DE1931240A1

DE1931240A1 - Aminoalkancarbonsaeuren

Info

Publication number: DE1931240A1
Application number: DE19691931240
Authority: DE
Inventors: Egli Dr Christian; Eichenberger Dr Kurt; Hedwall Dr Phyllis Roberta
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1968-06-24
Filing date: 1969-06-20
Publication date: 1970-01-02
Also published as: BR6910097D0; AT301525B; IE33170B1; BE735032A; US3740439A; FR2011551A1; GB1278790A; AT301526B; NL6909590A; AT301528B; AT301527B; SU383280A3; AT301523B; IE33170L; AT301524B

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ) Case 6493/1+2 1931240

Deutschland

Aminoalkancarbonsäuren

Die vorliegende Erfindung betrifft ß-Aminoalkan carbonsäuren der Formel

NH₀ R,

I ² P ■

—ο—c—σοοπ (ι)

worin Ph einen mindestens eine Hydroxygruppe aufweisenden Phenylrest bedeutet und jeder der Reste R₁, R₂ und R-. für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe steht, in Form von

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Isomerengemisehen oder von reinen Isomeren, mit der Massgabe, dass Verbindungen der Formel' I, worin Ph den Monohydroxyphenyloder den 3j^-Dihydroxyphenylrest bedeutet und jede der Gruppen R, , R_p und R_ für Wasserstoff steht, in Form der optisch aktiven Antipoden vorliegen, sowie Salze von solchen Verbindungen.

In den genannten Verbindungen kann der Rest Ph ausser den angegebenen Hydroxygruppen noch weitere, z.B. freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppen, sowie Niederalkyl- oder Trifluormethylgruppen als Substituenten enthalten. Funktionell abgewandelte Hydroxygruppen sind z.B. verätherte, in erster Linie durch aliphatische oder araliphatische Reste .verätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy- oder Butyloxygruppen, Niederalkenyloxy-, z.B. Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, z.B. Methylendioxygruppen, oder Phenylniederalkoxy-, z.B. Benzyloxygruppen, oder veresterte, insbesondere durch Halogenwasserstoffsäuren oder Niederalkancarbonsäuren veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome, z.B. Fluor- oder Chlor-, sowie Bromatome, oder Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen. Niederalkylgruppen sind z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder tert.-Butylreste. Kohlenstoffhaltige Substi- · tuenten weisen vorzugsweise bis zu ¹J, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome auf.

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In erster Linie steht Ph für den 3>4-Dihydroxyphenylrest, wie auch für den 2,6-Dihydroxy- oder den 3,4,5- oder 2,3,4-Trihydroxyphenylrest, aber auch für den 4-,· ins- ■ besondere den 2- oder 3-Hydroxyphenylrest.

Eine die Reste R, , R₀ oder R-, darstellende Nieder-

Ld. 3

alkylgruppe hat z.B. die oben angegebene Bedeutung und ist insbesondere eine Methylgruppe.

Die Verbindungen können in Form von Isomerengemischen oder von reinen Isomeren vorliegen. Solche Gemische sind in erster Linie Racemate, reine Isomere die optisch aktiven Antipoden; bei geeigneter Substitution können die Verbindungen in Form von Diastereoisomeren oder Gemischen davon vorliegen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Ausser einer sedativen Komponente zeigen sie insbesondere blutdrucksenkende Effekte, die sich im Tierversuch, z.B. an renal hypertonischen Ratten, in Dosen von etwa 0,1 g/kg bis etwa 0,3 g/kg p.o. nachweisen lassen. Dabei wurde festgestellt, dass im Gegensatz zu strukturell ähnlichen Verbindungen mit einer a-Aminoearbonsäuregruppierung der Catecholamingehalt des Herzens nicht beeinflusst wird. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in erster Linie als antihypertensiv wirksame Mittel verwendet werden..

9 0 9 8 8 1/17 2 7 ^ , ΐ BAD ORIGINAL.

P.O QAB

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel -^„

Γ²

Ph₁-C-CH-COOH (Ia) ,

¹II

^Ri^R2

worin Ph einen gegebenenfalls durch Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Monohydroxy- oder Dihydroxy-., insbesondere 2- oder 3-Hydroxyphenyl- oder 3$4-Dihydroxy-phenylrest darstellt und jeder der Reste R' und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, in der Form von Isomerengemischen oder von reinen Isomeren, mit der Massgabe, dass Verbindungen der Formel Ia, worin Ph den Monohydroxyphenyl- oder den 3i^-Dihydroxyphenylrest darstellt und jeder der Reste R,' und R' für Wasserstoff steht, in Form ihrer optisch aktiven Antipoden vorliegen, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze davon.

Besonders ausgeprägte antihypertensive Eigenschaften zeigen Verbindungen der Formel

C—CH-COOH (Ib)

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worin einei_der Reste R_&, R_b oder R_c eine Hydroxygruppe und jedei' de? anderen Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe darstellt, R, Wasserstoff od-eir eine Hydroxy-, Methoxy-, Methyloder Trifluormethylgruppe ©der ein Halogenatom "bedeutet und jede der Gruppen R¹ und Bi ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, in Form von Isomerengemischen oder von reinen Isomeren, mit der Massgabe, dass Verbindungen der Formel Ib, worin jeder der Reste R,, R' und R' Wasserstoff . bedeutet und einer der Reste R , R, und R eine Hydroxygruppe

CL O C

und die anderen Wasserstoff, oder R und R beide Hydroxy-

a D

gruppen und R Wasserstoff darstellen, in Form ihrer optisch aktiven Antipoden vorliegen, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichtrtoxische Salze davon.

