DE3685604T2 - 1,7-naphthyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel. - Google Patents

1,7-naphthyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel.

Info

Publication number
DE3685604T2
DE3685604T2 DE8686105069T DE3685604T DE3685604T2 DE 3685604 T2 DE3685604 T2 DE 3685604T2 DE 8686105069 T DE8686105069 T DE 8686105069T DE 3685604 T DE3685604 T DE 3685604T DE 3685604 T2 DE3685604 T2 DE 3685604T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
alkyl
naphthyridine
compound
hydroxyethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE8686105069T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3685604D1 (de
Inventor
Haruyoshi Honda
Ltd Isomae
Tatsuhiko Katori
Teruo Koumoto
Tadayuki Kuraishi
Susumu Sato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SSP Co Ltd
Original Assignee
SSP Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SSP Co Ltd filed Critical SSP Co Ltd
Publication of DE3685604D1 publication Critical patent/DE3685604D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3685604T2 publication Critical patent/DE3685604T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue 1,7-Naphthyridinderivate und spezieller neue 1,7-Naphthyridinderivate und ihre Säureadditionssalze, die alle als pharmazeutische Produkte nützlich sind.
    • Beschreibung des Stands der Technik
  • Viele 1,7-Naphthyridinderivate sind zum heutigen Zeitpunkt bekannt geworden. Unter diesen sind Derivate mit sicheren pharmakologischen Wirkungen auf jene mit hypotoner Wirkung (US-Patent Nr. 4176183) und jene mit insektizider Wirkung (Deutsche Offenlegungsschrift 2361438) beschränkt. Es sind keine anderen 1,7-Naphthyridinderivate mit einer oder mehreren pharmakologischen Wirkungen beschrieben worden.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Ziel dieser Erfindung ist es, 1,7-Naphthyridinderivate bereitzustellen, die gewisse pharmakologische Wirkungen aufweisen.
  • Ein anderes Ziel dieser Erfindung ist es, medizinische Präparate, die derartige pharmakologisch wirksame 1,7- Naphthyridinderivate als wirksame Komponenten enthalten, bereitzustellen.
  • Die Erfinder synthetisierten eine Vielfalt von 1,7-Naphthyridinderivaten und untersuchten ihre pharmakologischen Wirkungen. Als Ergebnis wurde gefunden, daß die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten neuen Verbindungen eine starke antiarrhythmische Wirkung, kardiotonische Wirkung, diuretische Wirkung, Bronchodilatations-Wirkung, Antiacetylcholin-Wirkung, entzündungshemmende Wirkung, analgetische Wirkung und dergleichen aufweisen und deshalb für verschiedene Krankheiten, wie z. B. Herzkrankheiten, Bluthochdruck, Asthma, Arthritis, Lumbago, Zahnschmerzen usw., nützlich sind, was zur Vollendung dieser Erfindung führte.
  • In einem Aspekt dieser Erfindung wird demgemäß ein 1,7- Naphthyridinderivat bereitgestellt, das durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt wird:
  • worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine COR&sub3;-Gruppe bedeutet, in der R&sub3; für eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkyl, Alkoxy, Hydroxyl und/oder Halogen substituiert sein kann, oder für eine Styrylgruppe steht,
  • und R&sub2; eine Alkoxy-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, eine -Gruppe,
  • in der R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Hydroxyethylgruppe steht und R&sub5; für eine Alkyl-, Amino-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Dihydroxypropyl-, Dialkylaminoethyl-, Pheriylethyl-, Alkoxyphenylethyl- oder Pyridylmethylgruppe steht,
  • oder eine -Gruppe
  • bedeutet,
  • in der R&sub6; für eine Alkyl-, Phenyl- oder Hydroxyethylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe steht, welche gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- und/oder Hydroxylgruppen und/oder Halogenatome substituiert sein kann,
  • mit der Maßgabe, daß R&sub2; von einer Methoxy- oder Ethoxygruppe verschieden ist, wenn R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht; oder ein Säureadditionssalz derselben.
