DE1931240A1 - Aminoalkancarbonsaeuren - Google Patents
AminoalkancarbonsaeurenInfo
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- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
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Description
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ) Case 6493/1+2 1931240
Deutschland
Aminoalkancarbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ß-Aminoalkan
carbonsäuren der Formel
NH0 R,
I 2 P ■
—ο—c—σοοπ (ι)
worin Ph einen mindestens eine Hydroxygruppe aufweisenden Phenylrest bedeutet und jeder der Reste R1, R2 und R-. für
Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe steht, in Form von
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Isomerengemisehen oder von reinen Isomeren, mit der Massgabe, dass Verbindungen der Formel' I, worin Ph den Monohydroxyphenyloder
den 3j^-Dihydroxyphenylrest bedeutet und jede
der Gruppen R, , Rp und R_ für Wasserstoff steht, in Form der
optisch aktiven Antipoden vorliegen, sowie Salze von solchen Verbindungen.
In den genannten Verbindungen kann der Rest Ph ausser den angegebenen Hydroxygruppen noch weitere, z.B.
freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppen, sowie Niederalkyl- oder Trifluormethylgruppen als Substituenten
enthalten. Funktionell abgewandelte Hydroxygruppen sind z.B. verätherte, in erster Linie durch aliphatische oder araliphatische
Reste .verätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy- oder
Butyloxygruppen, Niederalkenyloxy-, z.B. Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, z.B. Methylendioxygruppen, oder Phenylniederalkoxy-,
z.B. Benzyloxygruppen, oder veresterte, insbesondere durch Halogenwasserstoffsäuren oder Niederalkancarbonsäuren
veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome, z.B. Fluor- oder Chlor-, sowie Bromatome, oder Niederalkanoyloxy-,
z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen. Niederalkylgruppen sind z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl- oder tert.-Butylreste. Kohlenstoffhaltige Substi- ·
tuenten weisen vorzugsweise bis zu 1J, insbesondere bis zu
4 Kohlenstoffatome auf.
909881/1727 \
In erster Linie steht Ph für den 3>4-Dihydroxyphenylrest,
wie auch für den 2,6-Dihydroxy- oder den 3,4,5- oder 2,3,4-Trihydroxyphenylrest, aber auch für den 4-,· ins- ■
besondere den 2- oder 3-Hydroxyphenylrest.
Eine die Reste R, , R0 oder R-, darstellende Nieder-
Ld. 3
alkylgruppe hat z.B. die oben angegebene Bedeutung und ist
insbesondere eine Methylgruppe.
Die Verbindungen können in Form von Isomerengemischen oder von reinen Isomeren vorliegen. Solche Gemische
sind in erster Linie Racemate, reine Isomere die optisch aktiven Antipoden; bei geeigneter Substitution können die
Verbindungen in Form von Diastereoisomeren oder Gemischen davon vorliegen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Ausser einer
sedativen Komponente zeigen sie insbesondere blutdrucksenkende Effekte, die sich im Tierversuch, z.B. an renal hypertonischen
Ratten, in Dosen von etwa 0,1 g/kg bis etwa 0,3 g/kg
p.o. nachweisen lassen. Dabei wurde festgestellt, dass im Gegensatz zu strukturell ähnlichen Verbindungen mit einer
a-Aminoearbonsäuregruppierung der Catecholamingehalt des Herzens nicht beeinflusst wird. Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können somit in erster Linie als antihypertensiv
wirksame Mittel verwendet werden..
9 0 9 8 8 1/17 2 7 ^ , ΐ
BAD ORIGINAL.
P.O QAB
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel -^„
Γ2
Ph1-C-CH-COOH (Ia) ,
1II
RiR2
worin Ph einen gegebenenfalls durch Hydroxy-, Methoxy-,
Methyl- oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Monohydroxy- oder Dihydroxy-., insbesondere
2- oder 3-Hydroxyphenyl- oder 3$4-Dihydroxy-phenylrest darstellt
und jeder der Reste R' und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, in der Form von Isomerengemischen
oder von reinen Isomeren, mit der Massgabe, dass Verbindungen der Formel Ia, worin Ph den Monohydroxyphenyl-
oder den 3i^-Dihydroxyphenylrest darstellt und jeder der
Reste R,' und R' für Wasserstoff steht, in Form ihrer optisch aktiven Antipoden vorliegen, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch
verwendbare, nicht-toxische Salze davon.
Besonders ausgeprägte antihypertensive Eigenschaften
zeigen Verbindungen der Formel
C—CH-COOH (Ib)
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worin einei_der Reste R&, Rb oder Rc eine Hydroxygruppe
und jedei' de? anderen Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe darstellt,
R, Wasserstoff od-eir eine Hydroxy-, Methoxy-, Methyloder
Trifluormethylgruppe ©der ein Halogenatom "bedeutet und
jede der Gruppen R1 und Bi ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe darstellt, in Form von Isomerengemischen oder von reinen Isomeren, mit der Massgabe, dass Verbindungen der
Formel Ib, worin jeder der Reste R,, R' und R' Wasserstoff . bedeutet und einer der Reste R , R, und R eine Hydroxygruppe
CL O C
und die anderen Wasserstoff, oder R und R beide Hydroxy-
a D
gruppen und R Wasserstoff darstellen, in Form ihrer optisch aktiven Antipoden vorliegen, oder Salze, insbesondere
pharmazeutisch verwendbare, nichtrtoxische Salze davon.