Besonders wertvolle blutdrucksenkende Eigenschaften weist die pharmakologisch wirksamere optisch aktive Antipode der ß-Amino-ß-(3.» 4-dihydroxy-phenyl)-propionsäure oder deren Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze auf. Diese Verbindungen zeigen im Tierversuch, z.B. an renal hypertonischen Ratten, bei oraler Verabreichung in Dosen von 0,1 g/kg bis 0,3 g/kg eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung bei geringer Toxizität. Aehnliche Wirkungen zeigen die optisch aktiven Antipoden der ß-Amino-ß-(2-hydroxy-phenyl)-propionsäure und der β-Amino-β-(3-hydroxyphenyl )-propionsäure, sowie die ß-Amino-ß-(3i4i5-trihydroxyphenyl)-propionsäure, ß-Amino-ß-(2,3* 4-trihydroxy-phenyl)-

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propionsäure, ß-Amino-ß-(2,6-dihydroxy-phenyl)-propionsäure,
ß-Amino-ß-(3i^-dihydroxy-phenyl)-buttersäure, ß-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl)-α-methyl-propionsäure und ß-Amino-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-α-methyl-propionsäure in der Form von Isomerengemischen oder reinen Isomeren, sowie deren Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze
der obigen Verbindungen.

Die erfindungsgemassen Verbindungen können in an
sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man in
einer Verbindung der Formel

XZ

(H)

Gruppierung oder zusammen mit Z eine C-G-Bindung darstellt,

worin Ph die gleiche Bedeutung hat wie die Gruppe Ph oder \r_:

einen in diese überführbaren Rest darstellt, X die Aminogrup- ^fQ

} pe oder einen in diese überführbaren Rest darstellt, W die ^

' Bedeutung von R hat oder zusammen mit X und dem gemeinsamen !τ

¹ ' I Si

Kohlenstoffatom eine in die Aminomethylengruppe überführbare ~ffi

Y für die Carboxylgruppe oder für einen, in diese überführ- ;jl_:

baren Rest steht oder zusammen mit X und den die beiden Grup- ||

pen X und Y tragenden Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls t|'

weiteren, abspaltbaren Ringgliedern einen mindestens 4-glie- ^k drigen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch aufspaltbaren,

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•■-■-ι

die Gruppierung der Formel

NH

,²I

-C Ό—GOOH (Ha)

liefernden Ring bildet, Z die Bedeutung von R-. hat oder eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet oder zusammen mit W eine C-C-Bindung darstellt, und R ■die oben gegebene Bedeutung hat, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ph , X, gegebenenfalls gemeinsam mit W bzw. mit Y, Y,. gegebenenfalls gemeinsam mit X, und Z, gegebenenfalls gemeinsam mit W, einen in die Gruppe Ph, in die Aminogruppe, in die Carboxylgruppe bzw. in ein Wasserstoffatom überführbaren Rest darstellt, mindestens diesen einen Rest Ph , X, gegebenenfalls gemeinsam mit W bzw. mit Y, Y, gegebenenfalls gemeinsam mit X, oder Z, gegebenenfalls gemeinsam mit W, in die Gruppe Ph, in die Aminogruppe, in die Carboxylgruppe bzw,* in ein Wasserstoffatom überführt, und erhaltene Isomerengemische, wenn erwünscht, jedenfalls aber erhaltene Racemate von Verbindungen der Formel I, worin Ph den Monohydroxyphenyl- oder den 3*^-Dihydroxyphenylrest darstellt und jede der Gruppen R,, Rp und R., für Wasserstoff steht, in die einzelnen Isomeren auftrennt, und/ oder, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen in andere der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien '

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-Verbindungen oder in andere Salze überführt.

Ein in die Gruppe Ph überführbarer Rest Ph trägt mindestens einen, in eine freie Hydroxygruppe umwandelbaren Rest. Ein solcher kann u.a. eine veratherte Hydroxygruppe sein, z.B. eine Niederalkoxy-, wie Methoxygruppe, welche durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit einer Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäure, oder mit einem Salz, gebildet aus einer schwachen Base und einer starken Säure, wie einer organischen Base, insbesondere einem tertiären Amin oder einer heterocyclischen Base, und einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Pyridin-hydrochlorid, in die Hydroxylgruppe übergeführt werden kann. Eine veratherte Hydroxygruppe kann auch eine α-Arylalkoxy-, wie Benzyloxygruppe, bedeuten, welche durch Hydrogenolyse, wie Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Palladiumkatalysators, in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden kann. Ebenfalls durch Hydrolyse in freie Hydroxygruppei umwandelbar sind Acylqxygruppen, wie durch organische Carbon- oder Sulfonsäuren, oder auch durch Kohlensäuremonoester veresterte Hydroxygruppen; dabei werden solche Acyloxygruppen vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Mittels verseift. Andere, z.B. durch Carbobenzoxygruppen, acylierte Hydroxygruppen lassen sich auch durch Hydrogenolyse in die freie Hydroxygruppe umwandeln.

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BAD ORIQiNAL

Die Gruppe X kann einen, z.B. durch Reduktion, Hydrolyse, Hydrazinolyse, Hydrogenolyse, Säurebehandlung oder Ammonolyse, in an sich bekannter Weise in die Aminogruppe überführbaren Rest darstellen. Nitro-, Nitroso- und Azidogruppen, und insbesondere Hydroxyaminogruppen lassen sich reduktiy, z.B. durch Behandeln mit katalytisch, wie durch Nickel-, z.B. Raney-Nickel, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, vorzugsweise auf geeigneten Trägerstoffen, aktiviertem Wasserstoff,mit nascierendem Wasserstoff oder mit komplexen Leichtmetallhydriden, oder, in erster Linie die Hydroxyaminogruppe, mit reduktiv wirkenden Mitteln, wie Hydroxylamin, in die Aminogruppe überführen.

Hydrolytisch in die Aminogruppe überführbare Reste X sind z.B. Acylaminogruppen, die vor allem leicht abspaltbare Acylreste von Carbon- oder Thiocarbonsäuren, wie niederen Alkancarbon-, z.B. Ameisen-, Essig- oder Trifluoressigsäure, von organischen SuIfon-, wie aromatischen SuIfon-, z.B. p-Toluolsulfonsäure, oder von Kohlensäure-halbderivaten, wie entsprechenden Halbestern oder -amiden, wie Kohlensäuremono-

<r

niederalkyl-, z.B. -methyl- oder -äthylestern, aufweisen; Acylreste der obgenannten Art lassen sich hydrolytisch, z.B. durch saure oder alkalische Hydrolyse, abspalten. Ein die Gruppe X darstellender tert.-Butyloxyearbonylaminorest kann z.B. unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer

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ORfGIPlAt

geeigneten Säure,wie Trifluoressigsäure, gespalten werden. Ferner kann eine den Rest X darstellende Isocyanates- oder Isothiocyanatogruppe durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln . mit Wasser,, in die Aminogruppe umgewandelt werden.

Aus einer Phthalimidogruppe kann, z.B. durch Be*- handeln mit Hydrazin, wenn erwünscht, in der Form des Hydrats, die Aminogruppe freigesetzt werden.

Hydrogenolytisch abspalten lassen sich z.B. gewisse, die Aminogruppe ""substituierende ct-Arylalkylreste, wie Benzyl- oder Tritylreste, oder gewisse, die Aminogruppe acyliereride -verätherte Hydroxycarbonyl-, wie Carbobenzyloxygruppen, z.B. durch Behandeln mit katalytisch, wie durch einen Platin- oder Palladiumkatalysator aktiviertem Wasserstoff. Andere, mit gewissen Kohlensäurehalbestern, wie mit Carbo-ß-halogen-niederalkoxy-, insbesondere Carbo-2,2,2-trichloräthoxygruppen, acylierte Aminogruppen können z.B. durch Behandeln mit nascierendem,.wie durch Einwirken von Metallen, z.B. Zink, oder Metallverbindungen, z.B. Chrom-II-acetat, auf wasserstoffabgebende Mittel., wie vorzugsweise wasserenthaltende Essigsäure, erhältlichem Wasserstoff in die Aminogruppe übergeführt werden-Ammoholytisch lässt sich z.B. eine die Gruppe X darstellende reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, ■. wie ein Halogenatom, z.B. Chloratom, besonders höheren Molekulargewichts, z.B. ein Brom- oder Jodatom, oder auch eine organische Sulfonyloxygruppe, wie eine aliphatische Sulfonyloxy-,

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z.B. Methylsulfonyloxy-, Aethylsulfonyloxy- oder 2-Hydroxyä t hy 1 sulfonyl oxy gruppe, oder eine aromatische S-ulfonyloxy-, z.B. Methylphenylsulfonyloxy-, ρ-Bromphenylsulfonyloxy-, m- oder p-Nitrophenylsulfonyloxygruppe, in die Aminogruppe überführen'.

Die Ammonolyse lässt sich z.B. durch Behandeln mit Ammoniak, einem ammoniakabgebenden Mittel oder einem Metallamid, wie Alkalimetall-, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumamid, durchführen .

Eine aus den Gruppen X und W zusammen mit dem gemeinsamen Kohlenstoffatom in die Aminomethylengruppe über-, führbare Gruppierung ist z.B. eine Hydroxyiminomethylen- oder. Iminomethylengruppej solche Gruppen können durch Reduktion unter gleichzeitiger Sättigung der N=C-Doppelbindung, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, oder mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid in die erwünschte Aminomethylengruppe übergeführt werden.

Eine gemeinsam durch die Gruppen W und Z gebildete Bindung, durch welche zwischen den beiden, durch diese zwei Gruppen substituierten Kohlenstoffatomen eine Doppelbindung entsteht, kann reduktiv, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, entfernt werden.

Ein Rest Y kann z.B. durch Hydrolyse, Säurebehandlung, Hydrogenolyse, Oxydation oder Decarbonylierung in die Carboxylgruppe umgewandelt werden. Hydrolytisch lassen sich z.B. veresterte Carboxyl-, wie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, amidierte Carboxyl- oder Thio-

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BAD ORiGfNAU

carboxylgruppen, wie eine gegebenenfalls N-substituierte, z.B. N-alkylierte, Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppe, oder Cyangruppen in die freie Carboxylgruppe überführen, wobei die Hydrolyse je nach'der Art der Gruppe Y in Gegegenwart von alkalischen oder sauren Mitteln erfolgen kann. Eine mittels Säurebehandlung in Abwesenheit von Wasser, z.B. mit Trifluoressigsaure, in. die Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe ist z.B. die Carbo-tert.-butyloxygruppe. Hydrogenolytisch können z.B. gewisse veresterte Carboxylgruppen gespalten werden, eine geeignete Carbo-2-halogen-niederalkoxy-, wie die Carbo-2,2,2-trichloräthoxygruppe, z.B. durch Behandeln mit nascierendem · Wasserstoff, erzeugt, z.B. durch Einwirkung von Zink oder Chrom-II-acetat auf wasserhaltige Essigsäure, eine Carbo-a-phenylniederalkoxy-, wie Carbobenzyloxygruppe, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff. Durch Oxydation kann u.a. eine Carbinol- oder Formylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie einem Schwermetallsalz oder -oxyd, insbesondere Chromtrioxyd in saurem Medium, in eine Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine Carboxycarbonylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. unter sauren Bedingungen, wie in Gegenwart von Schwefelsäure, zu einer Carboxylgruppe decarbonyliert werden.

Eine abspaltbare Gruppe Z ist z.B. eine Carboxylgruppe, welche durch Abspalten von Kohlendioxyd, z.B. mittels Pyrolyse, durch Wasserstoff ersetzt werden kann.

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ÖAO ÖftlGJNAi

Ein durch die Gruppen X und Y zusammen mit den bei- \ den, diese Gruppen tragenden Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls weiteren abspaltbaren Ringgliedern gebildeter, mindestens 4-, vorzugsweise 4- bis 6-gliedriger, hydrolytisch oder hydro,-genolytisch aufspaltbarer Ring, der im Endstoff die Gruppie-

, i

rung der Formel Ha liefert, kann in an sich bekannter Weise, z.B. hydrolytisch oder reduktiv, unter Bildung der gewünschten freien Carboxyl- und Aminogruppen aufgespalten werden. Solche Ringsysteme sind unter anderen der 4-gliedrige Lactamring, der durch Hydrolyse, vorzugsweise in saurem Medium, z.B. mit wasserhaltiger Schwefelsäure, gespalten werden kann, sowie ein Isoxazolin-5-on- oder Isoxazolidin-5-on-ring, der sich reduktiv, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators,· wie eines Nickel-, Palladium- oder Platinhastigen Katalysators, gegebenenfalls unter nachfolgender Hydrolyse, in der gewünschten Weise aufspalten lässt. Ferner eignet sich auch das 4,5-Dihydro-l,3-oxazin-6-on-Ringsystem zur Aufspaltung unter Freisetzung der Carboxyl- und Amino-

I gruppe; man kann es unter hydrolytischen, vorzugsweise sauren, j Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Salzsäure, in die erwünschte α-Carboxyl-ß-amino-Gruppierung überführen.

Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann in an sich bekannter Weise vor sich gehen. Erhaltene Racemate, in weichen freie Hydroxygruppen ge-

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gebenenfalls vorübergehend geschützt, z.B. acyliert oder ver-. äthert sind, können z.B. in Salze, vorzugsweise in Salze mit optisch aktiven Basen, wie optisch aktivem a-Phenyläthylamin, a-(l-Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Brucin, sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren übergeführt werden; die erhaltenen Gemische von diastereoisomeren Salzen werden auf Grund von physikalischchemischen Unterschieden, z.B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit etc., in die einzelnen Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt. Man kann ferner erhaltene Racerrrate auch durch fraktioniertes Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünn-

\ schichtChromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial in die optisch aktiven Antipoden auftrennen. Gemische von diastereoisomeren Verbindungen werden in üblicher Weise auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede, wie solchen der Löslichkeit, der Siedepunkte etc., z.B. durch frak-

; tioniertes Kristallisieren oder Destillieren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere reine Isomere, insbesondere optisch aktive Antipode.

In erhaltenen Verbindungen können, wenn erwünscht,

. im Rahmen der obigen Definitionen Substituenten des Restes Ph

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ineinander übergeführt werden. So lassen sich z.B. verätherte Hydroxygruppen, wie eine niedere Alkoxy- oder eine Phenylniederalkoxygruppe, in üblicher Weise, d.h. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, in freie Hydroxygruppen überführen.

Die verfahrensgemässen Reaktionen werden in an sich bekannter V/eise durchgeführt, wobei gleichzeitig oder stufenweise auch mehr als eine, in gewünschter Weise umwandelbare Gruppierung umgewandelt werden können. Man arbeitet unter Verwendung der üblichen hydrolytischen, reduzierenden oder hydrogenolytisöhen Mittel, deren Wahl jeweils der Art der umzuwandelnden Reste Ph , W, X, Y und Z angepasst ist, vorzugsweise in Gegenwart von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln oder Gemischen davon, ferner, wenn erwünscht oder notwendig, unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart von katalytisch wirkenden Substanzen und/oder Aktivierungsmitteln, und/oder unter erhöhtem Druck und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe erfolgt, sofern sie neu sind, in an sich bekannter Weise. Dabei kann.man z.B. eine Gruppe X durch Austausch einer anderen, deren Stellung einnehmende Gruppe einführen, wobei gegebenenfalls die im Rest Ph vorhandenen freien Hydroxygruppen und/oder die freie Carboxygruppe. vorübergehend geschützt sein können. Ausgangsstoffe, in welchen Ph den in die Gruppe Ph umwandelbaren Rest darstellt, können z.B. hergestellt werden, indem man die ß-Amino- · niederalkancarbonsäure-Seitenkette in Verbindungen, die den

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BAD ÖfclGINAl.

