HU184791B - Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole - Google Patents
Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole Download PDFInfo
- Publication number
- HU184791B HU184791B HU801535A HU153580A HU184791B HU 184791 B HU184791 B HU 184791B HU 801535 A HU801535 A HU 801535A HU 153580 A HU153580 A HU 153580A HU 184791 B HU184791 B HU 184791B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- indole
- acid addition
- priority
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új tetrahidropirid4-il-indol származékok és ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sóik előállítására. A képletben R jelentése metiltio-, Rí és R2 jelentése hidrogénatom.
Az R szubsztituens kapcsolódhat az indol-gyűrű bármely helyzetében, előnyösen azonban az 5-vagy 6-helyzetben, legelőnyösebben az 5-helyzetben helyezkedik el.
Az (I) általános képletű vegyületekből ásványi vagy szerves savakkal, így például sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsawal, foszforsavval, ecetsavval, hangyasawal, propionsawal, benzoesawal, maleinsawal, fumársawal, borostyánkősawal, borkősawal, citromsavval, oxálsavval, glioxilsawal vagy aszparaginsawal, alkánszulfonsavakkal, így például metán- vagy etánszulfonsawal, arilszulfonsavakkal, így például benzolszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsawal, vagy arilkarbonsavakkal képezhetünk savaddíciós sókat.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyös az 5 -metiltio-3-(l 2 3,6-tetra hidro-pirid-4-il)-l H-indol, és e vegyület ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, lúgos közegben 4-piperidon hidrokloriddal reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk.
Előnyösen oly módon járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet és a 4-piperidon hidrokloridot 2 n metanolos káliumhidroxidban reagáltatjuk egymással, de használhatunk nátriumhidroxidot vagy egy alkáli-álkoholátot is.
A reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus természetűek. Savaddíciós sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet egy ásványi vagy szerves sawal reagáltatjuk lényegében sztöchiometrikus arányban. Előállíthatjuk a sókat a megfelelő bázis elkülönítése nélkül is.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Antidépressziós hatást és egyidejűleg parkinzonizmus elleni hatást mutatnak, azon kívül antiemetikus hatásuk is van.
A vegyületeknek ezeket a sajátságait a kísérleti részben részletesebben is bemutatjuk.
E sajátságaik folytán az (I) általános képletű tetrahidropirid-4-il származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik gyógyszerként használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények közül különösen előnyösnek tartjuk azokat, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű tetrahidropirid-4-il-indol származékot tartalmaznak, amelynek képletében R, és R2 hidrogénatomot jelent, míg R jelentése azonos a fentiekkel, illetve amelyek hatóanyaga egy ilyen vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója.
Ez utóbbi vegyületek közül is kiemeljük az 5-metiltio-3-(l,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-lH-indolt és annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit mint a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagait.
Az említett gyógyászati készítményeket a pszichikai rendellenességek különféle formái, valamint az akinetikus és diszkinetikus állapot kezelésére, továbbá hányás és émelygés esetén alkalmazhatjuk.
A vegyületek dózisa, amely függ magától a hatóanyagként választott vegyülettől, a kezelt beteg és a betegség sajátosságaitól, például orális bedadás esetén az
1. példa szerinti vegyületet tekintve napi 5 és 500 mg ke zött változik.
Az (I) általános képletű vegyületek és azok savaddíciós sói olyan gyógyászati készítmények előállításához használhatók, amelyek hatóanyagként legalább egy fent meghatározott származékot vagy annak egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik felhasználásával az emésztőrendszeren keresztül vagy parenterálís úton adagolható gyógyászati kompozíciókat készíthetünk.