  • In einem anderen Aspekt dieser Erfindung wird auch ein medizinisches Präparat, insbesondere ein entzündungshemmendes Mittel oder ein medizinisches Präparat für Kreislauforgane, das das 1,7-Naphthyridinderivat (I) oder sein Säureadditionssalz enthält, bereitgestellt.
  • Die 1,7-Naphthyridinderivate (I) und ihre Säureadditionssalze weisen eine starke antiarrhythmische Wirkung, kardiotonische Wirkung, diuretische Wirkung, Bronchodilatations-Wirkung, Antiacetylcholin-Wirkung, entzündungshemmende Wirkung, analgetische Wirkung und dergleichen auf und sind deshalb für verschiedene Krankheiten, wie z.B. Herzkrankheiten, Bluthochdruck, Asthma, Arthritis, Lumbago, Zahnschmerzen usw., nützlich.
  • Die obigen und andere Ziele, Merkmale und Vorteile dieser Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung und den angefügten Ansprüchen offensichtlich.
    • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die erfindungsgemäße Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, kann z.B. durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
    • (Verfahren)
  • Die Verbindung (I) wird erhalten, indem man ein 1,7-Naphthyridinderivat (II) mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (III) dargestellt wird, umsetzt.
  • worin X ein Halogenatom bedeutet, A für ein Wasserstoffatom oder Alkalimetall steht und R&sub1; und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie oben definiert aufweisen.
  • Die obige Reaktion wird durchgeführt, indem man die Reaktanten entweder mehrere Stunden bis mehrere Tage bei Raumtemperatur oder der Rückflußtemperatur eines zu verwendenden Lösungsmittels rührt, oder indem man sie mehrere Stunden bis mehrere Tage in einem verschlossenen Rohr erhitzt. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydrid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt werden, falls notwendig. Als Lösungsmittel können Methanol, Ethanol, ein wasserhaltiger Alkohol, Aceton, Dimethylformamid, Dioxan, Ethoxyethanol oder dergleichen erwähnt werden.
  • Unter den 1,7-Naphthyridinderivaten (II), die als Ausgangsmaterialien in der obigen Reaktion brauchbar sind, können diejenigen, die durch die allgemeine Formel (II), in der R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht, dargestellt werden, leicht durch im Stand der Technik an sich bekannte Verfahren erhalten werden [Rosita Tan: Tetrahedron Letters, 1233 - 1237 (1966)].
  • Von den 1,7-Naphthyridinderivaten (II) sind die Derivate (II''), die durch die allgemeine Formel (II), in der R&sub1; für eine Acyl-, Benzoyl- oder Cinnamoylgruppe steht, dargestellt werden, neue Verbindungen. Sie können z.B. hergestellt werden, indem man das 6-Amino-8-brom(oder-chlor)-1,7-naphthyridinderivat (II') mit seiner entsprechenden Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat derselben in Gegenwart einer Base gemäß dem folgenden Reaktionsschema umsetzt.
  • worin X ein Halogenatom bedeutet und R' eine Alkylgruppe; eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkyl, Alkoxy, Hydroxyl und/oder Halogen substituiert sein kann, oder eine Styrylgruppe darstellt.
  • Die obige Reaktion wird durch ein gewöhnliches Acylierungsverfahren bewirkt.
  • Die so erhaltenen erfindungsgemäßen 1,7-Naphthyridinderivate (I) können durch Verfahren, die im Stand der Technik an sich bekannt sind, in ihre anorganischen Säuresalze, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate, oder organischen Säuresalze, wie z.B. Maleate, Fumarate, Tartrate, Citrate und Methansulfonate, wie benötigt, überführt werden.
  • Die pharmakologischen Wirkungen und die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen, die auf die obige Weise erhalten worden waren, wurden getestet. Die Testergebnisse werden als nächstes beschrieben.
    • (1) Entzündungshemmende Wirkung:
  • Nachdem man eine Gruppe von fünf sechs Wochen alten Wistar- Ratten 18 Stunden hatte fasten lassen, wurde jede Testverbindung, in einer 0,5%-igen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose (CMC-Na) gelöst oder suspendiert, oral verabreicht. Sechzig Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung wurden 0,1 ml einer 1%-igen Carageenan-Lösung in die subplantare Oberfläche der rechten Hinterpfote jeder Ratte injiziert. Das Fußvolumen (A) wurde drei Stunden später gemessen. Aus dem Fußvolumen (B) vor Verabreichung von Carageenan wurde der Prozentsatz an Schwellung A-B/B x 100 berechnet und mit dem der Kontrollratten ververglichen.