Rest Ph enthalten, z.B. nach den angegebenen Verfahren aufbaut. Reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen X können z.B. durch Verestern der entsprechenden Hydroxygruppe mit geeigneten Mitteln, wie Halogeriierungsmitteln oder organischen SuIfonsäurehalogeniden, oder,durch Anlagern einer Halogenwasserstoffsäure an die Doppelbindung einer α,ß-ungesättigten Carbonsäureverbindung eingeführt werden. In Ausgangsstoffen, worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, kann diese in üblicher Weise durch andere, in eine Aminogruppe überführbare Reste ersetzt werden, z.B. durch Behandeln mit den geeigneten und entsprechenden Alkalimetall- oder Ammoniumsalzen.· Eine Nitrosogruppe kann durch Behandeln einer ß-Oxoalkancarbonsäureverbindung mit Hydroxylamin eingeführt werden. Geschützte, wie acylierte oder durch a-Arylalkylgruppen substituierte Aminogruppen werden üblicherweise auf einer Vorstufe der Herstellung der Ausgangsstoffe eingeführt und der Rest des Moleküls dann aufgebaut; als letzte Stufe zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wird dann die Aminogruppe freigesetzt. Das gleiche gilt für Ausgangsstoffe mit einer funktionell umgewandelten Carboxylgruppe Y; sie wird meist auf einer Vorstufe eingebaut, die übrigen Gruppen in das Molekül eingeführt und dann die geschützte Carboxylgruppe freigesetzt. Eine öxydativ in diese überführbare Carbinol- oder Formylgruppe kann z.B. aus einer verestertenCarboxylgruppe oder aus einer HaIo-

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gencarbonylgruppe, vorzugsweise auf einer Vorstufe, durch geeignete Reduktion erhalten werden. Eine aus den Gruppen X und Y gebildete Lactamgruppierung kann z.B. durch Abspalten von Alkohol aus einem ß-Aminoalkanimidsäureester erhalten werden, während man Isoxalin-5-on-Verbindungen durch Ringschluss von ß-Oximino-alkanearbonsäureestern in saurem Medium und 4,5-Dihydro-l,3-oxazin-5-on-Verbindungen durch Ringschluss von ß-Aeetylamino-alkan-imidsäureestern bilden kann.

Ausgangsstoffe mit einem asymmetrischen Zentrum können in Form von Isomerengemischen, z.B. von Racematen, oder von reinen Isomeren, z.B. optisch aktiven Antipoden, verwendet werden; Isomerengemische von Ausgangsstoffen können vor der Weiterverarbeitung, z.B. wie oben beschrieben, in die reinen Isomeren der Ausgangsstoffe übergeführt werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff in Form eines Derivats, z.B. eines Salzes, verwendet oder unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird, oder bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte ausführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht. So kann man besonders zweckmässig von einer Verbindung der Formel Ph-C(R )=C(R )-COOH (lib) ausgehen mnd sie mit einem Ueberschuss an Hydroxylamin umsetzen, wobei zunächst intermediär

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BAD ORIGINAL

als eigentliches Ausgangsmaterial eine ß-Ph-ß-Hydroxyaminopropionsäure der Formel Ph-C(R )(NHOH)-CH(R_g)-COOH (lic) entsteht, welche durch-den Ueberschuss des vorhandenen Hydroxylämins zur gewünschten ß-Ph-ß-Aminopropionsäure reduziert -wird. Ferner bildet sich z.B. eine als Ausgangsmaterial verwendbare Verbindung der Formel Ph-CH(NH )-CH(COOH)-COOH (lld) als nichtisoliertes Produkt aus der Reaktion eines Aldehyds der Formel Ph-CHO (lie) mit Ammoniak oder Ammoniumacetat und Malonsäure •in Gegenwart eines absoluten oder wasserhaltigen Niederalkanols, insbesondere Aethanol oder Isopropanol, oder aus der Reaktion eines Hydrobenzamids der Formel Ph-CH(N=CH-Ph)-N=CH-Ph (ilf) mit Malonsäure in Gegenwart eines wasserhaltigen Niederalkanols, wie Aethanol; unter den Reaktionsbedingungen, d.h. unter Erhitzen, spaltet sich aus dem verfahrensgemäss als Ausgangsmaterial auch verwendbaren Reaktionsprodukt der Formel Hd Kohlendioxyd ab und man erhält direkt das erwünschte Produkt.

Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs als besonders wertvoll erwähnten Verbindungen führen.

Je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen werden die Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer ' Salze erhalten. Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Metall- oder

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Ammoniumsalze durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch an Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.

Anderseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit Metallen, wie Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, sowie Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, GIykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure,, Embonsäure, Methänsulfonsäure, Aethansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, ρ-Toluolsulfonsäuren Naphthalinsulf onsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure,zur Herstellung von Metall- oder Ammonium-

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z.B.-Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydro.-, gencarbonate oder -hydroxyde^oder entsprechende Erdalkalime-* tall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen,oder Ammoniak, sowie Amine," wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden.