Besonders wertvolle blutdrucksenkende Eigenschaften weist die pharmakologisch wirksamere optisch aktive Antipode
der ß-Amino-ß-(3.» 4-dihydroxy-phenyl)-propionsäure oder deren
Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze auf. Diese Verbindungen zeigen im Tierversuch,
z.B. an renal hypertonischen Ratten, bei oraler Verabreichung in Dosen von 0,1 g/kg bis 0,3 g/kg eine ausgezeichnete blutdrucksenkende
Wirkung bei geringer Toxizität. Aehnliche Wirkungen zeigen die optisch aktiven Antipoden der ß-Amino-ß-(2-hydroxy-phenyl)-propionsäure
und der β-Amino-β-(3-hydroxyphenyl
)-propionsäure, sowie die ß-Amino-ß-(3i4i5-trihydroxyphenyl)-propionsäure,
ß-Amino-ß-(2,3* 4-trihydroxy-phenyl)-
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propionsäure, ß-Amino-ß-(2,6-dihydroxy-phenyl)-propionsäure,
ß-Amino-ß-(3i^-dihydroxy-phenyl)-buttersäure, ß-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl)-α-methyl-propionsäure und ß-Amino-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-α-methyl-propionsäure in der Form von Isomerengemischen oder reinen Isomeren, sowie deren Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze
der obigen Verbindungen.
ß-Amino-ß-(3i^-dihydroxy-phenyl)-buttersäure, ß-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl)-α-methyl-propionsäure und ß-Amino-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-α-methyl-propionsäure in der Form von Isomerengemischen oder reinen Isomeren, sowie deren Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze
der obigen Verbindungen.
Die erfindungsgemassen Verbindungen können in an
sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man in
einer Verbindung der Formel
sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man in
einer Verbindung der Formel
XZ
(H)
Gruppierung oder zusammen mit Z eine C-G-Bindung darstellt,
worin Ph die gleiche Bedeutung hat wie die Gruppe Ph oder \r:
einen in diese überführbaren Rest darstellt, X die Aminogrup- fQ
} pe oder einen in diese überführbaren Rest darstellt, W die ^
' Bedeutung von R hat oder zusammen mit X und dem gemeinsamen !τ
1 ' I Si
Kohlenstoffatom eine in die Aminomethylengruppe überführbare ~ffi
Y für die Carboxylgruppe oder für einen, in diese überführ- ;jl:
baren Rest steht oder zusammen mit X und den die beiden Grup- ||
pen X und Y tragenden Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls t|'
weiteren, abspaltbaren Ringgliedern einen mindestens 4-glie- ^k
drigen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch aufspaltbaren,
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•■-■-ι
die Gruppierung der Formel
NH
,2I
-C Ό—GOOH (Ha)
liefernden Ring bildet, Z die Bedeutung von R-. hat oder eine
durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet oder zusammen mit W eine C-C-Bindung darstellt, und R ■die oben gegebene
Bedeutung hat, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ph , X, gegebenenfalls gemeinsam mit W bzw. mit Y, Y,.
gegebenenfalls gemeinsam mit X, und Z, gegebenenfalls gemeinsam mit W, einen in die Gruppe Ph, in die Aminogruppe, in die
Carboxylgruppe bzw. in ein Wasserstoffatom überführbaren Rest
darstellt, mindestens diesen einen Rest Ph , X, gegebenenfalls gemeinsam mit W bzw. mit Y, Y, gegebenenfalls gemeinsam mit X,
oder Z, gegebenenfalls gemeinsam mit W, in die Gruppe Ph, in die Aminogruppe, in die Carboxylgruppe bzw,* in ein Wasserstoffatom
überführt, und erhaltene Isomerengemische, wenn erwünscht, jedenfalls aber erhaltene Racemate von Verbindungen der Formel
I, worin Ph den Monohydroxyphenyl- oder den 3*^-Dihydroxyphenylrest
darstellt und jede der Gruppen R,, Rp und R., für
Wasserstoff steht, in die einzelnen Isomeren auftrennt, und/ oder, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen in andere der
Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien '
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-Verbindungen oder in andere Salze überführt.
Ein in die Gruppe Ph überführbarer Rest Ph trägt mindestens einen, in eine freie Hydroxygruppe umwandelbaren
Rest. Ein solcher kann u.a. eine veratherte Hydroxygruppe
sein, z.B. eine Niederalkoxy-, wie Methoxygruppe, welche
durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit einer Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäure,
oder mit einem Salz, gebildet aus einer schwachen Base und einer starken Säure, wie einer organischen Base, insbesondere
einem tertiären Amin oder einer heterocyclischen Base, und einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure,
z.B. mit Pyridin-hydrochlorid, in die Hydroxylgruppe übergeführt werden kann. Eine veratherte Hydroxygruppe kann
auch eine α-Arylalkoxy-, wie Benzyloxygruppe, bedeuten, welche
durch Hydrogenolyse, wie Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Palladiumkatalysators,
in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden kann. Ebenfalls durch Hydrolyse in freie Hydroxygruppei umwandelbar sind
Acylqxygruppen, wie durch organische Carbon- oder Sulfonsäuren,
oder auch durch Kohlensäuremonoester veresterte Hydroxygruppen; dabei werden solche Acyloxygruppen vorzugsweise in Gegenwart
eines alkalischen Mittels verseift. Andere, z.B. durch Carbobenzoxygruppen, acylierte Hydroxygruppen lassen sich auch
durch Hydrogenolyse in die freie Hydroxygruppe umwandeln.
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BAD ORIQiNAL
Die Gruppe X kann einen, z.B. durch Reduktion,
Hydrolyse, Hydrazinolyse, Hydrogenolyse, Säurebehandlung oder Ammonolyse, in an sich bekannter Weise in die Aminogruppe überführbaren
Rest darstellen. Nitro-, Nitroso- und Azidogruppen, und insbesondere Hydroxyaminogruppen lassen sich reduktiy,
z.B. durch Behandeln mit katalytisch, wie durch Nickel-, z.B. Raney-Nickel, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, vorzugsweise
auf geeigneten Trägerstoffen, aktiviertem Wasserstoff,mit nascierendem
Wasserstoff oder mit komplexen Leichtmetallhydriden, oder, in erster Linie die Hydroxyaminogruppe, mit reduktiv wirkenden
Mitteln, wie Hydroxylamin, in die Aminogruppe überführen.