  • Die schwellungshemmende Wirkung jeder Testverbindung wurde durch Schwellhemmung (%), die durch die folgende Gleichung berechnet wurde, bewiesen.
  • Schwellung (%) =
  • (1- Prozentsatz an Schwellung der Testverbindungsgruppe/ Prozentsatz an Schwellung der Kontrollgruppe) X100
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Verbindung Nr. Dosis (mg/kg) Hemmung (%)
  • Wie aus den obigen Ergebnissen klar wird, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) eine starke entzündungshemmende Wirkung auf und sind daher als entzündungshemmende Mittel nützlich.
    • (2) Antiarrhythmische Wirkung:
  • Man verwendete eine Gruppe von fünf männlichen Hartley-Meerschweinchen (Körpergewichte: 530 - 990 g) und nahm unter Anästhesie mit Urethan 1,2 g/kg i.p. ihre Elektrokardiogramme von einer Extremitätenableitung (limbic lead) II auf, um die antiarrhythmische Wirkung zu untersuchen. Es wurde nämlich jede Testverbindung, in 0,1N Salzsäure gelöst und mit einer physiologischen Kochsalzlösung verdünnt, intravenös mit einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht. Unmittelbar nach der Verabreichung der Testverbindung wurde Ouabain kontinuierlich mit einer Geschwindigkeit von 4 ug/kg/min durch eine Polyethylenkanüle, die in die Halsvene der Meerschweinchen eingeführt war, infundiert, um Arrhythmie hervorzurufen. Die antiarrhythmische Wirkung wurde aus der Menge an Ouabain, die benötigt wurde, um ungleiche Intervalle von R-R-Wellen, Kammerextrasystole oder AV-Block, Kammerflimmern und Herzstillstand hervorzurufen, beurteilt. Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Testverbindung ungleiche Intervalle Extrasystole oder AV-Block Kammerflimmern Herzstillstand Verbindung Nr. 4 Kontrolle
    • (2) Kardiotonische Wirkung:
  • Das Herz eines männlichen Hartley-Meerschweinchens mit einem Körpergewicht von 500 - 800 g wurde entfernt. Seine Herzvorhofmuskeln wurden in Krebs-Henseleitscher Lösung isoliert. Ein spontan schlagender Herzvorhofmuskel wurde in einem Bad suspendiert, das 20 ml Krebs-Henseleitscher Lösung, mit 95% O&sub2; + 5% CO&sub2; begast, bei 32ºC enthielt. Danach wurden die kontraktile Kraft und seine Herzfrequenz gemessen. Nach Stabilisierung wurden die Testverbindungen, die in einer kleinen Menge 1N Salzsäure oder 0,1N Salzsäure gelöst und dann mit einer physiologischen Kochsalzlösung verdünnt wurden, kumulativ (10&supmin;&sup6;-10&sup4; g/ml) verabreicht, um Wirkungen auf die kontraktile Kraft auszuwerten. Der maximale Prozentsatz an Änderung im Zuwachs der kontraktilen Kraft, der durch die Testverbindungen hervorgerufen wurde, wurde bestimmt und als Index für kardiotonische (positive inotrope) Wirkung angesehen. Die Herzfrequenz beschleunigende oder verlangsamende Wirkungen (positiver oder negativer Chronotropismus) wurden auch beobachtet. Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Testverbindung Inotropie und Chronotropie, % der Kontrolle Spontan schlagende Herzvorhöfe bei Meerschw. Verbindung Nr.5
    • (4) Akute Toxizität
  • Akute Toxizitätsspiegel, die an gewissen repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen gemessen wurden, werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Maus Ratte Verbindung Nr.4
  • Wie oben beschrieben, weisen die erfindungsgemäßen 1,7-Naphthyridinderivate (I) eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung, antiarrhythmische Wirkung, kardiotonische Wirkung und dergleichen auf und sind darüber hinaus sicher, wie es durch ihre akuten Toxizitätsspiegel (LD&sub5;&sub0;), die mindestens so hoch wie 500 mg/kg sind, bewiesen wird. Sie sind deshalb als entzündungshemmende Mittel und medizinische Präparate für Kreislauforgane nützlich.
