DE1420072C3 - (5'-Dibenzo- eckige Klammer auf a,e eckige Klammer zu -cycloheptatrienyliden)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

(5'-Dibenzo- eckige Klammer auf a,e eckige Klammer zu -cycloheptatrienyliden)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number
DE1420072C3
DE1420072C3 DE1420072A DE1420072A DE1420072C3 DE 1420072 C3 DE1420072 C3 DE 1420072C3 DE 1420072 A DE1420072 A DE 1420072A DE 1420072 A DE1420072 A DE 1420072A DE 1420072 C3 DE1420072 C3 DE 1420072C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dibenzo
methyl
ecm
cycloheptatrienylidene
square brackets
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1420072A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1420072B2 (de
DE1420072A1 (de
Inventor
Edward Louis Gwynedd Valley Pa. Engelhardt (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27117345&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE1420072(C3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE1420072A1 publication Critical patent/DE1420072A1/de
Publication of DE1420072B2 publication Critical patent/DE1420072B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1420072C3 publication Critical patent/DE1420072C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

(H)
in an sich bekannter Weise mit einem Grignardschen Reagens der allgemeinen Formel III
MgY
(HI)
umsetzt,inderYentwedereinChlor-oderBromatom und R entweder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, das so erhaltene Carbinol in an sich bekannter Weise dehydratisiert und das so erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls in sein Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben den pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen als einzigen Wirkstoff enthält.
Gegenstand der Erfindung sind (5'-Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidine der allgemeinen Formel I
H H
in der R entweder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrien-5-on der Formel II
H H
C=C
(II)
in an sich bekannter Weise mit einem Grignardschen Reagens der allgemeinen Formel III
H MgY
(III)
umsetzt, in der Y entweder ein Chlor- oder Bromatom und R entweder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, das so erhaltene Carbinol in an sich bekannter Weise dehydratisiert und das so erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls in sein Säureadditionssalz überführt, sowie ein Arzneimittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es eine der obengenannten Verbindungen neben den pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen als einzigen Wirkstoff enthält.
Das Ausgangsmaterial Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrien-5-on wird z. B. unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel mit einem 1-Methyl-4-piperidylmagnesiumhalogenid kondensiert, wobei die für Grignardsche Reaktionen üblichen Vorsichtsmaßnahmen, wie Ausschluß von Luft und Feuchtigkeit, einzuhalten sind. Das verwendete Grignardsche Reagens kann entweder das Bromid oder das Chlorid sein; das Chlorid wird bevorzugt.
Die Herstellung des Grignardschen Reagenzes kann wie nachstehend erläutert erfolgen: Das 1-Methyloder l-Äthyl-4-piperidon wird auf bekannte Weise zum Piperidinol reduziert. Das 1-Methyl-oder 1-Äthyl-4-piperidinol kann dann auf bekannte Weise in das entsprechende 4-Halogenpiperidin übergeführt und dieses mit Magnesium umgesetzt werden. Dabei wird vorzugsweise Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet. Hierbei soll, wie üblich, unter Ausschluß von Feuchtigkeit gearbeitet werden. Die Reaktion kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden:
mit einem anderen inerten Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer arbeiten.
Nach Beendigung der Grignard-Reaktion wird der Hauptanteil des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert, das Grignardsche Additionsprodukt wird in Benzol gelöst und durch Zusatz von Wasser oder Ammoniumchloridlösung unter Kühlung hydrolysiert. Das Carbinol wird aus der Benzollösung gewonnen.
Durch Wasserabspaltung aus dem Carbinol entsteht in an sich bekannter Weise gemäß dem folgenden Formelschema eine Verbindung der allgemeinen Formel I
OH
H H
Carbinol -H2O
20
MgY
wobei Y und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Das Grignardsche Reagens und das Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrien-5-on werden in an sich bekannter Weise nach der folgenden Gleichung zu einem Carbinol der allgemeinen Formel IV umgesetzt:
MgY
H H
1. Addition
2. Hydrolyse
35
40
45
50
(IV)
Carbinol
55
60
Die Addition wird vorzugsweise in Gegenwart von Tetrahydrofuran zu Anfang bei niedriger Temperatur, z. B. unter Kühlung im Eisbad, ausgeführt und bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrien-5-on kann dem Reaktionsgemisch, in welchem das Grignardsche Reagens hergestellt wurde, unmittelbar zugesetzt werden. Man kann jedoch auch
Die Wasserabspaltung aus dem Carbinol kann mit Hilfe üblicher Wasserabspaltungsmittel, wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, erfolgen; vorzugsweise verwendet man jedoch o-Sulfobenzoesäureanhydrid. Das Carbinol kann unmittelbar dehydratisiert oder zuerst in ein Salz, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid oder Sulfat umgewandelt werden. Die überführung in ein Salz vor der Wasserabspaltung wird in einigen Fällen bevorzugt. Die Umsetzung kann in einem Überschuß des Wasserabspaltungsmittels als Lösungsmittel oder aber unter Anwendung eines Lösungsmittels, wie Chloroform oder Eisessig, durchgeführt werden. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert und die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form eines Salzes aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Antiserotonin- und Antihistaminwirkung.
Beispiel 1
l-Methyl-4-(5'-dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin-hydrochlorid und l-Methyl-4-(5'-dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin
heptatrienyl)-piperidin
Zunächst wurde l-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid in folgender Weise hergestellt:
5,45 g (0.22 gAtom) Magnesiumspäne wurden in einem mit Kühler, Rührer und Tropftrichter versehenen und durch ein Trockenrohr geschützten 500-ccm-Dreihalskolben eingegeben. Im gesamten Verlauf der Reaktion befand sich in der Vorrichtung eine Atmosphäre von trockenem Stickstoff. Das Magnesium wurde mit 20 ecm trockenem Tetrahydrofuran überschichtet. Es wurde ein Jodkristall und 1,2 g Äthylbromid zugesetzt, und nachdem die Reaktion aufgehört hatte (Bildung von Äthylmagnesiumbromid) wurde eine Lösung von 29,4 g (0,22 Mol) 4-Chlor-l-methylpiperidin in trockenem Tetrahydrofuran (Gesamtvolumen 103 ecm) tropfenweise mit solcher Geschwindig-
kcit zugesetzt, daii das Gemisch unter schwachem Rückfluß gehalten wurde. Vor der Verwendung wurde die Lösung von 4-Chlor-l-methylpipcridin in Tetrahydrofuran über Calciumhydrid bei Eisbadtemperatur getrocknet. Nach beendetem Zusatz des Halogenides wurde das Reaktionsgemisch I Stunde unter Rühren und Rückfluß gekocht. Bei einigen später ausgeführten Versuchen wurde dieses Kochen unter Rückfluß fortgelassen, ohne daß dadurch eine nachteilige Wirkung eintrat.
Die so hergestellte Lösung des Grignardschcn Reagenzes wurde auf 5 bis 10 C" gekühlt und unter Rühren anteilweise mit 22,7g (0,11 Moll Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrien-5-on versetzt. Nach lstündigcm Rühren, wobei man das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen ließ, wurde die Hauptmenge des Tetrahydrofurans bei 40 bis 50 C unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurden 150 ecm Benzol zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren und Kühlen im Lisbad allmählich mit 100 ecm Wasser versetzt. Die Benzolschicht wurde abdekantiert und der gallertartige Rückstand dreimal mit je 73 ecm siedendem Benzol extrahiert. Das Lösungsmittel wurde von den vereinigten Benzolextraklen abgedampft, wobei 33,4g eines klaren, hellbraunen Harzes erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Alkohol und Wasser wurden 19,5 g 1 - Methyl -4-(5'- hydroxy- 5'-dibenzo- fa.c] -cycloheptatricnyl)-piperidin gewonnen; F. = 156 bis 157 C. Durch weiteres zweimaliges Umkristallisieren aus Gemischen von Alkohol und Wasser und zweimaliges Umkristallisieren aus Gemischen von Benzol und Hexan wurde ein analytisch reines Produkt erhalten: F. = 166,7 bis 167,7° C.
Analyse für C21H23NO:
Berechnet ... C 82,59, H 7,59, N 4,59%;
gefunden .... C 82,39, H 7,67, N 4,58%.
35
40
l-Methyl-4-(5'-dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin-hydrochlorid
3,05 g (0,01 Mol) l-Methyl-4-(5'-hydroxy-5'-dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyl)-piperidin wurden in 15 ecm Eisessig gelöst. Die Lösung wurde unter Kühlung mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Hierbei schied sich ein weißer fester Körper ab. Dann wurden 3,07 g (0,03 Mol) Essigsäureanhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde auf dem . Dampfbad erhitzt. Bei diesem Erhitzen ging der feste Körper während der ersten 5 Minuten in Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde in 25 ecm Wasser gegossen und dieses Gemisch mit 10 n-Natronlauge stark alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde dreimal mit je 50 ecm Benzol extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und auf etwa 50 ecm eingeengt. Die Lösung wurde mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und das weiße kristalline Produkt gesammelt und getrocknet. Die Ausbeute betrug 2,5 g; F. = 251,6 bis 252,6°C (Zers.). Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus absolutem Alkohol und absolutem Äther wurde ein Produkt vom Schmelzpunkt 252,6 bis 253,6°C erhalten. Nach 7stündigem Trocknen über Phosphorpentoxid im Vakuum bei 1100C wurde eine Probe analysiert.
Analyse Tür C21H21N HCl:
Berechnet ... C 77,88, H 6,85, N 4,33%;
gefunden .... C 77,60, H 6,80, N 4,31 %.
l-Methyl-4-(5'-dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin
4,3 g des chlorwasserstoffsauren Salzes wurden in 100 ecm warmem Wasser suspendiert, und das Gemisch wurde mit 15 ecm 5%iger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde viermal mit je 50 ecm Benzol extrahiert, und die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Benzols auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck hinterblicben 3,7 g (97%) der Base; F. = 110,3 bis 111.3 C. Das durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Alkohol und Wasser gewonnene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 112,3 bis 113,3 C.
Analyse für C2, H2, N:
Berechnet ... C 87.76.
gefunden .... C 87,77.
H 7.37, N 4,88%:
H 7.47, N 4,87%.
Beispiel 2
l-Methyl-4-(5'-dibenzo-[a.e]-cycloheptatrienylidcn)-piperidin-hydrochlorid-hydrat
0,400 g (0,00139 Mol) l-Methyl-4-(5'-dibenzo-[a.e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin, hergestellt nach Beispiel 1, wurden in 55 ecm 1 η-Salzsäure beim Siedepunkt gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 24 Stunden stehengelassen. Das kristalline Produkt wurde gesammelt und im Vakuumexsikkator über konzentrierter Schwefelsäure und Natronkalk 6 Stunden getrocknet. Dann wurde das Produkt gepulvert und bei 0,1 mm Hg etwa 65 Stunden über Calciumchlorid und Natronkalk getrocknet. Die Ausbeute an trockenem Produkt betrug 0,420 g. Bei der Schmclzpunktsbestimmung sinterte der Stoff bei 18O0C und schmolz bei 214 bis 216DC. wenn er über 180 C hinaus mit einer Geschwindigkeit von 6 C je Minute erhitzt wurde.
Analyse für C21H21N · HCl · H2O:
Berechnet ... C 73,76, H 7,08. N 4,10, C! 10.37%; gefunden .... C 73,69, H 7,31, N 4,19, Cl 10,36%.
Beispiel 3
Saures 1 -Methyl-4-(5'-dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin-maleat
0,400 g (0,00139 Mol) l-Methyl-4-(5'-dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin, hergestellt nach Beispiel 1, wurden in 8 ecm absolutem Alkohol gelöst. Es wurde eine Lösung von 0,170 g (0,000147 Mol) Maleinsäure in 4 ecm absolutem Alkohol zugesetzt, und die so erhaltene Lösung wurde bis zur beginnenden Kristallisation mit absolutem Äther verdünnt. Das Produkt schmolz bei 187 bis 1880C. Es wurde aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Äther umkristallisiert, wobei sich der Schmelzpunkt nicht änderte.
Analyse für C21H21N · C4H4O4:
Berechnet ... C 74,41, H 6,25, N 3,47%;
gefunden .... C 74,17, H 6,31, N 3,64%.
Beispiel 4
Saures 1 -Äthyl-^S'-dibenzo-fXe^cycloheptatrienyliden)-piperidin-maleat
1,093 g (0,004 Mol) 4-(5'-Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin wurden in 25 ecm trockenem tert.-Butylalkohol gelöst. Es wurden 4,5 ecm einer 0,97molaren Lösung von Kalium-tert.-butylat in tert.-Butylalkohol und hierauf 0,624 g (0,004 Mol) Äthyljodid zugesetzt. Die Lösung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Um das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial zu entfernen, wurden 0,5 ecm Chlorkohlensäureäthylester und 0,5 ecm Pyridin zu der gekühlten Lösung zugesetzt, die dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, hierauf 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt und mit 10 ecm Wasser und dann mit 10 ecm 1,25 η-Natronlauge versetzt wurde. Es wurde Benzol zugesetzt, der Benzolextrakt abgetrennt und dann mit Wasser gewaschen. Das basische Material wurde mit 200 ecm 0,05molarer Citronensäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde dann alkalisch gemacht und die alkalische Lösung mit Benzol extrahiert. Durch Abdampfen des Benzols und Trocknen des Rückstandes auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck wurden 0,48 g eines zähflüssigen gelben Öles erhalten, welches in 95%igem Äthanol gelöst wurde. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 0,203 g Maleinsäure in 95%igem Äthanol zugesetzt. Die Lösung wurde zunächst eingeengt und dann mit Äther verdünnt. Das weiße, kristalline Produkt wog 0,57 g; F. = 202,5 bis 203,50C. Durch weiteres Umkristallisieren aus Gemischen von Alkohol und Äther stieg der Schmelzpunkt auf 203,5 bis 204,50C. Analyse für C22H23N ■ C4H4O4:
Berechnet ... C 74,80, H 6,52, N 3,36%;
gefunden C 74,59, H 6,54, N 3,44%.
Antihistamin-Aktivitäten der bekannten Verbindung N - Methyl - 4 - hydroxypiperidin - benzhydrylätherhydrobromid und der erfindungsgemäßen Verbindung 1- Methyl -4-(5'-di benzo- [a,e]-cy cloheptatrienyliden)-piperidin-hydrochlorid (»Cycloheptadin«)
Die Antihistamin-Aktivität wurde an Meerschweinchen untersucht, bei denen die Histaminvergiftung durch 3 Minuten lange Aerosolbehandlung mit 0,5% Histamin (Base) hervorgerufen wurde. Diese Behandlung hatte regelmäßig als Symptome Husten, Kurzatmigkeit, Verlust des Aufrichtevermögens und Tod zur Folge. Wenn diese Symptome bei Gruppen von behandelten Tieren nicht auftraten, so galt dies als Anzeichen für die Schutzwirkung. Die nachstehend angegebenen Verbindungen wurden in vier verschiedenen Dosen an je fünf Meerschweinchen verabfolgt. Die Tiere, denen die verschiedenen Mittel in verschiedenen Dosismengen dargereicht wurden, wurden auf vier Kammern in zufallsmäßiger Anordnung verteilt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung, die in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt sind, zeigen, daß N-Methyl-4-hydroxypiperidin-benzhydrylätherhydrobromid eine wesentlich geringere Schutzwirkung gegen die Histaminvergiftung besitzt als Cyproheptadin. Auf der Basis des Schutzindex ist N-Methyl-N - Methyl - 4 - hydroxypiperidin - benzhydrylätherhydrobromid etwa 5- bis lOmal weniger aktiv als Cyproheptadin.