Hydrolytisch in die Aminogruppe überführbare Reste X sind z.B. Acylaminogruppen, die vor allem leicht abspaltbare
Acylreste von Carbon- oder Thiocarbonsäuren, wie niederen Alkancarbon-, z.B. Ameisen-, Essig- oder Trifluoressigsäure,
von organischen SuIfon-, wie aromatischen SuIfon-, z.B. p-Toluolsulfonsäure,
oder von Kohlensäure-halbderivaten, wie entsprechenden Halbestern oder -amiden, wie Kohlensäuremono-
<r
niederalkyl-, z.B. -methyl- oder -äthylestern, aufweisen; Acylreste
der obgenannten Art lassen sich hydrolytisch, z.B. durch saure oder alkalische Hydrolyse, abspalten. Ein die
Gruppe X darstellender tert.-Butyloxyearbonylaminorest kann z.B. unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer
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ORfGIPlAt
geeigneten Säure,wie Trifluoressigsäure, gespalten werden.
Ferner kann eine den Rest X darstellende Isocyanates- oder Isothiocyanatogruppe durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln .
mit Wasser,, in die Aminogruppe umgewandelt werden.
Aus einer Phthalimidogruppe kann, z.B. durch Be*-
handeln mit Hydrazin, wenn erwünscht, in der Form des Hydrats, die Aminogruppe freigesetzt werden.
Hydrogenolytisch abspalten lassen sich z.B. gewisse, die Aminogruppe ""substituierende ct-Arylalkylreste, wie Benzyl-
oder Tritylreste, oder gewisse, die Aminogruppe acyliereride
-verätherte Hydroxycarbonyl-, wie Carbobenzyloxygruppen, z.B. durch Behandeln mit katalytisch, wie durch einen Platin- oder
Palladiumkatalysator aktiviertem Wasserstoff. Andere, mit gewissen Kohlensäurehalbestern, wie mit Carbo-ß-halogen-niederalkoxy-,
insbesondere Carbo-2,2,2-trichloräthoxygruppen, acylierte
Aminogruppen können z.B. durch Behandeln mit nascierendem,.wie durch Einwirken von Metallen, z.B. Zink, oder Metallverbindungen,
z.B. Chrom-II-acetat, auf wasserstoffabgebende Mittel., wie vorzugsweise wasserenthaltende Essigsäure, erhältlichem
Wasserstoff in die Aminogruppe übergeführt werden-Ammoholytisch
lässt sich z.B. eine die Gruppe X darstellende reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, ■. wie
ein Halogenatom, z.B. Chloratom, besonders höheren Molekulargewichts, z.B. ein Brom- oder Jodatom, oder auch eine organische
Sulfonyloxygruppe, wie eine aliphatische Sulfonyloxy-,
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z.B. Methylsulfonyloxy-, Aethylsulfonyloxy- oder 2-Hydroxyä
t hy 1 sulfonyl oxy gruppe, oder eine aromatische S-ulfonyloxy-,
z.B. Methylphenylsulfonyloxy-, ρ-Bromphenylsulfonyloxy-, m- oder
p-Nitrophenylsulfonyloxygruppe, in die Aminogruppe überführen'.
Die Ammonolyse lässt sich z.B. durch Behandeln mit Ammoniak, einem ammoniakabgebenden Mittel oder einem Metallamid, wie
Alkalimetall-, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumamid, durchführen .
Eine aus den Gruppen X und W zusammen mit dem gemeinsamen Kohlenstoffatom in die Aminomethylengruppe über-,
führbare Gruppierung ist z.B. eine Hydroxyiminomethylen- oder. Iminomethylengruppej solche Gruppen können durch Reduktion
unter gleichzeitiger Sättigung der N=C-Doppelbindung, z.B.
durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, oder mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid in die erwünschte
Aminomethylengruppe übergeführt werden.
Eine gemeinsam durch die Gruppen W und Z gebildete Bindung, durch welche zwischen den beiden, durch diese zwei
Gruppen substituierten Kohlenstoffatomen eine Doppelbindung entsteht, kann reduktiv, z.B. durch Behandeln mit katalytisch
aktiviertem Wasserstoff, entfernt werden.
Ein Rest Y kann z.B. durch Hydrolyse, Säurebehandlung, Hydrogenolyse, Oxydation oder Decarbonylierung in die
Carboxylgruppe umgewandelt werden. Hydrolytisch lassen sich z.B. veresterte Carboxyl-, wie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy-
oder Carbäthoxygruppen, amidierte Carboxyl- oder Thio-
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carboxylgruppen, wie eine gegebenenfalls N-substituierte, z.B.
N-alkylierte, Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppe, oder Cyangruppen
in die freie Carboxylgruppe überführen, wobei die Hydrolyse
je nach'der Art der Gruppe Y in Gegegenwart von alkalischen oder sauren Mitteln erfolgen kann. Eine mittels Säurebehandlung
in Abwesenheit von Wasser, z.B. mit Trifluoressigsaure, in. die Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe ist z.B.
die Carbo-tert.-butyloxygruppe. Hydrogenolytisch können z.B.
gewisse veresterte Carboxylgruppen gespalten werden, eine geeignete
Carbo-2-halogen-niederalkoxy-, wie die Carbo-2,2,2-trichloräthoxygruppe,
z.B. durch Behandeln mit nascierendem · Wasserstoff, erzeugt, z.B. durch Einwirkung von Zink oder Chrom-II-acetat
auf wasserhaltige Essigsäure, eine Carbo-a-phenylniederalkoxy-,
wie Carbobenzyloxygruppe, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff. Durch Oxydation kann
u.a. eine Carbinol- oder Formylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie einem Schwermetallsalz
oder -oxyd, insbesondere Chromtrioxyd in saurem Medium, in eine Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine Carboxycarbonylgruppe
kann in üblicher Weise, z.B. unter sauren Bedingungen, wie in Gegenwart von Schwefelsäure, zu einer Carboxylgruppe
decarbonyliert werden.
Eine abspaltbare Gruppe Z ist z.B. eine Carboxylgruppe,
welche durch Abspalten von Kohlendioxyd, z.B. mittels Pyrolyse, durch Wasserstoff ersetzt werden kann.
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ÖAO ÖftlGJNAi
Ein durch die Gruppen X und Y zusammen mit den bei- \
den, diese Gruppen tragenden Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls weiteren abspaltbaren Ringgliedern gebildeter, mindestens
4-, vorzugsweise 4- bis 6-gliedriger, hydrolytisch oder hydro,-genolytisch
aufspaltbarer Ring, der im Endstoff die Gruppie-
, i
rung der Formel Ha liefert, kann in an sich bekannter Weise,
z.B. hydrolytisch oder reduktiv, unter Bildung der gewünschten freien Carboxyl- und Aminogruppen aufgespalten werden. Solche
Ringsysteme sind unter anderen der 4-gliedrige Lactamring,
der durch Hydrolyse, vorzugsweise in saurem Medium, z.B. mit wasserhaltiger Schwefelsäure, gespalten werden kann, sowie
ein Isoxazolin-5-on- oder Isoxazolidin-5-on-ring, der sich
reduktiv, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators,· wie eines Nickel-, Palladium- oder Platinhastigen
Katalysators, gegebenenfalls unter nachfolgender Hydrolyse, in der gewünschten Weise aufspalten lässt. Ferner
eignet sich auch das 4,5-Dihydro-l,3-oxazin-6-on-Ringsystem
zur Aufspaltung unter Freisetzung der Carboxyl- und Amino-
I gruppe; man kann es unter hydrolytischen, vorzugsweise sauren, j
Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Salzsäure, in die erwünschte α-Carboxyl-ß-amino-Gruppierung überführen.
Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann in an sich bekannter Weise vor sich
gehen. Erhaltene Racemate, in weichen freie Hydroxygruppen ge-
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gebenenfalls vorübergehend geschützt, z.B. acyliert oder ver-.
äthert sind, können z.B. in Salze, vorzugsweise in Salze mit
optisch aktiven Basen, wie optisch aktivem a-Phenyläthylamin,
a-(l-Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Brucin, sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven
Säuren übergeführt werden; die erhaltenen Gemische von diastereoisomeren Salzen werden auf Grund von physikalischchemischen
Unterschieden, z.B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit etc., in die einzelnen Salze aufgetrennt und
die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt. Man kann ferner erhaltene Racerrrate auch durch fraktioniertes
Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünn-
\ schichtChromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial
in die optisch aktiven Antipoden auftrennen. Gemische von diastereoisomeren Verbindungen werden in üblicher Weise
auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede, wie solchen der Löslichkeit, der Siedepunkte etc., z.B. durch frak-
; tioniertes Kristallisieren oder Destillieren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt. Dabei isoliert man vorteilhafterweise
das pharmakologisch wirksamere reine Isomere, insbesondere optisch aktive Antipode.
In erhaltenen Verbindungen können, wenn erwünscht,
. im Rahmen der obigen Definitionen Substituenten des Restes Ph
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ineinander übergeführt werden. So lassen sich z.B. verätherte Hydroxygruppen, wie eine niedere Alkoxy- oder eine Phenylniederalkoxygruppe,
in üblicher Weise, d.h. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, in freie Hydroxygruppen überführen.
Die verfahrensgemässen Reaktionen werden in an sich bekannter V/eise durchgeführt, wobei gleichzeitig oder stufenweise
auch mehr als eine, in gewünschter Weise umwandelbare Gruppierung umgewandelt werden können. Man arbeitet unter
Verwendung der üblichen hydrolytischen, reduzierenden oder hydrogenolytisöhen Mittel, deren Wahl jeweils der Art der
umzuwandelnden Reste Ph , W, X, Y und Z angepasst ist, vorzugsweise
in Gegenwart von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln oder Gemischen davon, ferner, wenn erwünscht oder notwendig,
unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart von katalytisch wirkenden Substanzen und/oder Aktivierungsmitteln, und/oder unter erhöhtem Druck und/oder in der Atmosphäre
eines Inertgases, wie Stickstoff.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe erfolgt, sofern sie neu sind, in an sich bekannter Weise. Dabei kann.man z.B.
eine Gruppe X durch Austausch einer anderen, deren Stellung einnehmende Gruppe einführen, wobei gegebenenfalls die im Rest
Ph vorhandenen freien Hydroxygruppen und/oder die freie Carboxygruppe. vorübergehend geschützt sein können. Ausgangsstoffe,
in welchen Ph den in die Gruppe Ph umwandelbaren Rest darstellt,
können z.B. hergestellt werden, indem man die ß-Amino- · niederalkancarbonsäure-Seitenkette in Verbindungen, die den
9 0 9 8 8 1 / 1 7 21 , ■ , : K - . .
Rest Ph enthalten, z.B. nach den angegebenen Verfahren aufbaut. Reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen X können z.B.
durch Verestern der entsprechenden Hydroxygruppe mit geeigneten Mitteln, wie Halogeriierungsmitteln oder organischen SuIfonsäurehalogeniden,
oder,durch Anlagern einer Halogenwasserstoffsäure
an die Doppelbindung einer α,ß-ungesättigten Carbonsäureverbindung
eingeführt werden. In Ausgangsstoffen, worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, kann diese
in üblicher Weise durch andere, in eine Aminogruppe überführbare Reste ersetzt werden, z.B. durch Behandeln mit den geeigneten
und entsprechenden Alkalimetall- oder Ammoniumsalzen.· Eine Nitrosogruppe kann durch Behandeln einer ß-Oxoalkancarbonsäureverbindung
mit Hydroxylamin eingeführt werden. Geschützte, wie acylierte oder durch a-Arylalkylgruppen substituierte
Aminogruppen werden üblicherweise auf einer Vorstufe der Herstellung
der Ausgangsstoffe eingeführt und der Rest des Moleküls dann aufgebaut; als letzte Stufe zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I wird dann die Aminogruppe freigesetzt. Das gleiche gilt für Ausgangsstoffe mit einer funktionell
umgewandelten Carboxylgruppe Y; sie wird meist auf einer Vorstufe eingebaut, die übrigen Gruppen in das Molekül eingeführt
und dann die geschützte Carboxylgruppe freigesetzt. Eine öxydativ in diese überführbare Carbinol- oder Formylgruppe kann
z.B. aus einer verestertenCarboxylgruppe oder aus einer HaIo-
9 0 9 8 81/17 2 7
gencarbonylgruppe, vorzugsweise auf einer Vorstufe, durch geeignete
Reduktion erhalten werden. Eine aus den Gruppen X und Y gebildete Lactamgruppierung kann z.B. durch Abspalten von
Alkohol aus einem ß-Aminoalkanimidsäureester erhalten werden,
während man Isoxalin-5-on-Verbindungen durch Ringschluss von
ß-Oximino-alkanearbonsäureestern in saurem Medium und 4,5-Dihydro-l,3-oxazin-5-on-Verbindungen
durch Ringschluss von ß-Aeetylamino-alkan-imidsäureestern bilden kann.
Ausgangsstoffe mit einem asymmetrischen Zentrum können in Form von Isomerengemischen, z.B. von Racematen, oder
von reinen Isomeren, z.B. optisch aktiven Antipoden, verwendet werden; Isomerengemische von Ausgangsstoffen können vor der
Weiterverarbeitung, z.B. wie oben beschrieben, in die reinen Isomeren der Ausgangsstoffe übergeführt werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff in Form
eines Derivats, z.B. eines Salzes, verwendet oder unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird, oder bei denen man von
einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte ausführt,
oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht. So kann man besonders zweckmässig von einer Verbindung der Formel
Ph-C(R )=C(R )-COOH (lib) ausgehen mnd sie mit einem Ueberschuss
an Hydroxylamin umsetzen, wobei zunächst intermediär
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BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
als eigentliches Ausgangsmaterial eine ß-Ph-ß-Hydroxyaminopropionsäure
der Formel Ph-C(R )(NHOH)-CH(Rg)-COOH (lic) entsteht,
welche durch-den Ueberschuss des vorhandenen Hydroxylämins
zur gewünschten ß-Ph-ß-Aminopropionsäure reduziert -wird.
Ferner bildet sich z.B. eine als Ausgangsmaterial verwendbare Verbindung der Formel Ph-CH(NH )-CH(COOH)-COOH (lld) als nichtisoliertes Produkt aus der Reaktion eines Aldehyds der Formel
Ph-CHO (lie) mit Ammoniak oder Ammoniumacetat und Malonsäure •in Gegenwart eines absoluten oder wasserhaltigen Niederalkanols,
insbesondere Aethanol oder Isopropanol, oder aus der Reaktion eines Hydrobenzamids der Formel Ph-CH(N=CH-Ph)-N=CH-Ph (ilf)
mit Malonsäure in Gegenwart eines wasserhaltigen Niederalkanols, wie Aethanol; unter den Reaktionsbedingungen, d.h. unter
Erhitzen, spaltet sich aus dem verfahrensgemäss als Ausgangsmaterial
auch verwendbaren Reaktionsprodukt der Formel Hd Kohlendioxyd ab und man erhält direkt das erwünschte Produkt.
Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, die
zu den eingangs als besonders wertvoll erwähnten Verbindungen führen.
Je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen werden die Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer '
Salze erhalten. Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze
z.B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Metall- oder
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Ammoniumsalze durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen
können auch an Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung)
vorgenommen werden.
Anderseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit Metallen, wie
Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, sowie Ammoniak oder geeigneten
Aminen, Salze, vorzugsweise nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen
können insbesondere anorganische Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,
Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder
Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, GIykolsäure,
Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure,
Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure,
2-Acetoxy-benzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure,, Embonsäure,
Methänsulfonsäure, Aethansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, ρ-Toluolsulfonsäuren Naphthalinsulf
onsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure,
sowie Ascorbinsäure,zur Herstellung von Metall- oder Ammonium-
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z.B.-Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydro.-,
gencarbonate oder -hydroxyde^oder entsprechende Erdalkalime-*
tall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen,oder Ammoniak,
sowie Amine," wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie
Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden.
Salze, wie z.B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten,
sowie anderen Säuren, wie Metallsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem
man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen
Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form ' und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend
unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze
bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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Eine heisse Lösung von 9,9 g Natrium in 330 ml
absolutem Aethanol wird mit einer heissen Lösung von 29*9 g
Hydroxylamin-hydrochlorid in wenig Wasser versetzt. Man kühlt rasch ab, filtriert vom ausgefallenen Kochsalz ab und kocht
das Piltrat, enthaltend das freie Hydroxylamin, mit 29,9 g
Kaffeesäure am Rückfluss. Nach einer Stunde wird die kochende Reaktionslösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert.
Zum Filtrat fügt man weitere 30 ml Wasser zu und ko.cht während
4 Stunden am Rückfluss weiter. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene kristalline Material, enthaltend die ß-Amino-ß-Oj^-dihydroxy-phenyl^propionsäure
der Formel
CH-CH2-COOH
abfiltriert und in 20 ml 2-n. äthanolischem Chlorwasserstoff
in der Wärme gelöst. Auf Zusatz von Aether fällt das ß-Aminoß-(3 >^-dihydroxy-phenyl)-propionsäure-hydrochlorid vom F. 186
aus. " ·
Das erhaltene freie Racemat wird in das Salz mit einer optisch aktiven Base, wie (+)-a-Phenyläthylamin, umgewandelt. Das erhaltene Gemisch wird z.B. durch fraktionierte
Kristallisation in die Salze der optisch aktiven Antipoden
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.aufgetrenntjund aus den Salzen erhält man durch Behandeln mit
einem sauren Mittel die freien (+)-ß-Amino-ß-(3j4-dihydroxyphenyl)-propionsäure
und (-)-ß-Amino-ß-(3j^-dihydroxy-phenyl)-propionsäure,
die man, wenn erwünscht, in ihre Salze überführen kann.
Eine heisse Lösung von 7j25 g Natrium in 120 ml
absolutem Aethanol wird mit einer heissen Lösung von 22 g Hydroxylamin-hydrochlorid in wenig Wasser versetzt, dann rasch
abgekühlt. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abfiltriert · und das Piltrat wird mit 10,2 g m-Hydroxy-a-methylzimtsäure
versetzt und während 8 Tagen am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Material abgenutscht
und mit Aethanol gewaschen. Die so erhaltene ß-(3-Hydroxyphenyl)-α-methyl-propionsäure
der Formel
CH—GH—COOH
schmilzt bei 264-265°.
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Eine Lösung von 12 g Natrium in 400 ml absolutem Äethanol wird mit einer warmen Lösung von J>6 g Hydroxylaminhydrochlorid
in 25 ml Wasser versetzt. Man kühlt ab, filtriert
vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und versetzt das Piltrat mit 33 g m-Hydroxyzimtsäure. Man kocht während 5 Stunden am Rückfluss,
lässt dann während 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und filtriert den kristallinen Niederschlag ab. Nach dem Umkristallisieren
aus Wasser schmilzt die ß-Amino-ß-(3-hydroxyphenyl)-propionsäure
der Formel
CH-CH2-COOH
bei 235-2360.
Das erhaltene freie Racemat wird in das Salz mit
einer optisch aktiven Base, wie (+)-a-PhenyläthylaminJ umgewandelt.
Das erhaltene Gemisch wird z.B. durch fraktionierte Kristallisation in 9ie Salze der optisch aktiven Antipoden
aufgetrennt,und aus den Salzen erhält man durch Behandeln mit
einem sauren Mittel die freien (4-)-ß-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl)
propionsäure und (-)-ß-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl)-propionsäure,
die man, wenn erwünscht, in ihre Salze überführen kann.
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Eine Lösung von 12 g Natrium in 4OQ ml absolutem »
Aethanol wird mit einer heissen Lösung von J>6 g Hydroxylamihhydrochloridin
30 ml Wasser versetzt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat mit 29,2 g
ο-Hydroxy-zimt säure versetzt. Man kocht während -weiteren
Stunden am Rückfluss, filtriert den Niederschlag und wäscht mit Aethanol. Man erhält so die β-Amino-β-(2-hydroxy-phenyl)-·
propionsäure der Formel
CH-CH2—COOH
die bei 235-236 schmilzt. Das entsprechende Hydrochlorid
erhält man durch Behandeln der freien Verbindung mit überschüssigem 2-n. äthanolischem Chlorwasserstoff und Verdünnen
mit Aether; das ß-Amino-ß-(2-hydroxy-phenyl)-propionsäurehydrochlorid schmilzt bei 18I-1830.
Das erhaltene freie Racemat wird in das Salz mit einer optisch aktiven Base, wie (+)-a-Phenyläthylaminj, umgewandelt.
Das erhaltene Gemisch wird z.B. durch fraktionierte Kristallisation in die Salze der optisch aktiven Antipoden
aufgetrennt,und aus den Salzen erhält man durch Behandeln mit
einem sauren Mittel die freien (+)-ß-Amino-ß-(2-hydroxy-phenyl)-propionsäure
und (-)-ß-Amino-ß-(2-hydroxy-phenyl)-propionsäure, die man, wenn erwünscht, in ihre_ Salze überführen kann.
9 0 9 8 8 1/1727"
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls neue pharmazeutische Präparate, enthaltend als antihypertensiv
wirksame Mittel Verbindungen der Formel I, worin Ph, R1, Rp
und R^, die oben gegebenen Bedeutungen haben, insbesondere Verbindungen
der Formel Ia, worin Ph,, R_! und R' die oben gegebenen
Bedeutungen haben, und in erster Linie Verbindungen der Formel Ib, worin R , R, , R , R, ,.R-J und R' die oben gegebenen
et DC Q_ _L ei
Bedeutungen haben; es sind dies insbesondere die ß-Amino-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-propionsäure,
β-Amino-β-(2-hydroxyphenyl
)-propionsäure oder ß-Amino-(3-hydroxy-phenyl)-propionsäure und die β-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl)-α-methyl-propionsäure.
Die obgenannten Verbindungen der Formeln I, Ia und Ib und die genannten Einzelverbindungen können in den pharmazeutischen
Präparaten in Form von Isomerengemischen oder von reinen Isomeren und/oder von pharmazeutisch verwendbaren nichttoxischen Salzen verwendet werden.
Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten vorzugsweise von etwa 5$ bis etwa 95$* feste Präparate z.B. von
etwa 25$ bis etwa 95$ und flüssige Präparate von etwa 5$ bis
etwa 25$ der pharmakologisch aktiven Verbindung. Feste, oral
verabreichbare pharmazeutische Präparate, z.B. Tabletten, Kapseln oder Dragees, enthalten von etwa 0,2 g bis etwa 1,5 g*
vorzugsweise von etwa 0,3 g bis etwa 1,0 g des Aktivstoffes
pro Dosierungseinheitj flüssige Präparate, wie Lösungen oder
Suspensionen, enthalten von etwa 0,05 g/ml bis etwa 0,2 g/ml
des Aktivstoffes.
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Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die Behandlung von Hypertonie durch Verabreichung der obgenannten
pharmazeutischen Präparate; in dieser Behandlung verwendet man tägliche Dosen von etwa 0,5 g bis etwa 5/0 g, vorzugsweise
etwa 1,5 g bis etwa 3 S ^es pharmakologisch aktiven Wirkstoffes.
Die neuen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, üblicherweise, indem man
den Wirkstoff mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für
enterale, z.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, mischt. Als Trägerstoffe kommen solche in Frage, die mit
den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Zucker, wie Milchzucker oder Glukose, Stärken, wie
Weizen-, Mais- oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe,
Benzylalkohol, Gummi, PolyalkylenglykoIe oder andere bekannte
Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können gegebenenfalls
sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel,
Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten.
Ausser den obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können die erfindungsgemassen pharmazeutischen
9 09881/172 7
Präparate andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten, wie
z.B. andere antihypertensive Mittel, besonders Rauwolfia-Alkaloide,
wie Reserpin, Rescinnamin oder Deserpidin, und ähnliche Verbindungen, wie Syrosingopin, Veratrum-Alkaloide, wie Germin
oder Protoveratrin, oder vor allem synthetische, antihypertensiv und/oder diuretisch wirkende'Mittel, wie Chlorthiazid,
Hydrochlorthiazid, Cyclopenthiazid oder analoge Verbindungen, 3-(3-Sulfatnyl-2l·-chlor-phenyl)-3-hydrΌxy-isoindolin-l-on,
Hydralazin, Dihydralazin, Guanethidin, oder Ganglien-Blocker, wie Chlorisondamin.
Pharmazeutische Präparate werden in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Tabletten, enthaltend 0,5 g des Wirkstoffs, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 101OOO Tabletten):
Zusammensetzung (für 101OOO Tabletten):
β-Amino-β-(3,4-dihydroxy-phenyl)-propionsäure-hydrochlorid
Milchzucker
Weizenstärke
Kolloidale Kieselsäure Mikrokristalline Cellulose Talk
Magnesiumstearat
5000 g | |
600 g | |
200 g | |
200 g | |
670 g | |
300 g | |
30 g | |
10 9 8 8 1/17 2 7 |
Ein Gemisch des ß-Amino-ß-(3*4-dihydroxy-phenyl)-propion- ·
säure-hydrochlorids, des Milchzuckers, der Weizenstärke und
der kolloidalen Kieselsäure wird durch ein Sieb getrieben und mit einem Aethanol-Wasser-Gemisch granuliert. Das getrocknete
und gesiebte Granulat wird mit der mikrokristallinen Cellulose, dem Talk und dem Magnesiumstearat homogen vermischt
und das Gemisch in Tabletten von 0,7 g Gewicht verarbeitet.
Tabletten, enthaltend 0,4 g des Wirkstoffes, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 2000 Tabletten):
Zusammensetzung (für 2000 Tabletten):
β-Amino-β-(3-hydroxy-phenyl)-
α-methyl-propionsäure <8θΟ g
Milchzucker ■ . · 120 g
Weizenstärke 40 g
Kolloidale Kieselsäure 40 g
Mikrokristalline Cellulose 134 g
Talk 60 g
Magnesiumstearat 6g Tabletten von 0,6 g Gewicht werden nach dem im Beispiel 5
beschriebenen Verfahren hergestellt.
9 0 9 8 8 1/17 2
Claims (13)
1. Verbindungen der Formel
Ph-C C—COOH (I) ,
Rl R2
worin Ph einen mindestens eine Hydroxygruppe aufweisenden
Phenylrest darstellt und jeder der Reste R, , R? und R, für
Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe steht, in Form von Isomerengemischen oder reinen Isomeren, mit der Massgabe,
dass Verbindungen der Formel I, worin Ph den Monohydroxyphenylrest
oder den 3.»4-Dihydroxyphenylrest darstellt und jeder
der Reste R ,Rp und R., für Wasserstoff steht, in Form von
optisch aktiven Antipoden vorliegen, und Salze davon.
2. Verbindungen der Formel
—C CH-00OH (Ia)
R2
worin Ph einen gegebenenfalls durch Hydroxy-, Methoxy-,
Methyl- oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Monohydroxy- oder Dihydroxyphenylrest bedeutet
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Ί 931240
und jeder der Reste R' und R' für ein Wasserstoffatom oder
eine Methylgruppe steht, in der Form von Isomerengemisehen oder
von reinen Isomeren-, mit der Massgabe, dass Verbindungen der Formel Ia, worin Ph den Monohydroxyphenyl- oder den 3>^-
Dihydroxyphenylrest darstellt und jeder der Reste R^ und R^
für Wasserstoff steht, in Form ihrer optisch aktiven Antipoden vorliegen, und Salze davon.
3. Verbindungen der Formel
CH—GOOH ' (Ib)
worin einer der Reste R , R, und R eine Hydroxygruppe und
CL U O
jeder der anderen Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe darstellt, R^ Wasserstoff oder eine Hydroxy-, Methoxy-, Methyloder
Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und jede der Gruppen R^ und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
darstellen, in Form von Isomerengemischen oder von reinen Isomeren, mit der Massgabe, dass Verbindungen der Formel
Ib, worin jeder der Reste R,, R' und R' Wasserstoff bedeutet und einer der Reste R , R, und R eine Hydroxygruppe und die
el D C
; anderen Wasserstoff, oder R und R, beide Hydroxygruppen
; a D
und R Wasserstoff darstellen, in Form ihrer optisch aktiven
Antipoden vorliegen, und Salze davon.
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4. ß-Amino-ß-(2-hydroxy-phenyl5-propionsäure in Form
ihrer optisch aktiven Antipoden und Salze davon.
5. ß-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl)-propionsäure in Form
ihrer optisch aktiven Antipoden und Salze davon.
6. ß-Amino-ß-(3*4-dihydroxy-phenyl)-propionsäure in
Form ihrer optisch aktiven Antipoden und Salze davon.
7. ß-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl)-α-methyl-propionsäure
in Form von· Isomerengemischen oder von reinen Isomeren und
Salze davon.
8. Verfahren zur Herstellung von ß-Aminoalkancarbonsäuren
der Formel
ι 2 P
Ph-C C-COOH (I) ,
' Rl R2
worin Ph einen mindestens eine Hydroxygruppe aufweisenden Phenylrest darstellt und jeder der Reste R1, Rp und R, für
Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe steht, in Form von Isomerengemisehen oder reinen Isomeren, mit der Massgabe,
dass Verbindungen der Formel I, worin Ph den Monohydroxyphenylrest
oder den 3,4-Dihydroxyphenylrest darstellt und jeder
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der Reste R,, R2 und R, für Wasserstoff steht, in Form von
optisch aktiven Antipoden vorliegen, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
XZ
M-PhQ—C—O—Y (II) ,
¥ R2
worin Ph die gleiche Bedeutung hat wie die Gruppe Ph oder
einen in diese überführbaren Rest darstellt, X die Aminogruppe oder einen in diese überführbaren Rest darstellt, W
die Bedeutung von R, hat oder zusammen mit X und dem gemeinsamen Kohlenstoffatom eine in die Aminomethylengruppe überführbare
Gruppierung oder zusammen mit Z eine C-C-Bindung darstellt,
Y für die Carboxylgruppe oder für einen, in diese überführbaren Rest steht oder zusammen mit X und den die beiden
Gruppen X und Y tragenden Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls weiteren, abspaltbaren Ringgliedern einen mindestens
4-gliedrigen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch aufspaltbaren,
die Gruppierung der Formel
-C C—COOH (Ha)
liefernden Ring bildet, Z die Bedeutung von R-. hat oder eine
durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet oder zusammen mit W eine C-C-Bindung darstellt und R2 die oben gegebene
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Bedeutung hat, mit der Massgabe, dass mindestens einer der
Reste Ph , X, gegebenenfalls gemeinsam mit W bzw. mit Y, Y, gegebenenfalls gemeinsam mit X, und Z, gegebenenfalls gemeinsam
mit W, einen in die Gruppe Ph, in die Aminogruppe, in die Carboxylgruppe bzw. in ein Wasserstoffatom überführbaren Rest
darstellt,- mindestens diesen einen Rest Ph , X, gegebenenfalls gemeinsam mit W bzw. mit Y, Y, gegebenenfalls gemeinsam mit X,
oder Z, gegebenenfalls gemeinsam mit W, in die Gruppe Ph, in die Aminogruppe, in die Carboxylgruppe bzw. in ein Wasserstoff
atom überführt und erhaltene Isomerengemische, wenn erwünscht, jedenfalls aber erhaltene Raqemate von Verbindungen
der Formel I, worin Ph den Monohydroxyphenyl- oder den 3Λ-Dihydroxyphenylrest
darstellt und jeder der Reste R,, R„ und R-, für Wasserstoff steht, in die einzelnen Isomeren auftrennt,
und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen in andere der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene
freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder in andere Salze überführt.
9. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel
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NH2 R,
Ph-C C—COOH (I) , -
Ph-C C—COOH (I) , -
"D TD
Κ1 Κ2
worin Ph einen mindestens eine Hydroxygruppe aufweisenden Phenylrest darstellt und jeder der Reste R , R_ und R^ für
Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, in Form eines Isomerengemisches oder von reinen Isomeren, oder einem pharmazeutisch
verwendbaren Salz davon.
10. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel
Ph1—C CH-COOH (Ia) ,
Bi R2
worin Ph einen gegebenenfalls durch Hydroxy-, Methoxy-,
Methyl- oder Trifluormethylgruppen und/oder Habgenatome substituierten
Monohydroxy- oder Dihydroxyphenylrest bedeutet und jeder der Reste R' und R' ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe darstellt, in Form eines Isomerengemisches oder von reinen Isomeren, oder einem pharmazeutisch verwendbaren
Salz davon.
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- DO -
11. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel
CH- COOH (Ib)
worin einer der Reste R , R, und R eine Hydroxygruppe und
el D C
jeder der anderen Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe darstellt, R, Wasserstoff oder eine Hydroxy-, Methoxy-, Methyloder
Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, und jede der Gruppen R,1 und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
darstellen, in Form von Isomerengemischen oder von reinen Isomeren, oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz
davon.
12. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an ß-Amino-ß-(2-hydroxy-phenyl)-propionsäure in Form
eines isomerengemisehes oder eines reinen Isomeren oder einem
pharmazeutisch verwendbaren Salz davon.
13. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an ß-Amino-ß-(3"-hydroxy-phenyl)-propionsäure in
Form eines Isomerengemisches oder eines reinen Isomeren, oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon.
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l4. - Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an ß-Amino-ii-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-propionsäure
in Form eines Isornerengernisches oder eines reinen Isomeren,
oder einem pharmazeutisch verwendbarenSalz davon.
15· Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ß-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl)-a-methyl-propionsäure
in Form eines Isomerengemisches oder eines reinen Iso-"
meren, oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon.
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