DE3028064C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 4-
(Naphthalinyloxy)piperidin und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Diese Verbindungen sind neuroleptische Tranquilizer,
deren Anwendung keine signifikanten extrapyramidalen
Nebenwirkungen hervorruft.
Die 1-Phenyl-ω-(1-piperidinyl)alkanone sind eine wichtige
Klasse von Verbindungen, die das Zentralnervensystem dämpfen.
Verschiedene Verbindungen dieser Klasse stehen unter Patentschutz,
siehe z. B. die US-PSS 34 38 991, 35 18 276, 35 76 810,
38 16 433, 38 88 867 und 39 07 812. Obgleich bei dieser Verbindungsart
häufig starke antipsychotische Wirkung gefunden
wird, blieb die Anwendung begrenzt wegen schwerwiegenden
extrapyramidalen Nebeneffekten und vorübergehender Hypotension.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen ω-(4-Naphthalinyl-
oxy-1-piperidyl)-1-phenylalkanone gemäß der Erfindung
starke antipsychotische Wirkung besitzen, ohne signifikante
extrapyramidale Nebeneffekte zu erzeugen, bei gleichzeitig
nur geringer Auswirkung auf den Blutdruck.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R Wasserstoff oder Halogen bedeutet, sind als Antipsychotika
brauchbar. Diese antipsychotischen Verbindungen
können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel II
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Die
Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch zulässigen
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I und die
einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I.
Die Bezeichnung Halogen umfaßt Fluor, Chlor und Brom.
Der Substituent R kann sich in beliebiger Stellung des
Naphthalin-Ringsystems befinden, mit Ausnahme der Stellung,
die vom (4-Piperidyloxy)-Substituenten besetzt wird.
Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind:
4-[4-(1-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-
butanon,
4-[4-(2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon und
4-[4-(6-Chlor-2-naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)- 1-butanon.
4-[4-(2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon und
4-[4-(6-Chlor-2-naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)- 1-butanon.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch zulässigen
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, die
ebenfalls antipsychotisch wirksam sind. Geeignete Salze
sind diejenigen anorganischer Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäure, von
Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure,
Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure,
4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure,
Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure
und Mandelsäure oder von Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure,
2-Hydroxyethansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind antipsychotische Mittel,
die allein oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen zusammen
mit einem pharmazeutischen Träger als neuroleptische Tranquilizer
an warmblütige Tiere verabreicht werden können. Neuroleptische
Tranquilizer sind brauchbar zur Behandlung von Patienten mit
Symptomen von Psychosen, wie z. B. Schizophrenie, schweren
Angstzuständen, Unruhe oder Aggressionen. Diese Mittel besitzen
Tranquilizer-Wirkung auf die psychomotorische Aktivität
und erzeugen einen Zustand allgemeiner Ruhe beim Patienten,
ohne Schläfrigkeit. Zur Behandlung mit Verbindungen der Formel
I enthaltenden antipsychotischen Mittel eignen sich
warmblütige Tiere wie Vögel, z. B. Truthühner und Hühner und
Säugetiere wie Mäuse, Ratten, Hunde, Katzen, Pferde, Schweine,
Rinder, Schafe und Menschen.
Die Verbindungen gemäß den Beispielen 1 und 2 wurden im
folgenden auf ihre Wirksamkeit hin untersucht.
Im Amphetamin-Antagonismus-Test A wurde an Ratten die beruhigende
Wirkung der hier beanspruchten Verbindungen
gemäß den Beispielen 1 und 2 nach dem Verfahren von J. Burn
et al., Arch.Int.Pharmacodyn. 113, 290-5 (1955) bzw. nach
der Methode von A. Kandel et al., Fed. Proc., (1, Pt. 1),
24 (1960) getestet.
Ermittelt wurde dabei die Menge an Wirksubstanz (intraperitoneal),
bei welcher die aggregierte Toxizität von d-Amphetamin
bei 50% der Versuchstiere inhibiert wird.
Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle zusammengefaßt,
wobei festzustellen ist, daß vom bekannten Tranquilizer
Chlorpromazin 0,98 mg/kg benötigt werden, während
von den erfindungsgemäßen Verbindungen nur 0,06 mg/kg bzw.
0,6 mg/kg erforderlich sind (intraperitoneal).
Im Apomorphin-Antagonismus-Test B wurden die Werte ermittelt,
bei welchen bei 50% der Versuchstiere (Ratten) der
Wirkung von Apomorphin entgegengewirkt wird (Methode von
P.A.J. Janssen et al., Arzneim.-Forsch. 10, 1003 (1960).
Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengefaßt.
Hierbei ist festzuhalten, daß schon 1,4 mg/kg
Chlorpromazin (intraperitoneal, an Mäusen) den obengenannten
Effekt ergeben, während z. B. 34 mg/kg der Verbindung
gemäß Beispiel 1 (intraperitoneal, an Mäusen) notwendig
sind, um den Wirkungen von Apomorphin entgegenzutreten,
d. h. erfindungsgemäße Verbindungen zeigen eine
verminderte Neigung zu extrapyramidalen Nebeneffekten.
Schließlich wurde die letale Dosis L experimentell (an
Mäusen) bestimmt.
Wie hieraus entnommen werden kann, treten bei den beanspruchten
Verbindungen keine signifikanten Nebenwirkungen
(extrapyramidale Effekte) auf in dem Anwendungsbereich, in
dem eine beruhigende Wirkung erzielt wird (vgl. Verhältnis
B/A).
Darüber hinaus weisen die hier beanspruchten Verbindungen
eine sehr niedrige Toxizität auf (vgl. auch Verhältnis L/A)
und sind deshalb bauchbar als neuroleptische Tranquilizer.
Verbindungen der Formel I enthaltende pharmazeutische
Zubereitungen können in fester oder flüssiger Form vorliegen
und z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen sein, die oral, parenteral, z. B. intraperitoneal,
intramuskulär oder subkutan, oder topisch verabreicht werden
können, z. B. transdermal oder über die Schleimhäute. Die für
eine Dosiseinheit geeignete wirksame Menge und Art und Menge
des pharmazeutischen Trägers hängen von der jeweiligen Zubereitung
und dem Körpergewicht des Patienten ab. Die Behandlung
sieht die Verabreichung von 0,002 bis 100 mg/kg Körpergewicht
pro Tag zur Erzielung des gewünschten Tranquilizer-Effekts vor.
Beim Menschen wird die Tranquilizer-Wirkung erreicht mit einem
antipsychotischen Mittel in Form von Tabletten, die 0,2 bis
200 mg Wirkstoff und einen geeigneten pharmazeutischen Träger
enthalten und ein- bis viermal täglich verabreicht werden.
Bei kleineren Tieren benötigt man kleinere Dosiseinheiten zur
Erzielung eines vergleichbaren neuroleptischen Effekts.
Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit geeigneten
pharmazeutischen Trägern in feste Dosiseinheiten überführt
werden wie Tabletten, Kapseln und Pulver, ferner können Suppositorien
hergestellt werden oder die Verbindungen können in eine
Polymer-Matrix eingebettet werden. Bei der Herstellung fester
Dosiseinheiten kann sich eine Feinstzerkleinerung des Wirkstoffs
empfehlen. Bei festen Dosiseinheiten können die Verbindungen
mit konventionellen Trägern kombiniert werden, z. B.
mit Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine,
Sprengmitteln wie Maisstärke, Guar-Gummi oder Alginsäure,
Gleitmitteln wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat und
inerten Füllstoffen wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form flüssiger
Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden, wobei man
eine sterile Flüssigkeit, z. B. ein Öl, Wasser, einen Alkohol
oder deren Gemische, gegebenenfalls unter Zusatz eines pharmazeutisch
geeigneten oberflächenaktiven Mittels, Suspendiermittels
oder Emulgators verwendet und die so erhaltenen Produkte
oral, topisch oder parenteral verabreicht.
Flüssige Präparate werden zweckmäßig mit Ölen hergestellt,
z. B. Erdnußöl, Sesamöl oder Olivenöl, mit Fettsäuren wie
Ölsäure und Isostearinsäure oder Fettsäureestern wie Isopropylmyristat
und Fettsäureglyceriden, mit Alkoholen wie
Ethanol, Isopropanol oder Propylenglycol, mit Wasser oder
Gemischen davon.
Erdnußöl und Sesamöl sind insbesondere geeignet bei der
Herstellung von Zubereitungen zur intramuskulären Injektion.
Öle können auch verwendet werden bei der Herstellung von
weichen Gelatinekapseln und Suppositorien. Wasser, Kochsalzlösung,
Dextrose- und ähnliche Zuckerlösungen und Glycerine
wie Polyethylenglycol dienen zur Herstellung flüssiger
Formulierungen, die zweckmäßig Suspendiermittel wie Pektin,
Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Carboxymethylcellulose
sowie Puffer und Konservierungsstoffe enthalten.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch
Alkylierung von Verbindungen der Formel II
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Diese
werden ihrerseits hergestellt durch Dealkylierung oder Debenzylierung
von Verbindungen der Formel IV
worin R₃ einen niederen Alkylrest oder phenylsubstituierten
niederen Alkylrest darstellt und R die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzt.
Obengenannte Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung
eines N-substituierten 4-Piperidinolsalzes der
Formel V
worin R₃ einen niederen Alkylrest oder phenylsubstituierten
niederen Alkylrest und M⁺ ein Alkalimetallkation darstellen,
mit einem Naphthalinfluorid der Formel VI
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Dabei
erhält man ein 1-(nieder-Alkyl)- oder 1-Phenyl(nieder-alkyl)-
4-naphthalinyloxy-piperidin. Die Dealkylierung erfolgt
durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester der Formel VII
(R₄ = 2,2,2-Trichlorethyl, Vinyl, substituiertes Vinyl,
Benzyl, substituiertes Benzyl oder Cycloalkyl) in Gegenwart
eines Protonenfängers unter Bildung eines 1-(R₄-Oxycarbonyl)-
4-(naphthalinyloxy)piperidins
worin R und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Der R₄-Oxycarbonylrest wird mit einem milden Reduktionsmittel
wie z. B. Zinkstaub in Essigsäure oder Methanol oder durch
saure Hydrolyse entfernt:
Naphthalinfluoride sind bekannt und können nach bekannten
Methoden hergestellt werden, siehe z. B. W. Adcock et al.,
J. Am. Chem. Soc. 89 (2), 386-390 (1967) und J. Am. Chem. Soc. 98
(7), 1701-1711 (1976).
Piperidinolsalze werden hergestellt, indem man das entsprechende
1-nieder-Alkyl- oder 1-Phenyl(nieder-alkyl)-4-
piperidinol mit einer starken Base in bekannter Weise umsetzt.
Das Piperidinolsalz wird mit dem Naphthalinfluorid
in Gegenwart eines polaren, aprotischen Lösungsmittels bei
einer Temperatur von 50 bis 200°C oder bei der
Siedetemperatur des Lösungsmittels 1 bis 24 Std.
umgesetzt.
Das so hergestellte 1-nieder-Alkyl- oder 1-Phenyl(niederalkyl)-
4-naphthalinyloxy)piperidin wird dann mit einem
Chlorameisensäureester in Gegenwart eines aprotischen
Lösungsmittels und vorzugsweise eines Säurefängers umgesetzt
unter Bildung eines Carbamats, das anschließend gespalten
wird unter Bildung des in 1-Stellung unsubstituierten
4-(Naphthalinyloxy)piperidins. Geeignete Chlorameisensäureester
sind solche, die R₄-Oxycarbonyl-Substituenten
liefern, die hydrolytisch oder unter reduzierenden Bedingungen,
unter denen der Naphthalinring nicht hydriert
wird, vom Stickstoffatom abgespalten werden können. Zu
diesen Chlorameisensäureestern gehören der 2,2,2-Trichlorethylester,
dessen Rest mit Zinkstaub oder elektrolytisch abgespalten
werden kann, der Benzylester, ferner durch Phenyl,
Methoxy, Methyl, Phenylazo, die Cyangruppe, Brom oder Chlor
substituierte Benzylester, Vinylester und Cycloalkylester
wie der Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Adamantyl- und Isobornylester,
die mit starken Säuren wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure
oder mit milden Säuren wie Trifluoressigsäure in
geeigneten Lösungsmitteln hydrolytisch abgespalten werden
können (vgl. M. Bodansky et al., Peptide Synthesis, 2. Aufl.
(John Wiley & Sons), S. 21-37 (1976) und von R. Olofson et
al., US-PS 39 05 981).
Auf obige Weise erhaltene freie Basen können in Säureadditionssalze
überführt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten
Säure, wobei man allgemein bekannte Verfahren anwendet.
Die Verbindungen der Formel I werden dann hergestellt,
indem man das wie oben geschildert hergestellte Piperidinderivat
mit einem geringen Überschuß eines l-Halogenalkylphenylketons
in Gegenwart eines Überschusses an Säureakzeptor
wie z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat
oder Kaliumcarbonat und gegebenenfalls einer geringen
Menge Kaliumiodid in einem geeigneten Lösungsmittel
umsetzt. Falls erwünscht, kann man auch zwei oder mehrere
Äquivalente des Piperidinderivats, bezogen auf das Phenylketon,
anstelle eines Säureakzeptors aus einer Mineralbase
einsetzen. Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt
werden aus dem Säureadditionssalz des Piperidinderivats,
das umgesetzt wird mit einem Phenylketon in Gegenwart
von mindestens 2 Äquivalenten Säureakzeptor aus Mineralbase.
Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs
ausgeführt werden, wobei man im allgemeinen bei Temperaturen
von 20 bis 180°C arbeitet. Die Umsetzung dauert 1 bis 4
Tage, während dieser Zeit kann entstandenes Wasser aufgefangen
werden. Zur Reaktion geeignete Lösungsmittel sind z. B. Toluol,
Xylol, Chlorbenzol, Methylisobutylketon und nieder-aliphatische
Alkohole wie Ethanol, Propanol und Butanol.
Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in konventioneller
Weise isoliert, z. B. wird das Reaktionsgemisch filtriert und
das Lösungsmittel entfernt, wobei das Produkt isoliert wird.
Ferner kann man das Filtrat mit einer Ätherlösung einer geeigneten
Mineralsäure oder organischen Säure behandeln, wobei
das entsprechende Salz entsteht. Das Rohprodukt wird abfiltriert,
durch Umkristallisieren gereinigt und getrocknet. Zum Umkristallisieren
geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere
aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol,
Ketone wie Aceton und Butanon, Nitrile wie Acetonitril und
deren Gemische.
Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I läßt sich wie folgt darstellen:
wobei in obigen Formeln R die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzt, während halo ein reaktionsfähiges Halogen wie
Brom, Chlor oder Iod bezeichnet.
Die ω-Halogenalkylphenylketone sind im Handel erhältlich
oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, indem
man z. B. das entsprechende ω-Halogenalkanoylhalogenid
und Fluor-Benzol in Gegenwart
einer Lewis-Säure wie z. B. Aluminiumchlorid umsetzt, oder
indem man ein (4-Fluor-Phenyl)-Grignard-Reagens mit
dem entsprechenden ω-Halogenalkylnitril zur Reaktion
bringt.
In Form der freien Base hergestellte Verbindungen der
Formel I können durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch
zulässigen Säure in ihre Säureadditionssalze überführt
werden.
Die optischen Isomeren optisch aktiver Verbindungen der
Formel I können mit Hilfe eines geeigneten Mittels getrennt
werden.
Zu einer Suspension von 1,80 g (37,5 Millimol) mit Pentan
gewaschener 50%iger Natriumhydrid-Dispersion in 50 mL
trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren in Argonatmosphäre
eine Lösung von 4,75 g (25,0 Millimol) 1-Phenylmethyl-
4-piperidinol in 20 mL trockenem Dimethylformamid
und dann eine Lösung von 3,83 g (26,2 Millimol, 1,05 Äq.)
2-Fluornaphthalin in 20 mL Dimethylformamid zugesetzt. Das
Gemisch wird 23 Std. auf 75°C erwärmt, abgekühlt, in Eiswasser
gegossen und zweimal mit Ether extrahiert. Die Extrakte
werden mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird
mit HCl/Methanol behandelt und das resultierende 4-(2-
Naphthalinyloxy)-1-(phenylmethyl)piperidin-hydrochlorid
wird aus Butanon/Methanol umkristallisiert, F. 242 bis 244°C.
Setzt man im Verfahren von 1-Fluornaphthalin
anstelle von 2-Fluornaphthalin ein, so erhält man das 4-(1-
Naphthalinyloxy)-1-(phenylmethyl)piperidin-hydrochlorid vom
F. 222 bis 224°C.
Verwendet man im Verfahren von 1,5-Difluornaphthalin
anstelle des 2-Fluornaphthalins und 1-Ethyl-4-piperidinol
anstelle von 1-Phenylmethyl-4-piperidinol, so wird die Titelverbindung
erhalten.
Zu einer Lösung von 64,6 g (0,204 Mol) 4-(2-Naphthalinyloxy)-1-
phenylmethylpiperidin in 500 mL Methylenchlorid werden unter
Rühren 37,0 mL (0,268 Mol) 2,2,2-Trichlorethyl-chlorformiat
und etwa 200 mg Kaliumcarbonat zugegeben. Das Gemisch wird
48 Std. bei Raumtemperatur gerührt und in 1 Volumenteil Ether
und Wasser gegossen. Die organische Phase wird mit verdünnter
Salzsäure und wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das resultierende 1-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-4-(2-naphthalinyloxy)
piperidin wird in einem Gemisch aus 250 mL Essigsäure,
250 mL Tetrahydrofuran und 125 mL Wasser gelöst. Dann werden
28,5 g (0,436 Mol) Zinkstaub portionsweise unter Rühren zugesetzt,
und die exotherme Reaktion wird 2 1/2 Std. ablaufen
gelassen. Das Gemisch wird filtriert und die Lösungsmittel
werden im Vakuum abgedunstet. Der Rückstand wird zwischen Ether
und wäßriger Natriumhydroxidlösung verteilt, die organische
Phase wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter wäßriger
Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Äther gewaschen,
mit Natriumhydroxid basisch gestellt und in Äther
und Toluol extrahiert, die organische Lösung wird gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei
man das 4-(2-Naphthalinyloxy)piperidin erhält. Die Verbindung
wird in Ethanol/Ether gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff
behandelt, das Hydrochloridsalz wird aus Butanon/Methanol
umkristallisiert, F. 229,5 bis 231,5°C.
Wiederholt man das Verfahren von d), jedoch mit
4-(1-Naphthalinyloxy)-1-(phenylmethyl)piperidin anstelle von
4-(2-Naphthalinyloxy)-1-(phenylmethyl)piperidin, so erhält
man die Titelverbindung.
Wiederholt man das Verfahren von d), jedoch mit 4-(5-
Fluor-1-naphthalinyloxy)-1-ethylpiperidin anstelle von 4-(2-
Naphthalinyloxy)-1-(phenylmethyl)piperidin, so erhält man die
Titelverbindung.
Eine Lösung von 5,67 g (25 Millimol) 4-(2-Naphthalinyloxy)-
piperidin, 5,0 g (27,4 Millimol) 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
0,1 g Kaliumiodid und 4,5 g Kaliumbicarbonat in 100 mL Toluol
wird 48 Std. unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Dann
wird das Gemisch zwischen 100 mL-Portionen Methylenchlorid/-
Ether und Wasser verteilt und die organische Phase wird über
Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird eine Lösung von überschüssigem
Chlorwasserstoff dem Ether zugesetzt und der resultierende
Niederschlag wird aus Methanol/Butanon umkristallisiert,
wobei man die Titelverbindung erhält.
F. 219 bis 221, 5°C.
F. 219 bis 221, 5°C.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit
4-(1-Naphthalinyloxy)piperidin-hydrochlorid anstelle von
4-(2-Naphthalinyloxy)piperidin-hydrochlorid, so erhält man
die Titelverbindung vom F. 220 bis 222,5°C.
Eine Formulierung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs in
Tabletten lautet wie folgt:
pro Tablette | |
a) 4-[2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1- (4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid|25,0 mg | |
b) Weizenstärke | 3,5 mg |
c) Lactose | 10,0 mg |
d) Magnesiumstearat | 0,5 mg |
Das nach Vermischen von Lactose mit Stärke und granulierter
Stärkepaste erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt und
mit dem Wirkstoff und Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch
wird zu Tabletten von jeweils 39,0 mg verpreßt.
Eine für harte Gelatinekapseln geeignete Formulierung ist
folgende:
mg | |
a) 4-[4-(2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hy-drochlorid | |
10 | |
b) Talkum | 5 |
c) Lactose | 100 |
Die trockenen Pulver von (a) und (b) werden durch ein feinmaschiges
Sieb passiert und dann gut vermischt. Das Pulvergemisch
wird in einer Menge von 115 mg in harte Gelatinekapseln
eingefüllt.
Die Zusammensetzung einer injizierbaren Suspension für
1 mL-Ampullen zur intramuskulären Verwendung lautet wie folgt:
Gew.-% | |
a) 4-[4-(2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1- (4-fluorphenyl)-l-butanon (Teilchengröße < 10 µ) | |
1,0 | |
b) Polyvinylpyrrolidon (Mol.gew. 25000) | 0,5 |
c) Lecithin | 0,25 |
d) Wasser für Injektionszwecke auf | 100,0 |
Die Bestandteile (a) bis (d) werden vermischt, homogenisiert
und in 1 mL-Ampullen eingefüllt, die verschlossen und 20 min
bei 121°C im Autoclaven behandelt werden. Jede Ampulle enthält
pro mL 10 mg der neuen Verbindung (a).
Claims (7)
1. 4-(Naphthalinyloxy)piperidin-Derivate der allgemeinen Formel I
worin R Wasserstoff oder Halogen bedeutet, deren
einzelne optische Isomere oder pharmazeutisch zulässige
Säureadditionssalze.
2. 4-[4-(2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-
butanon oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz
davon.
3. 4-[4-(1-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-
butanon oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz
davon.
4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung
gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.
5. Pharmazeutische Zubereitung mit antipsychotischer
Wirkung, enthaltend eine antipsychotisch wirksame
Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen
pharmazeutischen Träger.
6. Zubereitung nach Anspruch 4 oder 5, gekennzeichnet durch
0,2 bis 200 mg des Wirkstoffs pro Dosiseinheit.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in an sich bekannter Weise alkyliert, wobei in obigen Formeln halo Chlor, Brom oder Iod bedeutet, während R die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, wobei die Alkylierung in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumiodid währen 24 bis 96 Std. bei einer Temperatur von 20 bis 180°C ausgeführt wird und
- c) falls ein pharmazeutisch zulässiges Salz angestrebt wird, die so erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure umsetzt.
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