Salze, wie z.B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Metallsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form ' und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1:

Eine heisse Lösung von 9,9 g Natrium in 330 ml absolutem Aethanol wird mit einer heissen Lösung von 29*9 g Hydroxylamin-hydrochlorid in wenig Wasser versetzt. Man kühlt rasch ab, filtriert vom ausgefallenen Kochsalz ab und kocht das Piltrat, enthaltend das freie Hydroxylamin, mit 29,9 g Kaffeesäure am Rückfluss. Nach einer Stunde wird die kochende Reaktionslösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Zum Filtrat fügt man weitere 30 ml Wasser zu und ko.cht während 4 Stunden am Rückfluss weiter. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene kristalline Material, enthaltend die ß-Amino-ß-Oj^-dihydroxy-phenyl^propionsäure der Formel

CH-CH₂-COOH

abfiltriert und in 20 ml 2-n. äthanolischem Chlorwasserstoff in der Wärme gelöst. Auf Zusatz von Aether fällt das ß-Aminoß-(3 >^-dihydroxy-phenyl)-propionsäure-hydrochlorid vom F. 186 aus. " ·

Das erhaltene freie Racemat wird in das Salz mit einer optisch aktiven Base, wie (+)-a-Phenyläthylamin, umgewandelt. Das erhaltene Gemisch wird z.B. durch fraktionierte Kristallisation in die Salze der optisch aktiven Antipoden

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.aufgetrenntjund aus den Salzen erhält man durch Behandeln mit einem sauren Mittel die freien (+)-ß-Amino-ß-(3j4-dihydroxyphenyl)-propionsäure und (-)-ß-Amino-ß-(3j^-dihydroxy-phenyl)-propionsäure, die man, wenn erwünscht, in ihre Salze überführen kann.

Beispiel 2:

Eine heisse Lösung von 7j25 g Natrium in 120 ml absolutem Aethanol wird mit einer heissen Lösung von 22 g Hydroxylamin-hydrochlorid in wenig Wasser versetzt, dann rasch abgekühlt. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abfiltriert · und das Piltrat wird mit 10,2 g m-Hydroxy-a-methylzimtsäure versetzt und während 8 Tagen am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Material abgenutscht und mit Aethanol gewaschen. Die so erhaltene ß-(3-Hydroxyphenyl)-α-methyl-propionsäure der Formel

CH—GH—COOH

schmilzt bei 264-265°.

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Beispiel 3?

Eine Lösung von 12 g Natrium in 400 ml absolutem Äethanol wird mit einer warmen Lösung von J>6 g Hydroxylaminhydrochlorid in 25 ml Wasser versetzt. Man kühlt ab, filtriert vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und versetzt das Piltrat mit 33 g m-Hydroxyzimtsäure. Man kocht während 5 Stunden am Rückfluss, lässt dann während 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und filtriert den kristallinen Niederschlag ab. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die ß-Amino-ß-(3-hydroxyphenyl)-propionsäure der Formel

CH-CH₂-COOH

bei 235-236⁰.

Das erhaltene freie Racemat wird in das Salz mit einer optisch aktiven Base, wie (+)-a-Phenyläthylamin_J umgewandelt. Das erhaltene Gemisch wird z.B. durch fraktionierte Kristallisation in 9ie Salze der optisch aktiven Antipoden aufgetrennt,und aus den Salzen erhält man durch Behandeln mit einem sauren Mittel die freien (4-)-ß-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl) propionsäure und (-)-ß-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl)-propionsäure, die man, wenn erwünscht, in ihre Salze überführen kann.

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Beispiel 4:

Eine Lösung von 12 g Natrium in 4OQ ml absolutem » Aethanol wird mit einer heissen Lösung von J>6 g Hydroxylamihhydrochloridin 30 ml Wasser versetzt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat mit 29,2 g ο-Hydroxy-zimt säure versetzt. Man kocht während -weiteren Stunden am Rückfluss, filtriert den Niederschlag und wäscht mit Aethanol. Man erhält so die β-Amino-β-(2-hydroxy-phenyl)-· propionsäure der Formel

CH-CH₂—COOH

die bei 235-236 schmilzt. Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch Behandeln der freien Verbindung mit überschüssigem 2-n. äthanolischem Chlorwasserstoff und Verdünnen mit Aether; das ß-Amino-ß-(2-hydroxy-phenyl)-propionsäurehydrochlorid schmilzt bei 18I-183⁰.

Das erhaltene freie Racemat wird in das Salz mit einer optisch aktiven Base, wie (+)-a-Phenyläthylaminj, umgewandelt. Das erhaltene Gemisch wird z.B. durch fraktionierte Kristallisation in die Salze der optisch aktiven Antipoden aufgetrennt,und aus den Salzen erhält man durch Behandeln mit einem sauren Mittel die freien (+)-ß-Amino-ß-(2-hydroxy-phenyl)-propionsäure und (-)-ß-Amino-ß-(2-hydroxy-phenyl)-propionsäure, die man, wenn erwünscht, in ihre_ Salze überführen kann.

9 0 9 8 8 1/1727"

Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls neue pharmazeutische Präparate, enthaltend als antihypertensiv wirksame Mittel Verbindungen der Formel I, worin Ph, R₁, R_p und R^, die oben gegebenen Bedeutungen haben, insbesondere Verbindungen der Formel Ia, worin Ph,, R_^! und R' die oben gegebenen Bedeutungen haben, und in erster Linie Verbindungen der Formel Ib, worin R , R, , R , R, ,.R-J und R' die oben gegebenen

et DC Q_ _L ei

Bedeutungen haben; es sind dies insbesondere die ß-Amino-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-propionsäure, β-Amino-β-(2-hydroxyphenyl )-propionsäure oder ß-Amino-(3-hydroxy-phenyl)-propionsäure und die β-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl)-α-methyl-propionsäure. Die obgenannten Verbindungen der Formeln I, Ia und Ib und die genannten Einzelverbindungen können in den pharmazeutischen Präparaten in Form von Isomerengemischen oder von reinen Isomeren und/oder von pharmazeutisch verwendbaren nichttoxischen Salzen verwendet werden.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten vorzugsweise von etwa 5$ bis etwa 95$* feste Präparate z.B. von etwa 25$ bis etwa 95$ und flüssige Präparate von etwa 5$ bis etwa 25$ der pharmakologisch aktiven Verbindung. Feste, oral verabreichbare pharmazeutische Präparate, z.B. Tabletten, Kapseln oder Dragees, enthalten von etwa 0,2 g bis etwa 1,5 g* vorzugsweise von etwa 0,3 g bis etwa 1,0 g des Aktivstoffes pro Dosierungseinheitj flüssige Präparate, wie Lösungen oder Suspensionen, enthalten von etwa 0,05 g/ml bis etwa 0,2 g/ml

des Aktivstoffes.

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Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die Behandlung von Hypertonie durch Verabreichung der obgenannten pharmazeutischen Präparate; in dieser Behandlung verwendet man tägliche Dosen von etwa 0,5 g bis etwa 5/0 g, vorzugsweise etwa 1,5 g bis etwa 3 S ^^es pharmakologisch aktiven Wirkstoffes.

Die neuen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, üblicherweise, indem man den Wirkstoff mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, mischt. Als Trägerstoffe kommen solche in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Zucker, wie Milchzucker oder Glukose, Stärken, wie Weizen-, Mais- oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, PolyalkylenglykoIe oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können gegebenenfalls sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten.

Ausser den obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können die erfindungsgemassen pharmazeutischen

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Präparate andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten, wie z.B. andere antihypertensive Mittel, besonders Rauwolfia-Alkaloide, wie Reserpin, Rescinnamin oder Deserpidin, und ähnliche Verbindungen, wie Syrosingopin, Veratrum-Alkaloide, wie Germin oder Protoveratrin, oder vor allem synthetische, antihypertensiv und/oder diuretisch wirkende'Mittel, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Cyclopenthiazid oder analoge Verbindungen, 3-(3-Sulfatnyl-²l·-chlor-phenyl)-3-hydrΌxy-isoindolin-l-on, Hydralazin, Dihydralazin, Guanethidin, oder Ganglien-Blocker, wie Chlorisondamin.

Pharmazeutische Präparate werden in den folgenden Beispielen näher beschrieben.

Beispiel 5*

Tabletten, enthaltend 0,5 g des Wirkstoffs, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 10¹OOO Tabletten):

β-Amino-β-(3,4-dihydroxy-phenyl)-propionsäure-hydrochlorid

Milchzucker

Weizenstärke

Kolloidale Kieselsäure Mikrokristalline Cellulose Talk

Magnesiumstearat

	5000 g
	600 g
	200 g
	200 g
	670 g
	300 g
	30 g
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Ein Gemisch des ß-Amino-ß-(3*4-dihydroxy-phenyl)-propion- · säure-hydrochlorids, des Milchzuckers, der Weizenstärke und der kolloidalen Kieselsäure wird durch ein Sieb getrieben und mit einem Aethanol-Wasser-Gemisch granuliert. Das getrocknete und gesiebte Granulat wird mit der mikrokristallinen Cellulose, dem Talk und dem Magnesiumstearat homogen vermischt und das Gemisch in Tabletten von 0,7 g Gewicht verarbeitet.

Beispiel 6:

Tabletten, enthaltend 0,4 g des Wirkstoffes, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 2000 Tabletten):

β-Amino-β-(3-hydroxy-phenyl)-

α-methyl-propionsäure <8θΟ g

Milchzucker ■ . · 120 g

Weizenstärke 40 g

Kolloidale Kieselsäure 40 g

Mikrokristalline Cellulose 134 g

Talk 60 g

Magnesiumstearat 6g Tabletten von 0,6 g Gewicht werden nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt.

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Claims

Patentansprüche ':

1. Verbindungen der Formel

Ph-C C—COOH (I) ,

^Rl ^R2

worin Ph einen mindestens eine Hydroxygruppe aufweisenden Phenylrest darstellt und jeder der Reste R, , R_? und R, für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe steht, in Form von Isomerengemischen oder reinen Isomeren, mit der Massgabe, dass Verbindungen der Formel I, worin Ph den Monohydroxyphenylrest oder den 3.»4-Dihydroxyphenylrest darstellt und jeder der Reste R ,Rp und R., für Wasserstoff steht, in Form von optisch aktiven Antipoden vorliegen, und Salze davon.

2. Verbindungen der Formel

—C CH-00OH (Ia)

^R2

worin Ph einen gegebenenfalls durch Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Monohydroxy- oder Dihydroxyphenylrest bedeutet

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Ί 931240

und jeder der Reste R' und R' für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, in der Form von Isomerengemisehen oder von reinen Isomeren-, mit der Massgabe, dass Verbindungen der Formel Ia, worin Ph den Monohydroxyphenyl- oder den 3>^- Dihydroxyphenylrest darstellt und jeder der Reste R^ und R^ für Wasserstoff steht, in Form ihrer optisch aktiven Antipoden vorliegen, und Salze davon.

3. Verbindungen der Formel

CH—GOOH ' (Ib)

worin einer der Reste R , R, und R eine Hydroxygruppe und

CL U O

jeder der anderen Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe darstellt, R^ Wasserstoff oder eine Hydroxy-, Methoxy-, Methyloder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und jede der Gruppen R^ und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen, in Form von Isomerengemischen oder von reinen Isomeren, mit der Massgabe, dass Verbindungen der Formel Ib, worin jeder der Reste R,, R' und R' Wasserstoff bedeutet und einer der Reste R , R, und R eine Hydroxygruppe und die

el D C

; anderen Wasserstoff, oder R und R, beide Hydroxygruppen ; a D

und R Wasserstoff darstellen, in Form ihrer optisch aktiven Antipoden vorliegen, und Salze davon.

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4. ß-Amino-ß-(2-hydroxy-phenyl5-propionsäure in Form ihrer optisch aktiven Antipoden und Salze davon.

5. ß-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl)-propionsäure in Form ihrer optisch aktiven Antipoden und Salze davon.

6. ß-Amino-ß-(3*4-dihydroxy-phenyl)-propionsäure in Form ihrer optisch aktiven Antipoden und Salze davon.

7. ß-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl)-α-methyl-propionsäure in Form von· Isomerengemischen oder von reinen Isomeren und Salze davon.

8. Verfahren zur Herstellung von ß-Aminoalkancarbonsäuren der Formel

ι ² P

Ph-C C-COOH (I) ,

' ^Rl ^R2

worin Ph einen mindestens eine Hydroxygruppe aufweisenden Phenylrest darstellt und jeder der Reste R₁, Rp und R, für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe steht, in Form von Isomerengemisehen oder reinen Isomeren, mit der Massgabe, dass Verbindungen der Formel I, worin Ph den Monohydroxyphenylrest oder den 3,4-Dihydroxyphenylrest darstellt und jeder

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der Reste R,, R₂ und R, für Wasserstoff steht, in Form von optisch aktiven Antipoden vorliegen, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

XZ

M-Ph_Q—C—O—Y (II) ,

¥ R₂

worin Ph die gleiche Bedeutung hat wie die Gruppe Ph oder einen in diese überführbaren Rest darstellt, X die Aminogruppe oder einen in diese überführbaren Rest darstellt, W die Bedeutung von R, hat oder zusammen mit X und dem gemeinsamen Kohlenstoffatom eine in die Aminomethylengruppe überführbare Gruppierung oder zusammen mit Z eine C-C-Bindung darstellt, Y für die Carboxylgruppe oder für einen, in diese überführbaren Rest steht oder zusammen mit X und den die beiden Gruppen X und Y tragenden Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls weiteren, abspaltbaren Ringgliedern einen mindestens 4-gliedrigen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch aufspaltbaren, die Gruppierung der Formel

-C C—COOH (Ha)

liefernden Ring bildet, Z die Bedeutung von R-. hat oder eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet oder zusammen mit W eine C-C-Bindung darstellt und R₂ die oben gegebene

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Bedeutung hat, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ph , X, gegebenenfalls gemeinsam mit W bzw. mit Y, Y, gegebenenfalls gemeinsam mit X, und Z, gegebenenfalls gemeinsam mit W, einen in die Gruppe Ph, in die Aminogruppe, in die Carboxylgruppe bzw. in ein Wasserstoffatom überführbaren Rest darstellt,- mindestens diesen einen Rest Ph , X, gegebenenfalls gemeinsam mit W bzw. mit Y, Y, gegebenenfalls gemeinsam mit X, oder Z, gegebenenfalls gemeinsam mit W, in die Gruppe Ph, in die Aminogruppe, in die Carboxylgruppe bzw. in ein Wasserstoff atom überführt und erhaltene Isomerengemische, wenn erwünscht, jedenfalls aber erhaltene Raqemate von Verbindungen der Formel I, worin Ph den Monohydroxyphenyl- oder den 3Λ-Dihydroxyphenylrest darstellt und jeder der Reste R,, R„ und R-, für Wasserstoff steht, in die einzelnen Isomeren auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen in andere der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder in andere Salze überführt.

9. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel

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NH₂ R,
Ph-C C—COOH (I) , -

"D TD

^Κ1 ^Κ2

worin Ph einen mindestens eine Hydroxygruppe aufweisenden Phenylrest darstellt und jeder der Reste R , R_ und R^ für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, in Form eines Isomerengemisches oder von reinen Isomeren, oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon.

10. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel

Ph₁—C CH-COOH (Ia) ,

^Bi ^R2

worin Ph einen gegebenenfalls durch Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylgruppen und/oder Habgenatome substituierten Monohydroxy- oder Dihydroxyphenylrest bedeutet und jeder der Reste R' und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, in Form eines Isomerengemisches oder von reinen Isomeren, oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon.

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- DO -

11. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel

CH- COOH (Ib)

worin einer der Reste R , R, und R eine Hydroxygruppe und

el D C

jeder der anderen Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe darstellt, R, Wasserstoff oder eine Hydroxy-, Methoxy-, Methyloder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, und jede der Gruppen R,¹ und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen, in Form von Isomerengemischen oder von reinen Isomeren, oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon.

12. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ß-Amino-ß-(2-hydroxy-phenyl)-propionsäure in Form eines isomerengemisehes oder eines reinen Isomeren oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon.

13. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ß-Amino-ß-(3"-hydroxy-phenyl)-propionsäure in Form eines Isomerengemisches oder eines reinen Isomeren, oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon.

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l4. - Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ß-Amino-ii-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-propionsäure in Form eines Isornerengernisches oder eines reinen Isomeren, oder einem pharmazeutisch verwendbarenSalz davon.

15· Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ß-Amino-ß-(3-hydroxy-phenyl)-a-methyl-propionsäure in Form eines Isomerengemisches oder eines reinen Iso-" meren, oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon.

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