így készíthetünk szilárd vagy folyékony kompozíciókat a humán gyógyászatban használt gyógyszerek szokásos kikészítési alakjában, így például bevonat nélküli vagy bevonatos tablettát, zselatin kapszulát, granulátumot, kúpot vagy injektálható készítményeket. Ezeket a szokásos módon készítjük el. A hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal, így talkummal, ar.ibmézgával, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztear ittál, kakaóvajjal, vizes vagy nem vizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsiradékokkal, paraffínszármazékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel, emulgeálószerekkel és/vagy tartósítószerekkel keveijük össze.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek R szubsztituensként metiltio-csoportot tartalmaznak, valamilyen (III) általános képletű indol-származékbcl állíthatjuk elő réz-merkaptáttal. A (III) általános képletben Rj és R2 jelentése a fenti. Ez utóbbi reakciót a példákban szemléltetjük.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
-metiltio-3 -(1,2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-l H-indol hidroklorid
A lépés: 5-metiltio-3-(l,2,3,6-tetrahidro-piridi-44l)-1 H-indol előállítása
11,75 g5 metiltio-1 H-indolt közömbös atmoszférában összeverünk 22,1 g 4-piperidon hidroklorid hidráttal és 108 ml 2 n metanolos káliumhidroxiddal. A kapott szuszpenziót 16 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután lehűtjük, és 1 liter jeges vízbe öntjük. 15 perc keverés után a szilárd terméket kiszűqük, vízzel mossuk, megszárítjuk, és etilacetát és metanol 10:3 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 14,8 g sárga kristályos terméket kapunk, amely 210 °C-on olvad.
B lépés: A hidroklorid előállítása
Az előző lépésben kapott bázis 3 g-ját 300 ml etilacetátban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 0 °C és 5 oC közötti hőmérsékleten etilacetátos sósavat adunk. A kapott terméket kiszűrjük, etilacetáttal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 3 g sárga,kristályos terméket kapunk, amely 240 θΟοη olvad.
Elemi összetétele a Ci4H17N2SCl képlet alapján (M= =280,82)
134 791 számított C 59,88%, H 6,10%, N 9,98%, S 11,42%, Cl 12,62%, talált C 59,9%, H 6,1%, N 9,7% S 11,3%, Cl 12,6%. A kiindulási vegyületként használt 5-metiltio-lH-indolt az alábbiak szerint állítjuk elő.
22,7 g 5-bróm-lH-indolt, 230 ml kinolint, 34 ml vízmentes piridint és 16 g réz-metilmerkaptátot 5 órán át melegítünk visszafolyató hűtő alatt keverés közben. A réz-metilmerkaptátot Engelhardt módszerével állítottuk elő (J. Med. Chem. II. 329, (1968)). A reakcióelegyet lehűtjük, és a terméket egy liter 2n sósavval kicsapjuk. Hozzáadunk egy liter etilacetátot, szűrjük, dekantáljuk, 2n sósavval, majd vizes sóoldattal mossuk, megszárítjuk, és 40 °C-on, csökkentett nyomáson be pároljuk. Ekkor 17,8 g vörösbama olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és benzol 1:1 arányú elegyét használjuk 11,75 g narancsszínű,olajos terméket kapunk. Elemi összetétele a C9 H9NSképlet alapján (M=163,243): számított S 19,64%, talált S 19,4%.
2. példa
Tablettát készítünk az alábbi anyagok felhasználásával:
5-metiltio-3(l j2,3,6-tetrahidro-pirid4-il>
-ΙΗ-indol hidroklorid 10 mg vivőanyagok q.s. ad 100 mg
Vivőanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk.
Az alábbiakban ismertetjük farmakológiai vizsgálatainkat és azok eredményeit.
1. Porsolt teszt
Ezt a vizsgálatot öttagú csoportokba osztott, mintegy 20 g súlyú hím egereken végeztük. A vizsgálandó vegyületet intraperitoneális úton juttattuk be a kísérleti állatok szervezetébe.
Az antidepresszív hatást a Porsolt teszt szerint (Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 229, 327 (1977)) értékeltük ki.
Az egereket egy vízzel töltött tartályban helyeztük el úgy, hogy nem tudtak elmenekülni, és kénytelenek voltak mozdulatlanul maradni. Az antidepressziós hatóanyag csökkenti a mozdulatlanság idejét.
Az 1. példa szerinti vegyület 4 mg/kg dózisban jelentősen csökkenti az egerek mozdulatlanságát.
2. Proklórpemazin-katalepszia antagonizmusának vizsgálata
Ezt a vizsgálatot ötös csoportokba beosztott, mintegy 100 g súlyú kis patkányokon végeztük.