Cyproheptadin Dosis, Anzahl der gegen die durch Aerosolbehandlung m Kurz
atmigkeit		 Verlust Tod
mg/kg
intra-		 hervorgerufenen Symptome geschützten Tiere (5 des Auf
richte
Verbindung peritonal 0 vermögens 5
Husten 2 3 5
N-Methyl-4-hydroxypiperidin-benz- 0,1 5 3 5
hydryläther-hydrobromid 0,5 0 5 5 5
2,5 2 0 5 2
12,5 5 0 0 2
[Controllen 0,1 5 1 0 5
0,5 0 5 1 5
2,5 0 0 5 0
12,5 0 0
— 4
0
12
20
20
2
2
7
19
0
*) Für den Schutz gegen jedes einzelne der vier Symptome erhält jedes Meerschweinchen einen Punkt. Für jede Dosis ist daher eine Gesamtmenge von 20 Punkten möglich.
Schutzindex*)
Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach folgenden Methoden gemessen:
I. Intraperitoneal
Fünf weibliche Albino-Mäuse (Carworth Farms; pathogenfreier Stamm), deren Gewicht 16 bis 20 g betrug und die etwa 4 bis 6 Wochen alt waren, wurden für jede Verbindung bei jedem Dosierungsniveau verwendet. Die Verbindungen wurden intraperitoneal in einem 1-%-Methylcelluloseträger in einer Konzentration von 0,2 oder 1,0% verabreicht.
Futter (Purina Lab Chow) und Wasser standen beliebig zur Verfügung. Sämtliche Tiere wurden am Tag der Verabreichungen häufig und dann 14 Tage lang täglich beobachtet.
II. Intravenös und subkutan
Zehn weibliche Albino-Mäuse (Carworth Farms; pathogenfreier Stamm), deren Gewicht 18 bis 20 g
409 632/232
1 4ZU U / Z
betrug und die etwa 5 bis 6 Wochen alt waren, wurden bei jedem Dosierungsniveau verwendet. Die Verbindung wurde in destilliertem Wasser bei 0,2%igcr Konzentration (pH-Wert = 5) intravenös in die Schwanzvene gegeben und in destilliertem Wasser (pH-Wert = 5) bei 3,0%iger Konzentration subkutan verabreicht. Futter (Purina Lab Chow) und Wasser standen beliebig zur Verfügung. Samtliche Tiere wurden am Tage der Verabreichungen häufig und dann 14 Tage lang täglich beobachtet.
III. Oral
Zehn weibliche Albino-Mäuse (Carworth Farms;
pathogenfreier Stamm), deren Gewicht 18 bis 20 g 15 lieh notiert.
betrug, und die etwa 5 bis 6 Wochen alt waren, wurden bei jedem Dosierungsniveau verwendet. Die Verbindung wurde in l,0%ige Konzentration in destilliertem Wasser (pH-Wert = 5) unter Verwendung eines an eine Spritze angeschlossenen Metallkatheters in den Magen intubiert. Vor der Verabreichung wurde 2 Stunden lang nicht gefüttert; Wasser stand beliebig zur Verfügung. Sämtliche Tiere wurden am ersten Tage der Verabreichung häufig und danach 14 Tage lang täglich beobachtet.
Die LD50-Werte und ihre Grenzwerte für 95%ige Zuverlässigkeit wurden nach der Methode von Carral S. W e i I (vgl. Biometrics, Bd. 8, S. 249 bis 263 [1952]) berechnet. Das Körpergewicht wurde wöchent-
Akute Toxi/ität an der Maus*)
Verbindung
Cyprohepladin
1. p.
1. p.
(mg/kg|
40
63
LI)50 (Grenzwert für
95%ige Zuverlässigkeil)
(mg kg)
(55 bis 66)
(53 bis 105)
(82 bis 99)
160
130
Antihistamin-Wirksamkeit;
Meerschweinchen*·)
ED50
(mgAg)
0,04
0,052
0,04
Therapeutischer
Index
LDS0/ED50
1500
1442
2250
*) 5 bis 10 Mäuse je Dosis wurden verwendet.
*) 5 bis 10 Meerschweinchen je Dosis wurden verwendet.
Fortsetzung
Verbindung
Weg
1. V.
p.o.
S. C.
LD0
(mg kgl
21
180
296 LD51, (Grenzwert für
y5%ige Zuverliissig-
(mg kg)
30 (28 bis 32)
323 (283 bis 368)
470 (419 bis 528)
LD11
(mg kgl
513
845
Antihistamin-Wirksamkeit: Meerschweinchen") ED50
(mg/kg)
Therapeutischer
Index LD5O/ED5O
*) 5 bis 10 Meerschweinchen je Dosis wurden verwendet.
Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindung Cyproheptadin wurden nach folgender Methode gemessen:
Die Untersuchungen wurden an weiblichen Albinomäusen (Carworth-CFj-Stamm), deren Gewicht 17 bis 21 g betrug, durchgeführt. Bei jedem Dosierungsniveau wurden 10 Tiere verwendet. Alle Mäuse wurden am Tage der Verabreichung häufig und danach 7 Tage lang täglich beobachtet. Cyproheptadin wurde als 0,1-bis 0,5%ige wäßrige Lösung (pH-Wert = 5,0) verabreicht.
Die LD50-Werte wurden nach der Methode von Weil (vgl. Biometrics, Bd. 8 [1952], S. 249) aus der Kurve für die 7-Tage-Sterblichkeit bestimmt.
Akute Toxizität von Cyproheptadin an der Maus
Weg Anzahl der
Tiere		 LD0 LD50
= (95%ige
Zuverlässigkeit)		 LD100 LD0 LD50
= (95%ige
Zuverlässigkeit) 		LD100
i. p.
i. v.
p.o.
S. C. 		50
50
50
50		 42
13,9
65
59		 55 (50—61)
23 (21—25)
123 (107—142)
107 (91—125)		 86
29
186
169		 47
16
73
66		 62 (56—69)
26 (24—28)
139(121—160)
121 (103—141)		 97
33
210
190
Behandlung des »Dumping« mit Serotonin-Antagonisten
Patienten, bei denen nach der Magensekretion mäßige bis schwere »Dumping«-Syndromc auftraten, wurden mit dem erfindungsgemäßen Cyprohcptadin behandelt.
An 10 Paiienten, die sämtlich gut dokumentiertes postgastroektomisches »Dumping« aufwiesen, wurden 12 bis 24 mg Cyproheptadin pro Tag, in einzelne orale Dosen verteilt, etwa 2 Stunden vor den Mahlzeiten verabfolgt. Innerhalb 24 Stunden nach Beginn der Behandlung fühlten sämtliche Patienten gleichmäßig eine subjektive Besserung. Typisch für die Gruppe ist ein Patient (ein 48 Jahre alter Mann, Größe 1,98 m, Gewicht 77 kg), der nach einer ein Jahr früher vorgenommenen Resektion des halben Magens und Vagotomie an Entkräftung und nach jeder Mahlzeit an Anfällen von wäßrigem Durchfall litt. Die Reaktion auf die Therapie mit Cyproheptadin war prompt und anhaltend, so daß der Patient nach 2 Monaten keine Symptome mehr zeigte, eine unbeschränkte Kost vertrug, an Gewicht zunahm und wieder aktive physische Arbeit aufnehmen konnte.
Außer der subjektiven Bewertung wurde bei allen Patienten die Digitalplethysmographic angewandt, um die »Dumping«-Reaktion auf eine genormte hypertonische Glucosemahlzeit vor und während der Behandlung auszuwerten. Die Zunahme der peripheral Blutströmung, gemessen an der Zunahme der Pulsamplitude, geht eng Hand in Hand mit den Symptomen des Patienten und liefert insofern wahrscheinlich das einzige zur Verfügung stehende physiologische Maß, welches mit der frühen symptomatischen Periode beim »Dumping«-Syndrom in öbereinstimmung steht. Die Ergebnisse des »Dumping«-Test vor und während der Cyproheptadin-Therapie sind in der nachstehenden Tabelle als prozentuale Erhöhung gegenüber der Kontroll-Pulsamplitude nach der Testmahlzeit angegeben. Während der Behandlung verursachte der »Dumping«-Test im Vergleich mit dem Test vor der Behandlung nur minimale Kreislaufänderungen.
7 Patienten zeigten während der Therapie nach dem Reiz überhaupt keine Änderungen in der peripheral Blutströmung, und es trat bei ihnen keines der charakterisitischen »Dumping«-Symptome auf, die früher von der Testmahlzeit hervorgerufen worden waren.
Cyproheptadin hat anscheinend keine Wirkung auf Symptome der Volle, die mit einem kleinen gastrischen Reservoir in Zusammenhang stehen, oder auf Symptome der reaktiven Hypoglykämie — die »späte« Phase des »Dumping«. Die meisten Patienten sind wieder zu normaler Ernährung zurückgekehrt und haben an Gewicht zugenommen. Bei allen Patienten zeigten sich weniger häufige Darmbewegungen und eine normalere Konsistenz des Stuhles. Alle Patienten mit Ausnahme eines einzigen machen weiter im Verlaufe von Wochen bis zu mehreren Monaten von der günstigen Wirkung des Mittels Gebrauch.
Plethysmographische Studien bei an »Dumping« leidenden Patienten
Prozentuale Zunahme der Pulsampliuide während der
vor der Behandlung Behandlung
vor der 0%
Behandlung 0%
D. D. 150% 125%
R.E. 100% 0%
S. H. 274% 0%
W. M. 400% 78%
D. P. 144% 0%
PR. 100% 0%
TR. 133% 23%
E. T. 500% 0%
J. W. 500%
EZ. 140%
Antiserotonin-Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen Cyproheptadin und l-AthyM-^'-dibenzo-tXej-cycloheptatrienylidenJ-piperidin
Die Antiserotonin-Aktivität wurde an der Fähigkeit der Mittel untersucht, dem durch lokale Injektion von Serotonin in die Hinterpfote der Ratte ausgelösten ödem entgegenzuwirken. Die Mittel wurden 30 Minuten vor der Injektion von 5 meg Serotonin (Base) in die Hinterpfote subkutan verabfolgt. In die andere Hinterpfote wurde das gleiche Volumen (0,05 ml) Kochsalzlösung injiziert, und diese diente zu Vergleichszwecken. 30 Minuten nach der Serotonininjektion wurden die Tiere getötet und beide Hinterpfoten in normaler Weise entfernt und gewogen. Die Ergebnisse sind als prozentuale Hemmung der Gewichtszunahme auf Grund der Serotonininjektion, verglichen mit der unbehandelten Pfote, angegeben. Von jedem Mittel wurden 3 Dosen angewandt, und jede Dosis wurde an 4 Ratten verabfolgt. Die Zunahme von einer Dosismenge zur anderen war groß (lOmal), um Auskunft über den Dosisbereich der Aktivität zu erlangen und bereits im ersten Versuch einen angenäherten Wert für die relative Wirkungsstärke zu erhalten.
Die Antihistaminaktivität wurde nach der Histamin-Aerosolmethode untersucht, bei der der Tod der Versuchstiere durch 3 Minuten lange Aerosolbehandlung von 0,5% Histamin herbeigeführt wird. Die Gegenmittel wurden 30 Minuten vor der Aerosolbehandlung intraperitoneal verabfolgt. Für vier verschiedene Dosen der Mittel wurden je 5 Meerschweinchen verwendet. Auch in diesem Falle war die Zunahme von einer Dosismenge zur anderen aus den oben angegebenen Gründen groß (5mal). Es wurde als Schutzwirkung angesehen, wenn die Tiere 10 Minuten nach dem Ende der Aerosolbehandlung noch am Leben waren. Hierbei ist zu beachten, daß bei den gleichzeitig durchgeführten Kontrollversuchen mit unbehandelten Tieren nur ein Meerschweinchen von 75 die Histaminbehandlung überlebte.
Diese Methoden sind im einzelnen von C. A. S t ο η e und Mitarbeitern in Journal of Pharmacological and Experimental Therapy 131, S. 73 (1961), beschrieben. Die Werte zeigen, daß die untersuchten Verbindungen eine deutliche Antiserotonin- und bzw. oder Antihistamin-Aktivität aufweisen.
15
Verbindung
Cyproheptadin
Antiserotonin-Aktivität
Dosis, mg kg subkut.
l-Äthyl^-iS'-dibenzo-JXel-cycloheptatrienylidenj-piperidin
*) Bezogen auf Cyproheptadin.
**) Mittelwert für 16 Ratten je Dosis.
0,(X) I
0,01 0,1
0,1
1,0 10,0
Prozentuale Hemmung von ödem
-79
-78 -94
Wirkungsstärke*)
Antihistamin-Aktivitäi
Dosis,
mg kg
intrapcrit.
Anzahl Versuchstiere
0,1
0,5
2,5
12,5
0,1 1/5
0,5 3/5
2,5 5/5
12,5 5/5
Anzahl
geschützter
Tiere
9/15 13/15 15/15 15/15
Wirkungsstarke·)
409 632/232

Claims (2)

Patentansprüche:
1. (5' - Dibenzo - [a,e] - cyclohcptatrienyliden)-piperidinc der allgemeinen Formel 1
H H
(I)
in der R entweder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dibenzo - [a,e] - cycloheptatrien - 5 - on der Formel II
DE1420072A 1958-09-29 1959-09-03 (5'-Dibenzo- eckige Klammer auf a,e eckige Klammer zu -cycloheptatrienyliden)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE1420072C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76380958A 1958-09-29 1958-09-29
US826493A US3014911A (en) 1958-09-29 1959-07-13 Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1420072A1 DE1420072A1 (de) 1968-10-03
DE1420072B2 DE1420072B2 (de) 1974-01-03
DE1420072C3 true DE1420072C3 (de) 1974-08-08

Family

ID=27117345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1420072A Expired DE1420072C3 (de) 1958-09-29 1959-09-03 (5'-Dibenzo- eckige Klammer auf a,e eckige Klammer zu -cycloheptatrienyliden)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Country Status (8)

Country Link
US (1) US3014911A (de)
BE (1) BE582220A (de)
CH (1) CH387037A (de)
DE (1) DE1420072C3 (de)
FR (1) FR490M (de)
GB (2) GB931556A (de)
MY (1) MY6400051A (de)
OA (1) OA00998A (de)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL237664A (de) * 1959-04-01
GB999879A (en) * 1960-11-09 1965-07-28 Sandoz Ag Improvements in or relating to dibenzocycloheptane derivatives
NL283292A (de) * 1961-09-29
BE626236A (de) * 1961-12-18
US3133935A (en) * 1962-01-08 1964-05-19 American Home Prod Dibenzo [a, d] [1, 4] cyclooctadienes
US3231468A (en) * 1962-07-02 1966-01-25 Merck & Co Inc Dexamethasone-cyproheptadine oral antiflammatory compositions
NL137020C (de) * 1962-08-31
US3152135A (en) * 1962-11-02 1964-10-06 Warner Lambert Pharmaceutical Heterocyclic substituted indazole compounds and process therefor
US3419565A (en) * 1963-04-24 1968-12-31 Schering Corp Aza-dibenzocycloheptenes
NL132137C (de) * 1963-04-24
US3324138A (en) * 1963-12-03 1967-06-06 Koninklijke Pharma Fab Nv Quinuclidin-3-yl-ester of 10, 11-dihydro-5h-dibenzo[a, d]cyclohepten-5-yl-acetic acid
US3491103A (en) * 1963-12-19 1970-01-20 Sandoz Ag Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes
US3420848A (en) * 1964-05-18 1969-01-07 Sandoz Ag Dibenzocycloheptane derivatives
GB1091910A (en) * 1964-08-18 1967-11-22 Koninklijke Pharma Fab Nv New dibenzocycloheptenylamines
GB1127683A (en) * 1965-03-15 1968-09-18 Merck & Co Inc Anthelmintic compositions
US3484520A (en) * 1965-05-17 1969-12-16 Merck & Co Inc Compositions and methods for treating helminthiasis comprising combinations of organo-phosphates and certain dibenzocycloheptenes
US3352869A (en) * 1965-05-18 1967-11-14 Merck & Co Inc Substituted and unsubstituted 4-(5h-dibenzo[a, d] cyclohepten-5-ylidene)-1-(amino ornitroso) piperidines
US3391143A (en) * 1966-05-16 1968-07-02 Smith Kline French Lab 9-piperidyl and 9-piperidylidene derivatives of acridan
US3919321A (en) * 1966-11-08 1975-11-11 Hoffmann La Roche Halo-substituted-5H-dibenzo{8 a,d{9 cyclohepten-5-ones
US3458522A (en) * 1967-05-17 1969-07-29 Sandoz Ag 4-piperidine substituted benzocycloheptaoxazoles and benzocycloheptathiazoles
US3475438A (en) * 1967-08-24 1969-10-28 Merck & Co Inc Piperidine derivatives of dibenzobicyclo(5.1.0)octane
GB1273823A (en) * 1968-10-22 1972-05-10 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa New tropane derivatives their salts and process for preparation thereof
US3968115A (en) * 1970-02-05 1976-07-06 Merck & Co., Inc. 1-Alkyl-4-(10 and/or 11)-bromo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-ylidene piperidine compounds
US3960872A (en) * 1970-02-05 1976-06-01 Merck & Co., Inc. 1 Alkyl-4-(10:oxo or hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-piperidine compounds
US3981876A (en) * 1970-02-05 1976-09-21 Merck & Co., Inc. 1-Alkyl-4-(10[1-piperidyl]-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-ylidene)piperidine compounds
US3988342A (en) * 1972-08-14 1976-10-26 Merck & Co., Inc. Piperidylidene derivatives of cyano-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene
US3981877A (en) * 1972-08-14 1976-09-21 Merck & Co., Inc. Piperidylidene derivatives of carboxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene
US4072756A (en) * 1973-05-17 1978-02-07 Sandoz Ltd. Tricyclo piperidino ketones and soporific compositions thereof
GB1435054A (en) * 1974-02-04 1976-05-12 Ici Ltd Dihydroanthracene derivatives
US4089864A (en) * 1974-03-25 1978-05-16 Merck & Co., Inc. 4-(10,11-Dihydro-cis and trans-10,11-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-piperidines
US3974285A (en) * 1974-04-10 1976-08-10 Merck & Co., Inc. 10,11-Furo-derivatives of cyproheptadine
HU169186B (de) * 1974-06-13 1976-10-28
US3992547A (en) * 1974-11-20 1976-11-16 Merck & Co., Inc. 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidine-N-oxide isomer
US4044143A (en) * 1975-01-30 1977-08-23 Merck & Co., Inc. 10,11-Bis-(hydroxyalkyl) derivatives of cyproheptadine
US4160031A (en) * 1975-03-28 1979-07-03 Merck & Co., Inc. Antihistaminic and appetite stimulating 10,11-dihydro-3-carboxycyproheptadine
US4022902A (en) * 1975-08-29 1977-05-10 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydro-3-carboxycyproheptadien-N-oxide
US4112112A (en) * 1976-06-29 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Pyrrolo[2,1-b] [3]benzazepines useful for producing a skeletal muscle relaxing or tranquilizing effect
US4104398A (en) * 1976-08-12 1978-08-01 Merck & Co., Inc. 3-Lower alkoxycyproheptadines as serotonin inhibitors
US4148903A (en) * 1977-07-28 1979-04-10 Merck & Co., Inc. Antipsychotic, antiserotonin and antihistaminic pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines
US4132796A (en) * 1977-12-01 1979-01-02 Merck & Co., Inc. Antipsychotic 3-trifluoromethylsulfinyl analogs of cyproheptadine
US4195091A (en) * 1978-11-15 1980-03-25 Merck & Co., Inc. Appetite stimulating pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines
DK538979A (da) * 1979-01-02 1980-07-03 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af 3-halogencyproheptadiner
US4212871A (en) * 1979-03-02 1980-07-15 Merck & Co., Inc. Appetite stimulating and antihistaminic 3-hydroxymethylcyproheptadine and analogs
US4220651A (en) * 1979-05-21 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Antipsychotic levorotatory enantiomers of 3-halocyproheptadines, analogs and derivatives
EP0019797A1 (de) * 1979-05-21 1980-12-10 Merck & Co. Inc. Links- und rechtsdrehende Enantiomere von 3-Methoxycyproheptadin und ihre Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen mit antipsychotischer Wirkung
US4275070A (en) * 1979-05-21 1981-06-23 Merck & Co., Inc. Antipsychotic pharmaceutical compositions of the levorotatory enantiomers of 3-methoxycyproheptadine and an analog thereof
US4356184A (en) * 1980-06-04 1982-10-26 G. D. Searle & Co. Anti-allergic or antihypertensive 1-piperidinylmethyl benzenamines
US4412999A (en) * 1982-04-14 1983-11-01 Merck & Co., Inc. Anti-emetic esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds
US4590202A (en) * 1984-01-19 1986-05-20 Merck & Co., Inc. N-(2-imidazolidinylidene)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-amine compounds and α2 -adrenergic antagonistic uses thereof
US4758577A (en) * 1984-04-05 1988-07-19 Merck & Co., Inc. 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds for treating cardiovascular disorders
US4626542A (en) * 1984-04-05 1986-12-02 Merck & Co., Inc. 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds, pharmaceutical compositions and methods
FR2618151B1 (fr) * 1987-07-16 1991-01-11 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
US5250681A (en) * 1988-06-02 1993-10-05 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivatives and hypotensives containing the same
US4912222A (en) * 1988-06-17 1990-03-27 Fisons Corporation Antihistamines related to cyproheptadine
EP0347123A3 (de) * 1988-06-17 1991-07-03 Fisons Corporation Dibenzo-cycloheptenyl-, -cycloheptyl- und -oxepinylamine mit antihistaminischer Aktivität
CA2004211A1 (en) * 1988-11-30 1990-05-31 Masataka Syoji Piperidine derivatives and hyportensives containing the same
US5021426A (en) * 1990-02-26 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Method of traeting malaria with cyproheptadine derivatives
SE509618C2 (sv) 1997-03-06 1999-02-15 Goeran Blomqvist Farmaceutisk komposition för behandling av s k restless legs
US6880501B2 (en) 2001-07-30 2005-04-19 Massachusetts Institute Of Technology Internal combustion engine
US10398687B2 (en) 2010-09-14 2019-09-03 David Reed Helton Use of cyproheptadine to treat organophosphate exposure
CN110407737B (zh) * 2019-07-30 2021-03-23 广州普星药业有限公司 一种盐酸赛庚啶的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA535142A (en) * 1957-01-01 W. Weston Arthur Pipecolyl carbinol compounds
DE925468C (de) * 1941-08-13 1955-03-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von ª†, ª†-Diaryl-propyl-aminen
US2498431A (en) * 1945-06-13 1950-02-21 Hoffmann La Roche 2-and 4-homocyclyl substituted piperidines
US2599364A (en) * 1949-01-26 1952-06-03 Hoffmann La Roche 1-alkyl-3-benzohydryl piperidines
NL88235C (de) * 1950-12-05
US2985660A (en) * 1960-04-29 1961-05-23 Lakeside Lab Inc 5-heterocyclic-5h-dibenzo [a, d] cycloheptenes

Also Published As

Publication number Publication date
FR490M (de) 1961-05-08
US3014911A (en) 1961-12-26
CH387037A (de) 1965-01-31
BE582220A (fr) 1960-03-01
DE1420072B2 (de) 1974-01-03
OA00998A (fr) 1968-08-07
GB931555A (en) 1963-07-17
DE1420072A1 (de) 1968-10-03
GB931556A (en) 1963-07-17
MY6400051A (en) 1964-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1420072C3 (de) (5'-Dibenzo- eckige Klammer auf a,e eckige Klammer zu -cycloheptatrienyliden)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2657013C2 (de) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-phthalane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2738646C2 (de) Piperidyl-indol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1930818B2 (de) 1-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE2316881A1 (de) Biologisch aktive verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE1795792A1 (de) Die serumlipoidkonzentration vermindernde arzneimittel
DE2414680A1 (de) Substituierte furancarbonsaeuren und furancarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten
DE69633943T2 (de) Morphine derivate mit analgetischen eigenschaften
DE2621536A1 (de) N-substituierte phenyl-piperidinderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE2429101A1 (de) Das alpha-isomere des 2-chlor-9- eckige klammer auf 3'-(n'-2-hydroxyaethylpiperazinon)-propyliden eckige klammer zu -thioxanthens, dessen ester und saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
DE2705416A1 (de) Neue derivate des m-trifluormethylphenylpiperidins und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3028197A1 (de) Neue alkoxybenzofurancarbonsaeuren, deren salze und ester
DE2522218C3 (de) Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, Methylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2951912A1 (de) Neues verfahren zur herstellung von piperidyl-indol-derivaten, hiernach erhaltene neue verbindung und deren salze, ihre anwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
DE2705949C2 (de) 4-(Benzoylamino)-piperidinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
CH621786A5 (en) Process for the preparation of a novel behenic acid ester
DE2621535A1 (de) Phenyl-piperidinderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE1795402A1 (de) Amidderivate der 1-Piperazinoessigsaeureester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3310584C2 (de)
DE2513136B2 (de) N-(I -Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1770429C3 (de) In 1-Stellung basisch substituierte 33-Diphenylpyridazone-6
DE2456098A1 (de) Xanthen- und thioxanthen-derivate und deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
DE3026365A1 (de) Neue tetrahydropyridin-4-yl-indol- derivate und deren salze, ihre herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen
DE2734270C2 (de)
DE2257397C3 (de) Decahydrochinolinolderivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977