DE3742124A1 - Neue derivate des azaspirodecans, ihre salze, herstellungsverfahren, anwendung als arzneimittel und diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents
Neue derivate des azaspirodecans, ihre salze, herstellungsverfahren, anwendung als arzneimittel und diese enthaltende zusammensetzungenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des Azaspirodecans
sowie ihre Salze, die Anwendung dieser Derivate
als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft Derivate des Azaspirodecans sowie
ihre Additionssalze mit organischen oder Mineralsäuren,
gekennzeichnet durch die allgemeine Formel (I):
worin R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
einen C1-3-Alkoxyrest, Nitro, Amino oder Methylthio in
4-, 5- oder 6-Stellung bedeutet, R′ entweder einen Oxorest
oder ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder
einen (C1-3)-Alkylrest darstellt, und in diesem Fall bedeutet
die gestrichelte Linie in 2-3-Stellung eine Kohlenstoff-
Kohlenstoff-Bindung. n kann den Wert 2, 3, 4
oder 5 haben und die gestrichelte Linie im Piperidylring
bedeutet die eventuelle Anwesenheit einer Kohlenstoff-
Kohlenstoff-Bindung.
In der allgemeinen Formel (I) und im folgenden bezeichnet
der Ausdruck "C1-3-Alkoxyrest" beispielsweise einen Propoxy-
oder Ethoxyrest und vorzugsweise einen Methoxyrest;
der Ausdruck "C1-3-Alkyl" bedeutet beispielsweise einen
Isopropyl-, Propyl- oder Ethylrest und vorzugsweise einen
Methylrest.
Die Additionssalze mit organischen oder Mineralsäuren
können beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure,
Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure,
Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure,
Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methan-
oder Ethansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie Benzol- oder
p-Toluolsulfonsäure, und Arylcarbonsäuren gebildet sind.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere
die Derivate der obigen allgemeinen Formel (I) nennen
sowie ihre Additionssalze mit organischen oder Mineralsäuren,
dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel
(I) n den Wert 4 hat.
Unter diesen kann man insbesondere die Derivate nennen,
die dadurch gekennzeichnet sind, daß in dieser Formel
(I) die gestrichelte Linie des Piperidylrings eine Kohlenstoff-
Kohlenstoff-Bindung bedeutet und insbesondere:
das 8-[4-[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-
1-pyridinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion sowie
seine Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
der durch die obige Formel (I) definierten Derivate
sowie ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man ein Derivat der Formel (II)
worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Hydroxygruppe
bedeutet und n die angegebene Bedeutung hat,
mit einem Derivat des Indols der Formel (III)
worin R, R′ und die gestrichelten Linien die oben angegebenen
Bedeutungen haben, zur Umsetzung bringt, um ein
Derivat der Formel (I) zu erhalten, das man isoliert
und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
Man arbeitet vorzugsweise in Anwesenheit eines mineralischen,
basischen Kondensationsmittels, wie einem Alkalicarbonat
oder -bicarbonat, wie von Kalium oder Natrium,
einem Alkalihydroxid, wie Kali- oder Natronlauge, oder
einem organischen Mittel, wie Pyridin, Triethylamin oder
einem Alkalialkoholat, wie Natriumethylat, wenn X ein
Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.
Man verwendet eher ein Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid
oder N,N′-Carbonyldiimidazol, wenn X
einen Hydroxyrest darstellt.
Die Derivate der Formel (II) sind bekannt, insbesondere
durch die FR-PSen 23 62 628, 24 44 678, 24 60 946,
24 21 899, 24 44 679, 24 58 550, 24 70 128 und 24 77 415.
Die Derivate der Formel (III) sind ebenfalls bekannt,
insbesondere durch das französische Arzneimittelpatent
6687M.
Diejenigen, bei denen R′ einen Oxorest darstellt, können
insbesondere hergestellt werden durch Reaktion des entsprechenden
2-Indolinons mit 4-Piperidon, dessen Amin
durch eine Benzylgruppe geschützt ist, in Gegenwart von
Ammoniak und anschließende katalytische Hydrierung, beispielsweise
in Gegenwart von Palladium, um das gewünschte
Produkt zu erhalten. Ein Beispiel einer solchen Herstellung
ist weiter unten im experimentellen Teil angegeben.
Die Derivate der Formel (I) haben basischen Charakter.