A vizsgálandó vegyületet intraperitoneális úton adtuk be egy 15 mg/kg proklórpemazin dózis intraperitoneális beadásával egyidejűleg.
A katalepsziát óránként értékeltük 7 órán át a homolaterális lábak keresztezésének módszerét (Boissier, Simon, Therapie, 1963.18. 1257A27T) használva. Ez a módszer abban áll, hogy az állatok azonos oldalon lévő lábait keresztezzük és megfigyeljük az állat reakcióját.
Ha az állat megtagadja az első és ugyanazon az oldalon lévő hátsó lábának keresztezését, akkor 0-val, ha az egyik oldalon lévő lábak keresztezését elfogadja, akkor 0,5-tel, ha a mindkét oldalon elfogadja a lábak keresztezését, akkor 1 -gyei jelöljük a kísérlet eredményét.
Az 1. példa szerinti vegyület a proklórpemazin által indukált katalepsziát 0,2 mg/kg dózisban gátolja.
3. Az antiemetikus hatás vizsgálata
Ebben a kísérletben kutyán vizsgáltuk az apomorfin által előidézett hányás gátlását. A vizsgálatot Chen és Ensor módszerével (J. Pharmac.exp. Therap. 1959, 93, 245-250) végeztük.
A kísérlet előtt nyolc nappal minden állatnál meghatároztuk a 0,1 mg/kg dózisban szubkután úton bejuttatott apomorfin hidroklorid által előidézett hányások számát.
A vizsgálandó vegyületet vizes oldatban szubkután úton adtuk be változó dózisban az apomorfin hidroklorid beadása előtt fél órával.
Az 1. példa szerinti vegyület 1 ,5 mg-/kg dózisban mintegy 50 %-kal gátolja az apomorfin által előidézett hányást.
4. Az akut toxicitás vizsgálata
Az akut toxicitást 10-es csoportokba beosztott, mintegy 20 g súlyú egereken vizsgáltuk. A vizsgálandó vegyületet egyre növekvő dózisokban intraperitoneálisan juttattuk be a kísérleti állatok szervezetébe.
A mortalitást a kísérleti vegyület beadása után 48 órával határoztuk meg.
Az 1. példa szerinti vegyület LD5Q értéke mintegy 150 mg/kg.
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képletű tetrahidropirid4-il-indol származékok és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében R jelentése metiltio-csoport, Rj és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R, Rj és R2 jelentése a fenti, lúgos közegben 4-piperidon-hidrokloriddal reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979.07.13.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet 2n metanolos káliumhidroxidban reagáltatjuk 4-piperidon-hidrokloriddal. (Elsőbbsége: 1979.07.13.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben az R szubsztituens 5-helyzetű metiltio-csoport. (Elsőbbsége: 1979.07.13.)
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított legalább egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, Rj és 52 jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy e vegyület legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal, hígító3
184 791 szerekkel és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980.03.07.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 5-metiltio-3-(l,2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indolt vagy annak legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1980.03.07.)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7918217A FR2460947A1 (fr) | 1979-07-13 | 1979-07-13 | Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
FR8005180A FR2477415A1 (fr) | 1980-03-07 | 1980-03-07 | Application a titre de medicaments de derives du tetrahydropyridin-4-yl indole et compositions les renfermant |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU184791B true HU184791B (en) | 1984-10-29 |
Family
ID=26221262
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU801535A HU184791B (en) | 1979-07-13 | 1980-06-20 | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4333939A (hu) |
AT (1) | AT374196B (hu) |
AU (1) | AU534606B2 (hu) |
CA (1) | CA1146559A (hu) |
CH (1) | CH653332A5 (hu) |
DE (1) | DE3026365A1 (hu) |
DK (1) | DK300280A (hu) |
GB (1) | GB2055815B (hu) |
HU (1) | HU184791B (hu) |
IE (1) | IE50006B1 (hu) |
IT (1) | IT1148265B (hu) |
LU (1) | LU82614A1 (hu) |
NL (1) | NL8004011A (hu) |
PT (1) | PT71550B (hu) |
SE (1) | SE8004129L (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2510111A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-01-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du piperidin-3-yl indole, leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