  • Als Präparateformen, die zur Verwendung bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) geeignet sind, können diese gemäß der Art und Weise ihrer Verabreichung, wie z.B. oraler Verabreichung, parenteraler Verabreichung usw., in verschiedene Präparateformen formuliert werden, wie z.B. oral dosierbare Präparate, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula und Lösungen, und parenterale Verabreichungen, wie z.B. kutane, intramuskuläre und intravenöse Injektionen, gemischte Transfusionslösungen, und Suppositorien.
  • Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) in die oben erwähnten dosierbaren Präparate kann durch Verfahren, die im Stand der Technik an sich bekannt sind, durchgeführt werden. Das heißt, die 1,7-Naphthyridinderivate (I) oder ihre Salze können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Granula durch ihre Formulierung in geeigneter Weise zusammen mit einem Streckmittel, wie z.B. Stärke, Laktose oder Mannit, einem Bindemittel, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, einem Auflösungsmittel, wie z.B. kristalliner Cellulose oder Calciumcarboxymethylcellulose, einem Gleitmittel, wie z.B. Talkum oder Magnesiumstearat, einem Fließfähigkeitsverbesserungsmittel, wie z.B. leichtem Kieselsäureanhydrid und/oder dergleichen, erhalten werden. Ihre Injektionen oder Lösungen können in Form von Injektionen auf Ölbasis entweder durch Suspendieren oder durch Lösen der 1,7-Naphthyridinderivate (I) oder ihrer Salze in einem pflanzlichen Öl oder dergleichen oder in Form von Sirupen entweder durch Lösen oder Suspendieren derselben in Wasser oder dergleichen mit einem im Stand der Technik an sich bekannten Verfahren erhalten werden. Sie können auch in Form von Suppositorien durch ihre Dispersion in einer Basis, die routinemäßig verwendet wird, z.B. Kakaobutter, einem synthetischen Fett oder dergleichen, mit einem im Stand der Technik an sich bekannten Verfahren und anschließendem Verfestigen der resultierenden Mischungen erhalten werden.
  • Obwohl die Dosis von jedem der erf indungsgemäßen 1,7-Naphthyridinderivate (I) geeignet in Abhängigkeit von der Art jeder Krankheit, der Art und Weise der Medikation, dem Alter, dem Geschlecht und anderen Bedingungen jedes Patienten, der Schwere der Krankheit usw. gewählt werden kann, wird es im allgemeinen bevorzugt, sie in einer bis mehreren Portionen mit einer täglichen Dosis von 0,1 - 20 mg/kg Erwachsener im Fall von oraler Verabreichung oder mit einer täglichen Dosis von 0,05 - 10 mg/kg Erwachsener im Fall von parenteraler Verabreichung zu verabreichen.
    • [Beispiele]
  • Die vorliegende Erfindung wird unten weiter durch die folgenden Bezugsbeispiele und Vergleichsbeispiele beschrieben.
    • Bezugsbeispiel 1: 6-Acetamido-8-brom-1,7-naphthyridin
  • 4,84 g 6-Amino-8-brom-1,7-naphthyridin wurden in 32 ml Pyridin suspendiert, gefolgt von einer Zugabe von 66 ml Essigsäureanhydrid. Die resultierende Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 500 ml Eiswasser gegossen, und Kristalle, die ausfielen, wurden durch Filtration gesammelt und dann gründlich mit Wasser gewaschen. Sie wurden aus Methanol umkristallisiert, wodurch man 5,37 g 6-Acetamido-8- brom-1,7-naphthyridin als farblose nadelförmige Kristalle erhielt (Ausbeute: 93,4 %).
  • NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
  • 11,0 (b,1H), 8,9 (d,d,1H), 8,5 (s,1H),
  • 8,4 (d,d,1H), 7,7 (d,d,1H), 2,2 (s,3H).
    • Beispiel 1: 6-Amino-8-morpholino-1,7-naphthyridin
  • Zu einer Mischung von 800 mg 6-Amino-8-brom-1,7-naphthyridin und 3,12 g Morpholin wurden 40 ml Methanol gegeben. Die resultierende Mischung wurde 13 Stunden refluxiert. Nach der Reaktion wurde Methanol unter reduziertem Druck abdestilliert, und Chloroform wurde zu dem Rückstand hinzugefügt. Nach Waschen der Chloroformlösung mit Wasser wurde diese mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Chloroform wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und eine kleine Menge Aceton wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, um denselben zu lösen. Hexan wurde dann zu dem Rückstand gegeben, gefolgt vom Entfernen von unlöslichem Material durch Filtration. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde aus einem gemischten Lösungsmittel von Chloroform und Hexan umkristallisiert, wodurch man 500 mg 6-Amino-8-morpholino-1,7-naphthyridin (Verbindung Nr. 3) als gelbliche Kristalle erhielt (Ausbeute: 60,9%).
    • Beispiel 2: 6-Acetamido-8-[4-(2-hydroxyethyl-1-piperazinyl]- 1,7-naphthyridin
  • Zu einer Mischung von 2,66 g 6-Acetamido-8-brom-1,7-naphthyridin und 6,51 g 1-Piperazinethanol wurden 180 ml Ethoxyethanol hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde 45 Minuten unter Rühren refluxiert. Nach der Reaktion wurde Ethoxyethanol unter reduziertem Druck abdestilliert, und Chloroform wurde zu dem Rückstand hinzugefügt. Nach sorgfältigem Waschen der Chloroformlösung mit Wasser wurde sie mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Chloroform wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, gefolgt vom Umkristallisieren aus einem gemischten Lösungsmittel von Ethanol und Ether, wodurch man 2,6 g 6-Acetamido-8-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-1,7-naphthyridin (Verbindung Nr. 22) als leicht gelbliche Kristalle erhielt. (Ausbeute: 82,5 %).
    • Beispiel 3: 6-(4-Chlorbenzoylamino)-8-[4-(2-hydroxyethyl)- 1-piperazinyl]-1,7-naphthyridinhydrochlorid
  • 4,1 g 6-(4-Chlorbenzoylamino)-8-[4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinyl]-1,7-naphthyridin wurden in 20 ml Ethanol gelöst, gefolgt von einer allmählichen Zugabe von HCl-gesättigtem Ethanol, während man das Reaktionssystem unter Eiskühlung rührte. Danach wurden weiter 200 ml Ether hinzugefügt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden gründlich mit Ether gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 4,2 g des Hydrochlorids (Verbindung Nr. 29) als leicht gelbliche Kristalle erhielt.
  • Schmelzpunkt: 248 - 251ºC (zersetzt).
    • Beispiel 4:
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1, 2 oder 3 erhielt man Verbindungen, die in Tabelle 5 gezeigt werden, in welcher die Verbindungen, die man in den Beispielen 1, 2 und 3 erhielt, auch gezeigt werden. Tabelle 5 Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) HCl-Salz Tabelle 5 (Forts.) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) HCl-Salz Tabelle 5 (Forts.) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) HCl-Salz Tabelle 5 (Forts.) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) HCl-Salz Tabelle 5 (Forts.) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) HCl-Salz Tabelle 5 (Forts.) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) HCl-Salz Tabelle 5 (Forts.) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) HCl-Salz Tabelle 5 (Forts.) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) HCl-Salz Beispiel 5: Tablette: 1,7-Naphthyridinderivat (Verbindung Nr. 16) D-Mannit kristalline Cellulose Stärke Calciumcarboxymethylcellulose Talkum Mannesiumstearat Insgesamt
  • Eine Tablette mit den obigen Bestandteilen in den oben aufgeführten Mengen pro Tablette wurde durch ein im Stand der Technik an sich bekanntes Verfahren hergestellt.
    • Beispiel 6: Kapsel
  • Durch ein im Stand der Technik an sich bekanntes Verfahren wurden Granula der folgenden Zusammensetzung und Menge hergestellt. Sie wurden dann in ein einziges Stück einer Nr. 4-Kapsel gefüllt. 1,7-Naphthyridinderivat (Verbindung Nr. 8) Maisstärke kristalline Cellulose Insgesamt
    • Beispiel 7: Injektion
  • 50 Injektionen, die jeweils in eine gelbbraune 2 ml-Ampulle gefüllt wurden, wurden aus den folgenden Bestandteilen in den folgenden Mengen durch ein im Stand der Technik an sich bekanntes Verfahren hergestellt.
  • 1,7-Naphthyridinderivat (Hydrochlorid von Verbindung Nr. 8) 250 mg
  • Physiologische Kochsalzlösung Auffüllung insgesamt 100 ml
    • Beispiel 8: Suppositorium
  • Durch ein im Stand der Technik an sich bekanntes Verfahren wurde ein einzelnes Suppositorium durch Schmelzen und Mischen der folgenden Bestandteile in den folgenden Mengen und anschließendes Formen und Verfestigen der resultierenden Mischung hergestellt. 1,7-Naphthyridinderivat (Verbindung Nr. 8) Kakaobutter Insgesamt

Claims (2)

1. 1,7-Naphthyridinderivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I):
wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine COR&sub3; Gruppe bedeutet, in der R&sub3; für eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, welche gegebenfalls substituiert sein kann durch ein oder mehrere Alkyl, Alkoxy, Hydroxyl und/oder Halogen, oder für eine Styrylgruppe steht, und R&sub2; eine Piperidino- oder Morpholinogruppe, eine Gruppe,
in der R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Hydroxyethylgruppe steht und R&sub5; für eine Alkyl-, Amino-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Dihydroxypropyl-, Dialkylaminoethyl-, Phenylethyl-, Alkoxyphenylethyl- oder Pyridylmethylgruppe steht,
oder eine
Gruppe bedeutet,
in der R&sub6; für eine Alkyl-, Phenyl- oder Hydroxyethylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe steht, welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- und/oder Hydroxylgruppen und/oder Halogenatome;
oder ein Säureadditionssalz derselben.
2. Medizinische Präparation, enthaltend als einen Wirstoff ein 1,7-Naphthyridinderivat, wie es in Anspruch definiert ist, oder ein Säureadditionssalz desselben.
DE8686105069T 1985-04-17 1986-04-14 1,7-naphthyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel. Expired - Fee Related DE3685604T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8196785 1985-04-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3685604D1 DE3685604D1 (de) 1992-07-16
DE3685604T2 true DE3685604T2 (de) 1993-01-28