Man kann vorteilhaft die Additionssalze der Derivate der
Formel (I) herstellen, indem man in im wesentlichen
stöchiometrischen Mengenverhältnissen eine Mineral-
oder organische Säure mit diesem Derivat der Formel (I)
umsetzt. Die Salze können hergestellt werden, ohne daß
die entsprechenden Basen isoliert werden.
Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen sehr interessante
pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere
mit bedeutenden anxiolytischen Eigenschaften ausgestattet.
Diese Eigenschaften werden weiter unten im experimentellen
Teil erläutert.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Derivate
des Azaspirodecans sowie ihrer Salze als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Anwendung
der Derivate des Azaspirodecans, wie sie durch die Formel
(I) definiert sind, sowie ihrer Additionssalze mit
pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Arzneimittel.
Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln sind vorzugsweise
in Betracht zu ziehen die Arzneimittel, welche aus
den neuen Derivaten des Azaspirodecans der Formel (I)
bestehen, worin n den Wert 4 hat, sowie ihren Additionssalzen
mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Unter diesen sind insbesondere diejenigen der Formel (I)
in Betracht zu ziehen, worin die gestrichelte Linie des
Piperidylrings eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet,
sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren
Säuren.
Unter diesen letzteren sind ganz besonders zu nennen das
8-[4-[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-
pyridinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion sowie
seine Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren
Säuren.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden ihre Anwendung
beispielsweise bei der Behandlung von Angstzuständen,
wie chronische Beklemmung, gegebenenfalls assoziiert
mit Schlaflosigkeit, oder Verhaltensstörungen, Angstgefühl
bzw. Beklemmung bei Erwachsenen oder Kindern, oder,
als Ergänzung, bei Behandlungen durch Neuroleptika oder
Antidepressiva bei psychotischen oder depressiven Zuständen.
Die übliche Dosis, die je nach dem verwendeten Derivat,
dem Patienten und der jeweiligen Krankheit variieren
kann, kann beispielsweise 1 mg bis 500 mg/Tag sein. Das
Derivat des Beispiels 4 kann beim Menschen auf oralem
Weg in einer Tagesdosis von 2 mg bis 200 mg, z. B. für
die Behandlung der chronischen Beklemmung bzw. Angstgefühl
von etwa 0,03 mg bis 3 mg/kg Körpergewicht, verabreicht
werden.
Die Erfindung betrifft schließlich die pharmazeutischen
Zusammensetzungen, welche mindestens ein vorerwähntes
Derivat oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch
annehmbaren Säuren als aktiven Bestandteil enthalten.
Als Arzneimittel können die Derivate der Formel (I) und
ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren
in pharmazeutische Zusammensetzungen einverleibt
werden, die für den Verdauungsweg oder parenteralen Weg
bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise
fest oder flüssig sein und in üblichen pharmazeutischen
Formen, wie sie in der Humanmedizin verwendet
werden, vorliegen, wie z. B. einfache oder dragierte
Tabletten oder Pastillen, Gelatinekapseln, Granulate,
Suppositorien, injizierbare Präparate; sie werden nach
üblichen Methoden hergestellt. Das oder die aktiven Prinzipien
können darin mit üblicherweise in solchen pharmazeutischen
Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt
sein, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke,
Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige
Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs,
Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier-
oder Emulgiermittel, Konservierungsmittel.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne
sie zu beschränken.
Man bringt 2,3 g 5-Methoxy-3-[4-piperidinyl]-1H-indol,
2,58 g 8-[4-Chlorbutyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion,
2,12 g Natriumcarbonat und 150 mg Natriumjodid in 50 ccm
Butanon unter Rühren in inerter Atmosphäre während 20 h
zum Rückfluß, gibt erneut 1,29 g des obigen Dions zu,
setzt das Erhitzen zum Rückfluß während 6 h fort, filtriert,
wäscht mit Aceton, bringt das Filtrat zur Trockene,
kristallisiert aus 60%igem Ethanol um und erhält
3,4 g erwartetes Produkt, Fp. ≅ 150°C.
Man löst 6,4 g der wie oben erhaltenen Base in 40 ccm
Methylenchlorid, gibt 2 ccm 7,4N ethanolischen Chlorwasserstoff
zu, bringt zur Trockene, nimmt in Ethylacetat
auf, kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus absolutem
Ethylalkohol um und erhält 5,78 g erwartetes Produkt,
Fp. ≅ 209°C.
UV-Spektrum (Ethanol)
Wenn man gemäß Beispiel 1 arbeitet, jedoch ausgehend von
3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol, so erhält
man das erwartete Produkt.
UV-Spektrum des Hydrochlorids
in Ethanolin Ethanol/HCl 0,1N
Wenn man gemäß Beispiel 1 arbeitet, jedoch ausgehend von
5-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol, so
erhält man das erwartete Produkt.
Base: UV-Spektrum
in EthanolEthanol/HCl 0,1N
Hydrochlorid: UV-Spektrum
in EthanolEthanol/HCl 0,1N
Wenn man gemäß Beispiel 1 arbeitet, jedoch ausgehend von
5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol,
so erhält man das erwartete Produkt; Fp. ≅ 200°C.
Wenn man gemäß Beispiel 1 arbeitet, jedoch ausgehend von
3-(Piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol in Methylisobutylketon,
4 h unter Rückfluß, so erhält man das erwartete
Produkt; Fp. ≅ 175°C.
Wenn man gemäß Beispiel 1 arbeitet, jedoch ausgehend von
4-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol
und unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Kondensationsmittel
und Chlorbenzol als Lösungsmittel, so erhält
man das erwartete Produkt; Fp. ≅ 153°C.
Wenn man gemäß Beispiel 6 arbeitet, jedoch ausgehend von
dem Hydrochlorid des 6-Methoxy-2-methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-
4-yl)-1H-indols, so erhält man das erwartete
Produkt: Fp. ≅ 75°C.
Man läßt während 1 h Ammoniak in eine Lösung von 50 g
2-Indolinon und 73 g N-Benzyl-4-piperidon in 1050 ccm
Ethanol durchperlen, wobei die Temperatur bei 25 bis
30°C gehalten wird, bringt auf 80°C, um 700 ccm Ethanol
abzudestillieren, kühlt auf 20°C ab, gibt langsam unter
Rühren 300 ccm Wasser zu, saugt ab, wäscht, trocknet und
erhält 100,5 g erwartetes Produkt; Fp. ≅ 220°C.
Man hydriert 50 g des obigen Produkts in 500 ccm Methanol
in Gegenwart von 5 g Palladium-Kohle zu 10% während
16 h, filtriert, bringt zur Trockene, kristallisiert aus
Benzol und erhält 21,3 g erwartetes Produkt; Fp. ≅ 160°C.
Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her:
8-[4-[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-1,2,3,6-
tetrahydro-1-pyridinyl]-butyl]-8-azaspiro-
[4,5]decan-7,9-dion 50 mg Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem
Endgewicht von200 mg
tetrahydro-1-pyridinyl]-butyl]-8-azaspiro-
[4,5]decan-7,9-dion 50 mg Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem
Endgewicht von200 mg
(Detail des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her:
8-[4-[4-(1H-Indol-3-yl)-1,2,3,6-tetra-
hydro-1-pyridinyl]-butyl]-8-azaspiro-
[4,5]decan-7,9-dion-hydrochlorid100 mg Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem
Endgewicht von200 mg
hydro-1-pyridinyl]-butyl]-8-azaspiro-
[4,5]decan-7,9-dion-hydrochlorid100 mg Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem
Endgewicht von200 mg
(Detail des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
Die verwendete Apparatur und Protokoll sind von Thiebot
und Mitarb. [Psychopharmacologia (Berlin) 1973, 31, 77]
beschrieben.
Der Versuch wird an Gruppen von 15 natürlichen Ratten
durchgeführt. Die Tiere werden individuell 1/2 bis 1 h
nach intraperitonealer oder oraler Verabreichung der
geprüften Verbindung in den Käfig gesetzt. Die Anzahl
der durchgeführten Wiederaufrichtungen und die Anzahl
der Aufstiege werden während 3 min gezählt.
Ab der Dosis von 10 mg/kg (p.o.) bzw. 5 mg/kg (p.o.) bzw.
0,5 mg/kg (i.p.) vermindern die Verbindungen der Beispiele 2,
4 und 5 in signifikanter Weise die Anzahl der
Aufrichtungen ohne merkliche Modifikation der Anzahl der
aufrechten Gänge. Sie weisen demnach eine gute anxiolytische
Aktivität auf.
Die verwendete Apparatur (Apelab) und das Protokoll für
die Maus wurden von Boissier und Mitarb. (European
J. Pharmacol. 1968, 4, 145) beschrieben und werden auf die
Ratte angepaßt. Die Platten werden mit einem Stimulator
verbunden (U. Sachs, Roucaire), welcher es erlaubt, elektrische
Schocks von 120 Volt während 0,5 sec zu liefern.
Die Versuche werden an Gruppen von 8 Ratten 1/2 oder 1 h
nach der intraperitonealen Verabreichung oder oralen
Verabreichung der untersuchten Verbindung durchgeführt.
Jedes Tier wird individuell auf den Apparat gesetzt. Nach
15 sec freier Untersuchung wird es einem elektrischen
Schock, jedesmal, wenn es von einer Platte zur anderen
geht, unterworfen, wobei ein Minimum von 3 sec zwischen
zwei Schocks beachtet wird. Die Anzahl der verabreichten
Schocks wird während 3 min gezählt. Die erhaltenen Resultate
werden verglichen mit solchen, die bei Kontrolltieren
mit einem Dunett-Test beobachtet wurden.
Im folgenden ist die verabreichte orale oder intraperitoneale
Dosis angegeben, für die die Anzahl der verabreichten
Schocks bedeutend erhöht ist.
Produkt von BeispielDosis mg/kg
220 (p.o.)
310 (p.o.)
4 5 (i.p.)
Die Produkte der Beispiele 2, 3 und 4 zeigen demnach
eine beträchtliche anxiolytische Aktivität.
Man wertet die letalen Dosen DL₀ verschiedener untersuchter
Verbindungen nach oraler Verabreichung bei der
Maus aus.
Die DL₀ ist die maximale Dosis, welche innerhalb von
8 Tagen keine Mortalität hervorruft.
Die erhaltenen Ergebnisse sind wie folgt:
Produkt von BeispielLD₀ in mg/kg
1200
2400
3400
4400
5100
Claims (10)
1. Derivate des Azaspirodecans sowie ihre Additionssalze
mit organischen oder Mineralsäuren, dadurch gekennzeichnet,
daß sie der allgemeinen Formel (I)
entsprechen, worin R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-
oder Bromatom, einen C1-3-Alkoxyrest, Nitro, Amino oder
Methylthio in 4-, 5- oder 6-Stellung bedeutet, R′ entweder
einen Oxorest oder ein Wasserstoffatom, einen
Hydroxyrest oder einen (C1-3)-Alkylrest darstellt und
in diesem Falle die gestrichelte Linie in 2-3-Stellung
eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet, n den
2, 3, 4 oder 5 haben kann und die gestrichelte Linie des
Piperidylrings die eventuelle Anwesenheit einer Kohlenstoff-
Kohlenstoff-Bindung bedeutet.
2. Derivate des Azaspirodecans wie in Formel (I) in
Anspruch 1 definiert sowie ihre Additionssalze mit organischen
oder Mineralsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß
n den Wert 4 hat.
3. Derivate des Azaspirodecans gemäß Anspruch 2 sowie
ihre Additionssalze mit organischen oder Mineralsäuren,
dadurch gekennzeichnet, daß die gestrichelte Linie
des Piperidylrings eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung bedeutet.
4. Das Derivat 8-[4-[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-
1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]-
decan-7,9-dion sowie seine Additionssalze mit organischen
oder Mineralsäuren.
5. Verfahren zur Herstellung der Derivate des Azaspirodecans,
wie in Formel I von Anspruch 1 definiert,
sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Derivat der Formel II
worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Hydroxyrest
bedeutet und n die angegebene Bedeutung hat, mit
einem Derivat des Indols der Formel III
worin R, R′ und die gestrichelten Linien die angegebenen
Bedeutungen haben, umsetzt, um ein Derivat der Formel
(I) zu erhalten, das isoliert und gewünschtenfalls in
ein Salz überführt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktion der Derivate der Formeln II und
III in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels
durchgeführt wird, wenn X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom
darstellt.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus
den neuen Derivaten des Azaspirodecans, wie sie in Formel
I von Anspruch 1 definiert sind, sowie ihren Additionssalzen
mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bestehen.
8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus
den neuen Derivaten des Azaspirodecans, wie in einem
der Ansprüche 2 oder 3 definiert, sowie ihren Additionssalzen
mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bestehen.
9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus
dem Derivat des Azaspirodecans, wie in Anspruch 4 definiert,
sowie aus seinen Additionssalzen mit pharmazeutisch
annehmbaren Säuren bestehen.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als aktives Prinzip wenigstens eines
der Arzneimittel, wie sie in einem der Ansprüche 7, 8
oder 9 definiert sind, enthalten.
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