DK36291D0 (da) * | 1991-03-01 | 1991-03-01 | Lundbeck & Co As H | Anvendelse af piperidylsubstituerede indolderivater til behandling af kognitive lidelser |
NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US5846982A (en) * | 1996-06-14 | 1998-12-08 | Eli Lilly And Company | Inhibition of serotonin reuptake |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2322470A1 (de) | 1973-05-04 | 1974-11-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung |
IL48508A (en) * | 1974-12-09 | 1979-10-31 | Roussel Uclaf | Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives |
FR2362628A1 (fr) * | 1976-08-26 | 1978-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
FR2444678A2 (fr) * | 1978-12-22 | 1980-07-18 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives du piperidyl-indole et de leurs sels |
-
1980
- 1980-06-03 SE SE8004129A patent/SE8004129L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-06-20 HU HU801535A patent/HU184791B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 US US06/163,967 patent/US4333939A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-04 GB GB8022010A patent/GB2055815B/en not_active Expired
- 1980-07-11 DK DK300280A patent/DK300280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-07-11 AU AU60360/80A patent/AU534606B2/en not_active Ceased
- 1980-07-11 NL NL8004011A patent/NL8004011A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-11 DE DE19803026365 patent/DE3026365A1/de active Granted
- 1980-07-11 CA CA000356010A patent/CA1146559A/fr not_active Expired
- 1980-07-11 LU LU82614A patent/LU82614A1/fr unknown
- 1980-07-11 IE IE1457/80A patent/IE50006B1/en unknown
- 1980-07-11 CH CH5360/80A patent/CH653332A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-11 PT PT71550A patent/PT71550B/pt unknown
- 1980-07-11 IT IT49229/80A patent/IT1148265B/it active
- 1980-07-14 AT AT0365280A patent/AT374196B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LU82614A1 (fr) | 1981-02-02 |
IT1148265B (it) | 1986-11-26 |
GB2055815B (en) | 1983-02-23 |
ATA365280A (de) | 1983-08-15 |
AU6036080A (en) | 1981-01-15 |
IT8049229A0 (it) | 1980-07-11 |
DK300280A (da) | 1981-01-14 |
GB2055815A (en) | 1981-03-11 |
PT71550B (fr) | 1981-12-14 |
DE3026365C2 (hu) | 1989-07-27 |
DE3026365A1 (de) | 1981-01-29 |
AU534606B2 (en) | 1984-02-09 |
CH653332A5 (fr) | 1985-12-31 |
SE8004129L (sv) | 1981-01-14 |
US4333939A (en) | 1982-06-08 |
IE50006B1 (en) | 1986-01-22 |
CA1146559A (fr) | 1983-05-17 |
IE801457L (en) | 1981-01-13 |
AT374196B (de) | 1984-03-26 |
NL8004011A (nl) | 1981-01-15 |
PT71550A (fr) | 1980-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
US6391906B2 (en) | Crystals of celecoxib | |
IL36237A (en) | Substituted benzylimidazolidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
US4207327A (en) | N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors | |
HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
EP0001002B1 (en) | Indanamines, processes for their preparation and compositions containing them | |
HU198454B (en) | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds | |
US3459767A (en) | Aminomethylindoles | |
JPS6322049A (ja) | 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
JPS6348872B2 (hu) | ||
IE49343B1 (en) | Preparation of pharmacologically-active piperidyl-indoles | |
US4406900A (en) | Neuroleptic use of morphanthridines | |
CZ290550B6 (cs) | Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho pouľití | |
US4435420A (en) | Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents | |
JPS5943460B2 (ja) | 2−アミノ−6−ジアルキルアミノジヒドロピリジンの製造方法 | |
EP0157399A2 (en) | 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) piperidine compounds | |
US2928835A (en) | New esters | |
JPS5840544B2 (ja) | 1−(2−(b− ナフチルオキシ )−エチル)−3− メチル − ピラゾロン −(5) ノセイゾウホウホウ | |
HU180868B (en) | Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives | |
US3576811A (en) | 1-alkyl-1-(beta-piperidino-ethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-ones | |
US3457271A (en) | 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole | |
US3954984A (en) | Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |