-4-yl-indol-Derivate der Formel I sowie v,n deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel.
Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vorzugsweise auf die Arzneimittel zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den neuen Tetrahydropyridin-4-yl-indol-Derivaten der Formel I, worin R1 und Rp ein Wasserstoffatom bedeuten und R die angegebene Bedeutung besitzt, sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
Unter diesen letzteren greift man vor allem auf das 5-Methylthio-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren zurück.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden z.B. bei der Behandlung psychischer Störungen, von Verhaltensstörungen, charakteriellen Störungen, bei der Behandlung akinetifcher und dyskinetischer Zustände sowie bei der Behandlung von Erbrechen und Übelkeit jeglichen Ursprungs Verwendung.
Die gemäß dem verwendeten Produkt, dem Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung variierbare übliche Dosis kann z.B. 5 bis 500 mg je Tag bei oraler Verabreichung an den Erwachsenen bei dem Derivat von Beispiel 1 betragen.
Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eines der vorgenannten Derivate oder eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff enthalten.
Als Arzneimittel können die der Formel I entsprechenden Derivate und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden,
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-B-
die für die Verabreicnung über den Verdauungstrakt oder die parenterale Verabreichung bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B. fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet v/erden, wie z.B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen iXIethoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Produkte der Formel II, worin R einen Methylthiorest bedeutet, können hergestellt werden, indem man ein Indol der Formel III:
■ (in)
mit C'ipromercaptat umsetzt.
Ein Beispiel für eine derartige Herstellung wird nachstehend im experimenteilen Teil angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
S-Methylthio-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolhydrochlorid
Stufe A: 5-Methylthio-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-IH-indol
Man rührt unLer inerter Atmosphäre 11,75 g 5-Methylthio-lH-
3 mdol mit 22,1 g 4-Piperidon-hydrochlorid-hydrat und 108 cm 2n-methanolischer Kalilauge, bringt die erhaltene Suspension 16 Stunden zum Rückfluß, kühlt ab, gießt das Gemisch in 1 1 Eiswasser, rührt 15 Minuten, filtriert, wäscht mit Wasser, trocknet, kristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol (10/3) um und erhält 14,8 g gelbe Kristalle vom F = 21O°C.
Stufe B; Herstellung des Hydrochlorids
Man suspendiert 3 g der in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Base in 300 cm Äthylacetat, bildet bei 0 bis 5°C durch Zugabe von chlorwasserstoffhaitigern Äthylacetat das Hydrochlorid, filtriert, wäscht mit Äthylacetat, trocknet unter Vakuum und erhält 3 g gelbe Kristalle vom F = 24O°C.
Analyse: C14H17N2SCl = 280,82
Berechnet: C" 59,88 H 6,10 M 9,98 S a1,42 Cl 12,62 % Gefunden: 59,9 .6,1 9,7 11,3 12,6 %
Herstellung des 5-Methylthio-lH-indols
Man bringt unter Rühren während 5 Stunden 22,7 g 5-Brom-lH-
3 3
indol mit 230 cm Chinolin, 34 cm wasserfreiem Pyriöin und 16 g Cupromethylmercaptat, hergestellt gemäß Engelhardt [j.Med.Chem. 11^,329 (1968)], zum Rückfluß, kühlt ab, fällt das Gemisch in 1 1 2n-Chlorwasserstoffsäure aus, gibt 1 1 Äthylacetat zu, filtriert, dekantiert, wäscht mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und mit Salzwasser, trocknet, vertreibt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 40 C und gewinnt 17,8 g eines maroniarbenen Öls. Man reinigt das erhaltene Öl durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem
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Gemisch von Cyclohexan und Benzol (l/l) eluie^t, und gewinnt 11,75 g orangefarbenes Öl. ".. -
Analyse: CgHgNS = 163,243
Berechnet: 3 19,64 %
Gefunden: 19,4 %
Beispiel 2
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
5-Methylthio-3-(l,2,3,6-tetrahydropyrIdin-4-yl)-lH-indol-hydrochlorid - 10 mg
Excipient q. s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 100 mg (Bestandteile des Excipienten: Lactse, Stärke, Talk, Magnesiums tearat) ·
Pharir.akoloqische Untersuchung
1) Porsolt-Test
Die Versuche werden an Gruppen von 5 männlichen Mäusen mit einem Gewinnt von ca. 20 g durchgeführt. Die zu untersuchende Verbindung wird intraperitoneal verabreicht.
Die antidepressive Aktivität wird nach dem Porsolt-Test, beschrieben in Arch.Int.Pharmacodyn.Ther-p. 229, 327 (1977),bewertet.
Die Mäuse werden in einen mit V/asser gefüllten Pecipienxen, aus dem sie nicht entweichen können, eirgebracht, der bei ihnen eine Immobilität herbeiführt. Die antidepressiven Mittel vermindern die Zeitdauer dieser Immobilität.
Die Verbindung des Beispiels 1 vermindert bei einer Dosis von 4 mg/kg die Immobilität der Mäuse stark.
2) Antagonismus-Test gegenüber der durch Prochlorpemazin herbeigerufenen Katalepsie
Die Versuche v/erden an Gruppen von 5 männlichen Ratten mit
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·■ X J. ™
einem Gewicht von ca. 100 g durchgeführt.
- Die zu untersuchende Verbindung wird intraperitoneal qleichzeitig mit einer intraperitonealen Dosis von 15 mg/kg ?rochlorpemazin verabreicht.
Die Katalepsie wird während 7 Stunden jede Stunde unter Befolgung des Tests der Kreuzung der homolateralen Pfoten (Boissier, Simon, Therapie, 1963, 18_, 1257-1277) mit der folgenden Bewertung bestimmt:
Das Tier verweigert die Kreuzung der Vorderpfoten mit den homolateralen Hinterpfoten (0), es nimmt die gewünschte Kreuzung lediglich an einer Seite an (0,5), es nimmt die Kreuzung an beiden Seiten an (1).
Die Verbindung des Beispiels 1 wirkt der durch Prochlorpemazin herbeigeführten Katalepsie bei einer Dosis von 0,2 mg/kg entgegen.
3) Anti-emetische Aktivität
Der Antagonismus gegenüber durch Apomorphin herbeigeführtem Erbrechen wird beim Hund untersucht (Chen und Ensor, J.Pharmac. exp.Therap. 1959, 9_3, 245-250).
Die Anzahl der durch subkutane Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid herbeigeführten Erbrechen wird bei jedem · Tier 8 Tage vor dem Versuch bestimmt..
Die 7.u untersuchende, in wäßrige Lösung gebrachte Verbindung wird subkutan in variierbaren Dosen l/2 Stunde vor dem Apomorphin-hydrochlorid verabreicht.
Die Verbindung des Beispiels 1 vermindert die durch Apomorphin herbeigeführten Erbrechen bei einer Dosis von 1,5 mg/kg um etwa 50 %..
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4) Untersuchung der al'uten Toxizität
Die akute Toxizität wird an Gruppen von 10 Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g bestimmt, denen man intraperitoneal zunehmende Dosen der zu untersuchenden Verbindung verabreicht..
Die Mortalität wird 48 Stunden nach Verabreichung der Verbindung ermittelt.
Die annähernde LD50 der Verbindung des Beispiels 1 beträgt 150 mg/kg,
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Claims (9)

Dr. F. Zumstein sen. Dr E. Assmann - Or. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Kling^eiüan - Dr. F. Zumstein jun. PATENTAN * ALTE BOOO München 2 ■ BrBuhausstraQe 4 · Telefon Sammel-Nr. 2253 41 · Telegramme Zumpat · Telex 529979 Cas 1885a/F/D Patentansprüche.
1. Neue Tetrahydropyridin-4-yl-indol-Derivate, dadurch gekennzeichnet , daß sie der allgemeinen Formel I:
N—H
(D
entsprechen, worin
R einen Methylthio-, Amino- oder Trifluormethylrest bedeutet und
R-1 und Rp ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
se wie deren Additionssalze; mit Mineral- oder organischen Säuren.
2. Tetrahydropyridin-4-yl-indol-Derivate der Formel I gemä£ Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R„ ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren,
3. 5-Methylthio-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol sowie dessen Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
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4. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropy;. idin-4-yl-Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie von deren Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren, d -a durch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel II;
worin R, R und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, mit 4-Piperidon-hydrochlorid in alkalischem Milieu oder in saurem Milieu umsetzt, um ein Derivat der Formel "I zu erhalten, das man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt. . -
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Produkts der Formel II mit dem 4-Piperidonhydrochlorid in 2n-methanolischer Kalilauge durchgeführt wird,
6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den Tetrahydropyridin-4-yl-indol-Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 1 oder aus ihren Additions salzen mit pharme.zeutisch verträglichen Säuren bestehen.
7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Tetrahydropyridin-4-yl-indol-Derivaten gemäß Anspruch 2 sowie aus deren Additionosalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 5-Methylthio-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol sowie aus dessen Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
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daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 6, 7 oder 8 enthalten.
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