Family

ID=13761269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8686105069T Expired - Fee Related DE3685604T2 (de) 1985-04-17 1986-04-14 1,7-naphthyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel.

Country Status (5)

Country Link
US (2) US4659710A (de)
EP (1) EP0198456B1 (de)
JP (1) JPS6230780A (de)
CA (1) CA1256433A (de)
DE (1) DE3685604T2 (de)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6348277A (ja) * 1986-08-19 1988-02-29 Ss Pharmaceut Co Ltd ８−ピペラジニル−１，７−ナフチリジン誘導体
US5750529A (en) * 1991-07-03 1998-05-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis regulating compostion
GB9622386D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US6020335A (en) * 1997-02-06 2000-02-01 Pfizer Inc (N-(pyridinylmethyl)-heterocyclic)ylideneamine compounds as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
IL153884A0 (en) * 2000-07-20 2003-07-31 Neurogen Corp Capsaicin receptor ligands
US8263657B2 (en) 2000-12-18 2012-09-11 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
DE10222895A1 (de) * 2002-05-23 2003-12-11 Bosch Gmbh Robert Hochdruckspeicher für Kraftstoffeinspritzsysteme mit integriertem Druckregelventil
EA008769B1 (ru) * 2002-06-05 2007-08-31 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. Лекарственное средство для лечения диабета
JPWO2003103647A1 (ja) * 2002-06-05 2005-10-06 株式会社医薬分子設計研究所 Ａｐ−１及びｎｆａｔ活性化阻害剤
CA2487900A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Immunity-related protein kinase inhibitors
CN1658855B (zh) 2002-06-06 2010-04-28 株式会社医药分子设计研究所 O-取代羟基芳基衍生物
EP1514544A4 (de) * 2002-06-06 2009-01-07 Inst Med Molecular Design Inc Antiallergikum
WO2003103654A1 (ja) * 2002-06-10 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 ＮＦ−κＢ活性化阻害剤
EP1535610A4 (de) * 2002-06-10 2008-12-31 Inst Med Molecular Design Inc Therapeutisches krebsmittel
AU2003242124A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-22 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Medicament for treatment of neurodegenerative diseases
WO2004044463A1 (ja) * 2002-11-12 2004-05-27 Nok Corporation ゴム状弾性部品
CN101277958B (zh) * 2005-10-05 2011-09-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 萘啶衍生物
EP3938358A4 (de) 2019-03-12 2022-12-21 Cyteir Therapeutics, Inc. Rad51-inhibitoren

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017500A (en) * 1973-07-16 1977-04-12 Schering Corporation Certain 8-amino-1,7-naphthyridines
US3928367A (en) * 1969-04-14 1975-12-23 Schering Corp 1-Amino naphthyridines
US4176183A (en) * 1977-05-02 1979-11-27 Merck & Co., Inc. Novel naphthyridines

Also Published As

Publication number Publication date
DE3685604D1 (de) 1992-07-16
US4690924A (en) 1987-09-01
CA1256433A (en) 1989-06-27
US4659710A (en) 1987-04-21
EP0198456A2 (de) 1986-10-22
EP0198456A3 (en) 1988-02-03
JPH0428269B2 (de) 1992-05-13
JPS6230780A (ja) 1987-02-09
EP0198456B1 (de) 1992-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3685604T2 (de) 1,7-naphthyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel.
DE69014351T2 (de) Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
WO1980000152A1 (en) 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
DE3889302T2 (de) 9-(Acylamino)tetrahydroacridinderivate und wahrnehmungssteigernde Mittel davon als aktiver Wirkstoff.
DE3717080C2 (de) 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE68910211T2 (de) Estramustin-ester.
DE2523103A1 (de) Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
EP0213293B1 (de) In 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0665228A1 (de) Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3629929A1 (de) Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE1795176C3 (de) hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3503074A1 (de) Hydantoinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE2425767A1 (de) 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
DE3028064C2 (de)
EP0045911B1 (de) Neue Aminopropanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3789411T2 (de) Dihydropyridin-5-phosphonsaure zyklische Ester.
DE2435381C2 (de) 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan und seine Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Arzneipräparaten
DE2310827C3 (de) Im phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate
DE2012667C3 (de) 3- (4-substituierte-1-Piperazinyl)-carbonylmethyl-2-benzothiazolinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharamazeutische Präparate
DD251982A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyride-(2,3-b)(1,4) benzodiazipin-6-onen
DE3722134A1 (de) 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2013256C (de)
DE3717079A1 (de) 3-(hydroxymethyl)-isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie 3-(acyloxymethyl)-isochinolinderivate und verfahren zur herstellung der letzteren

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee