DE1643016C3

DE1643016C3 - 1,2alpha-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Steroide enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE1643016C3
Application number: DE1643016A
Authority: DE
Inventors: Henry Dr. Laurent; Hermann Dr. Steinbeck; Rudolf Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1967-03-23
Filing date: 1967-03-23
Publication date: 1975-06-12
Also published as: DK122763B; AT280495B; FR1578823A; CH592689A5; SE338313B; DE1643016B2; GB1226350A; NL6804157A; DE1643016A1; BR6897852D0; CH569037A5; CH568334A5; BE712647A

Description

worin R eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe oder auch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die ^-Doppelbindung eines entsprechenden 1,2«- Methylen- l⁴⁶-3-ketosteroids, welches keine isolierten Doppelbindungen enthält, gleichzeitig eine ein positives Halogen bildende Verbindung und ein nucieophiles Reagens zur Einwirkung bringt und gewünschtenfalls anschließend bereits vorhandene oder eingeführte Hydroxygruppen verestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als positives Halogen bildende Verbindung N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, N-Chlor oder N-Bromacetamid, tert.-Butylhypochlorit, elementares Chlor oder Brom verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als nucieophiles Reagens Wasser, Dimethylformamid, eine Carbonsäure, einen Alkohol, Fluor-, Chlor- oder Bromanionen verwendet.

R¹
R²

worin R¹ einen in der Steroidchemie üblichen Acyloxyrest, R² ein Wasserstoffatom, due Hydroxy- oder eine Methylgruppe, R¹ und R² gemeinsam eine Dimethyl-methylen-dioxy- oder Methyl, phenyl-methylendioxy-Gruppe, R³ eine Hydroxy-, in der Steroidchemie übliche Acyloxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromaiom und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten.

5. 7« - Brom -1 «,2« - methylen - 4 - pregnen - 6,;. 17«-diol-3,20-dion-17-acetat.

6. 60,7« - Dichlor -1 «,2« - methylen - 4 - pregnen-17«-ol-3,20-dion-acetat.

7. 60-Chlor-7«-brom-l«,2«-methylen-pregnen-17u-ol-3,20-dion-acetat.

8. 6/i,7« - Dibrom -1 «,2« - methylen - 4 - pregnen-17«-ol-3,20-dion-acetat.

9 7« - Brom - 1«,2« - methylen - 4 - pregnen-6/i,17«-diol-3,2Ü-dion-6-formiat-17-acetat.

10. 7« - Brom - 1«,2« - methylen - 4 - pregnen-60,17«-iiioi-3,20-dion-l 7-acetat-6-methyläther.

\ 1. 6,.' - Fluor - 7« - brom - 1«.2« - methylen-4-pregnen-17«-ol-3,20-dion-acetat.

12. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 4 bis 11.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2«-Methylensteroiden der allgemeinen Teil formel

worin R eine Hydroxy-. Acyloxy- oder Alkoxygruppe oder auch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist. daß man auf die Ι''-Doppelbindung eines entsprechenden l.Iu-Meihylen- I⁴"-3-kctostcroids. welches keine isolierten Doppelbindungen enthält, gleichzeitig eine ein positives Halogen bildende Verbindung und ein nucieophiles Reagens zur Einwirkung bringt und gewünschlenfalls anschließend bereits vorhandene oder eingeführte Hydroxygruppen verestert. Die Erfindung betrifft weiter

gewisse Verbindungen dieser Gruppe sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel.

7„-Halogen-60-acyloxysteroidc werden bereits in der USA.-Patentschrift 2 937 975 beschrieben. Ihre Herstellung erfolgt durch längeres Erhitzen l^14f>bzw. !^-ungesättigter 3-Ketone mit tert.-Butylhypochlorit bzw.~-hypobromit in Gegenwart organischer Carbonsäuren. Da es sich bei den tert.-Butylhypohylogenitcn um leicht zersetzliche, schwierig zu handhabende Verbindungen handelt, wurde versucht, diese durch beständigere Substanzen zu ersetzen, welche ebenfalls in der Lage sind, positives Halogen abzuspalten. Dabei stellte sich heraus, daß das Verfahren der USA.-Patentschrift beispielsweise bei Verwendung von N-Bromsdccinimid an Stelle v>n tert.-Butylhypobromit nicli'. in gewünschter Weise abläuft. Es entsteht ein Gemisch aus schwer trennbaren Substanzen.

Es wurde nun jedoch gefunden, daß die gleichzeitige

Addition einer 6-Acyloxygruppe und eines Halogenatoms in 7-Stellung auch mittels N-Halogensuccinitnid unter sogar sehr schonenden Reaktionsbedingungen und in ausgezeichneten Ausbeuten möglich ist, wenn man von ^M-Ketosteroiden ausgeht, die in 1,2«-Stellung durch eine Methylengruppe substituiert sind. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Additionsreaktion in der Regel schon bei Raumtemperatur nach etwa 30 bis 60 Minuten beendet, wogegen bei der Umsetzung von nicht in 1,2-Stellung methylenierten Steroiden unter Verwendung von tert.-Butylhypohalogeniten nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 937 975 Reaktionstemperaturen von etwa 100⁰C und Reaktionszeiten bis zu 3 Stunden benötigt werden.

Außerdem wurde gefunden, daß sich in 6-Stellung nicht nur eine Acyloxygruppe, sondern auch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom einRihren läßt. Gerade der direkten HOCl- und HOBr-Anlagerung unter Ausbildung der entsprechenden 7,6-Halohydrine wird große Bedeutung beigemessen, weil die Halohydrine wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung stark wirksamer Steroidverbindungen darstellen. Sie sind nicht durch Verseifung aus den 6,i-Acyloxy-7(i-halogen-steroiden zugänglich, da diese unter alkalischen Reaktionsbedingungen sofort das 6,7/i-Epoxyd bilden. Umgekehrt läßt sich die freie 6/i-Hydroxygruppe glatt verestern. Das Ausgangsmaterial kann beliebige andere gegen das Reagens inerte Gruppen enthalten. Inerte Gruppen im obigen Sinne sind beispielsweise Oxo-, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy-, Alkylgruppen und Halogenatome. Dagegen stören isolierte Doppelbindungen, da diese ebenfalls angegriffen werden.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt man auf die ^-Doppelbindung eines l,2(i-Methylen- l⁴⁶-3-ketosteroids ein positives Halogen und gleichzeitig ein nucleophiles Reagens einwirken.

Das positive Halogen wird während der Reaktion aus einer geeigneten halogenhaltigen Verbindung freigesetzt. Geeignete halogenhaltige Verbindungen sind insbesondere N-Chlor- bzw. N-Bromacylamide und -imide, vorzugsweise -acetamid und -succinimid, Hypohalogenite, wie tert.-Butylhypochlorit und tert.-Butylhypobromit, sowie elementares Chlor und Brom. Positives Brom entsteht auch aus Bromidcn mit positivem Chlor, beispielsweise aus Lithiumbromid mit N-Chlorsuccinimid. Als positives Halogen bildende Verbindungen kommen auch Alkali- und Erdalkalihypohalogenite in Frage.

Je nach der Wahl des nucleophilen F.eaktionspartners wird gleichzeitig als Rest R in 6, (-Stellung eingeführt, z. B.

eine Hydroxygruppe: mit Wasser in Gegenwart einer starken Säure in einem inerten Lösungsmittel, eine Formyloxygruppe: mit Dimethylformamid in Gegenwart einer wasserfreien Säure,

eine Acyloxygruppe: mit einer Carbonsäure in Gegenwart einer wasserfreien Säure.

eine Alkoxygruppe: mit einem Alkohol in Gegenwart eine«- wasserfreien Säure.

ein Chloratom: mit einem Chlorid in Gegenwart einer wasserfreien Carbonsäure und einer starken wasserfreien Säure oder mit Chlorwasserstoff in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel.

ein Bromatom: mit einem Bromid in Gegenwart einer wasserfreien Carbonsäure und einer starken wasserfreien Säure oder mit Bromwasserstoff in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel,

ein Fluoratom: mit Fluorwasserstoffsäure in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel oder mit einem

S Fluorid in Gegenwart einer wasserfreien Carbonsäure und einer starken wasserfreien Säure.

Als inerte Lösungsmittel für die Einführung einer Hydroxygruppe kommen sowohl mit Wasser mischbare, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, als auch mit ίο Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie Diäthyläther, in Frage.

Dimethylformamid, Carbonsäuren und Alkohole dienen bei der Einführung einer Formyloxy-, Acyloxy- bzw. Alkoxygruppe gleichzeitig als nucleophile Reager.zien und auch als Lösungsmitte! für die Reaktionskomponenten.

Als starke, wasserhaltige Säure wird Perchlorsäure und als wasserfreie Säure Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran oder Dioxan bevorzugt.

Die Reaktionstemperatur kann weitgehend variiert werden. Sie richtet sich im wesentlichen nach der Stabilität der Reaktionsmittel. Die besten Ausbeuten erhält man jedoch bei niedrigen Temperaturen, so daß man im allgemeinen die Anlagerungen bei Raumtemperatur vornehmen wird. In der Regel sind die Umsetzungen nach 30 bis 60 Minuten beendet.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren benutzten Ausgangssteroide können der Androstan-, Pregnan- und Corticoidreihe angehören. Bevorzugte Ausgangsmaterialien sind l,2i(-Methylen- I^4ib-androstadien-17|-iol-3-on und seiner 17/i-Ester, l,2a-Methylen- I⁴·⁶-pregnadien-17fi-ol-3.20-dion und seine 17«-Ester sowie sein 16i(-Methyl- und 16u-Hydroxyderivat, beispielsweise als 16.17-Acetonid oder Acetophenid.

Die neuen Verbindungen stellen wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung stark wirksamer Hormonsubslanzen dar.
Die e^rfindungsgemäßen 7n-Halogen-l,2fi-methylensteroide besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Pregnanreihe starke Gestagene mit nur geringer antiandrogener Nebenwirkung, überraschenderweise entfalten die neuen Gestagene auch in hohen Dosen keine zentrale Hemmwirkung (Ovulationshemmung).

Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Claubcrg-Test geprüft. Als Schwellenwert wurde die Gesamldosis bestimmt, die bei mindestens zwei von drei Kaninchen eine transformatorische Umwandlung des Endometriums bewirkt.

Die Ovulationshemmung wurde durch Tubeninspektion ermittelt.

Zur Bestimmung der antiandrogenen Nebenwirkung erhielten kastrierte männliche Ratten über 7 Tage täglich die Testsubslanz subcutan (s. c.) oder per os (p. o.). über den gleichen Zeitraum erhielten die Tiere täglich 0.1mg Testosteronpropionat s. c. Am 8. Tag wurden die Tiere getötet und die Gewichte der Geschlechtsdrüsen bestimmt. Es wurde die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung des Wachstums der Samcnblasen (ShI.) und der Prostata (Pr.) ermittelt.

Die folgende Tabelle zeigt die günstige Differen-/ierunu der Wirkungen bei den neuen Verbindungen an den Beispielen 1 bis IV. Als Vergleichssubslanz dient das bekannte Gestagen o-Chlor-n-acetoxy-4.6-pregnadien-3.20-dion (V).

VIII

Substanz

6/f,7a-Dibrom-

17-acetoxy-1 /i,2u-me-

thyien-4-pregnen-

3,20-dion

6/i-Chlor-7u-brom-

17-acetoxy-1 u,2u-me-

thylen-4-pregnen-

3,20-dion

6/<-Fluor-7u-chlor-

17-acetoxy-1 a,2u-me-

thylen-4-pregnen-

3,20-dion

6/J-Formyloxy-7u-brom-

17-acetoxy-1 u,2u-me-

thylen-4-pregnen-

3,20-dion

6-Chlor-17-aceloxy-

4,6-prcgnadien-

3,20-dion (als Ver-

gleichssubstanz)

6/i-Fluor-7u-brom-1 ^a-acetoxy-1 u,2u-methyIen-4-pregnen-3,20-dion

7a-Brora-6/l-methoxy-17a-acetoxy-1 a,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion

7a-Brom-6/i-hydroxy-17a-acetoxy-1 «,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion

6/i-FIuor-7u-chlor-

17a-acetoxy-1 «,2u-me-

thylen-4-pregnen-

3,20-dion

6,",7«-Dichlor-

17«-acetoxy-1 «,2«-me-

thylen-4-pregnen-

3.20-dion

Clau berg-Test Schwellenwert

(mg)

0,003-0,0

0,03 0.1

0,03-0,1

0,01

0,01 0,03

0,03

0,003-0,01

0,03-0,1

p.o.

0.03-0,1

0,003

0,03-0.1

0,003-0.01

0,0J

0,03-0,1

0003

0,03-0,1

0.03-0.1

Ovulationshemmung (H)

s.c. Dosis (mg)	% H	p.o. Dosis I mg)
0,3	0	10.0
10.0	0	10,0
3,0	0	3.0
lO.G	0	10.0
0,3-1,0	50	1,0 3,0
0,3	0	10
1	0	-
3	0	3
		10

% H
0

50

Antiandrotientest

Dosis (rat)	s.c. SbI.	Hemm Pr
10,0 3,0	10	8
10.0 3.0	38	I!
3,0 1.0	40 18	25 K
10,0 3,0	46
3,0 1,0 0.3	83 75 16	73 57 8
3.0	27	7
3,0	16	7
3 I	40 19
3.0 1.0	32	6

p.O.

SbI.

14
0

28
6

14

44
18
0

Beispiel 1

Eine Lösung von 5,0 g l,2rcMethylen- l⁴-⁶-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-acetat in 200 ml Dioxan wird mit 5,0 g N-Bromsuccinimid, 50 ml Wasser und 5 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Man rührt 75 Minuten bei Raumtemperatur, fällt mit Wasser, das Natriumsulfit enthält, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 4,43 g 7« - Brom -1,2« - methylen - I⁴ - pregnen - 6/i,l 7« - diol-3,20-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 185 bis 185,5°C. UV:,_23O = 12 900.

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,0 g l,2a-Methylen- I^4f>-pregnadien-17(i-ol-3,20-dion-acetat in 250 ml Dioxan wird mit 20,0 g N-Chlorsuccinimid, 135 ml Wasser und 12,5 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Nach 90 Minuten ist die Reaktion bei Raumtemperatur beendet. Man gießt in natriumsulfithaltiges Wasser, saugt ab, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Methylcnchlorid Diisopropylüthcr umkristallisiert. Man erhält 2,24 g 7./-ChIoT-1.2.(-mclhylen- I⁴-pregnen - 6/U7« - diol - 3,20 - dion - 17 - acelat vom Schmelzpunkt 239 bis 239,5°C. UV: ,_23O = 12 900.

Beispiel 3

Man löst 4,0g 1,2«-Methylen- I^4f>-pregnadien-17,<ol-3,20-dion-acetat in 200 ml konz. Essigsäure, setzt 20,0 g Lithiumchlorid, 4,0 g N-Chlorsuccinimid und 4,0 ml chloi: wasserstoffgesättigtes Tetrahydrofuran hinzu, rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Silikagel Chromatographien. Mit 21 bis 25% Aceton/ Pentan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, l^go/^u-Dichlor-l^a-methylen- I⁴-pregnen-17a-ol-3,20-dion-acetat voim Schmelzpunkt 247 bis 248⁰C. UV: ,·,,, = 12 300.

Beispiel 4

5,0g 1,2« - Methylen - I⁴'' - prcgnadien -17h- ol-3,20-dion-acetal werden in 65 ml absolutem Trichlorüthylen gelöst und mit einer Lösung von 9.28 g Chlor in 135 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach zweistündiger Reaktionszeit bei —20' C wird mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure. Nalriumhydrogensulfitlö-

sung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel Chromatographien. Es werden, umkristallisiert aus Essigesler. 1,30 g o/fJa-Dichlor-1.2a-methylen- l⁴-prcgnen- 17a-öl-3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 254 bis 256 C erhalten. UV:

2.V4

= 12 600.
Beispiel 5

Eine Lösung von 500 mg 1 ^«-Methylen- I^4h-pregnadien-17(i-o!-3,20-dion-acetat in 25 ml konz. Essigsäure wird mit 2,5 g Lithiumchlorid, 500 mg N-Bromsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstoffgesältigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 405 mg 6/i-Chlor-7₍.i-brom-l,2«-methylenl⁴-pregnen-17«-ol-3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 208 bis 211,5°C. UV: ^₂₃₅ --= 12 500.

Beispiel 6

Eine Lösung von 500 mg 1,2«-Methylen- 1⁴-⁶-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-acetat in 25 ml konz. Essigsäure wird mit 2,5 g Lithiumbromid, 500 mg N-Bromsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/ Hexan. Man erhält 630 mg 6/J,7a-Dibrom-l,2«-methylen - 1* - pregnen -17a - öl - 3,20 - dion - acetal vom Schmelzpunkt 150 bis 151,5°C. UV: ^₂₄₀ = 12 200.

B e i s ρ i e 1 7

Eine Lösung von 500mg Ua-Methylen- I^4fl-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-acctat in 25 ml konz. Essigsäure wird mit 500 mg N-Chlorsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 395 mg 7a-Chlor-1,2a - methylen - I⁴ - pregnen - 6ß,\ 7« - diol - 3,20 - diondiacetat vom Schmelzpunkt 237 bis 238°C. UV: J₂₃₀ = 12 700.

Beispiel 8

Eine Lösung von 250mg l,2a-Methylen- l⁴*-pregrtadien-17fi-ol-3,20-dion-acetat in 12 ml konz. Essigsäure wird mit 250 ml N-Bromacetamid und 0,5 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 145 mg 7a-Brom- 1,2a - methylen - Λ* - pregnen - ββ,Πα - diol - 3,20 - diondiacetat vom Schmelzpunkt 194 bis 195°C. UV: J₂₂₈ = 13 500.

60 Beispiel 9

Eine Lösung von 500 mg 1,2«-Methylen- i^-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-acetat in 25 ml konz. Ameisensäure wird mit 500 mg N-Chlorsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton Hexan. Man erhält 555 mg 7_(I-Chlor-1.2(1 - methylen - I⁴ - pregnen - 6//,l In - diol - 3,20 - dion-6 - formial - 17 - acetal vom Schmelzpunkt 246.5 bis 248'C. UV: Z₂₂, = 12 600.

Beispiel 10

liincLösungvon 500mg l,2a-Mcihylcn- I^4il-prcgnadicn-17«-ol-3,20-dion-acetat in 25 ml Dimethylformamid wird mit 500 mg N-Chlorsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 230 mg 7«-Chlor-1,2(1 - methylen - I⁴ - pregnen - 6/?, 17a - diol - 3,20 - dion-6 - formiat -17 - acetat vom Schmelzpunkt 240,5 bis 242,5°C. UV:,₂₃₀ = 11800.

Beispiel 11

10,0 g 1,2« - Methylen - I⁴·⁶ - pregnadien - 17a - ol-3,20-dion-acetat werden, gelöst in 400 ml Dimethylformamid, mit einer Lösung von 1,86 g Chlor in 22 ml Propionsäure versetzt und 18 Stunden bei - 15° C aufbewahrt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der verbleibende Rückstand an Silikagel Chromatographien. Es werden, umkristallisiert aus Essigester, 1,80 g 7«-Chlor-l,2«-methylen-1⁴-pregnen-6/?,17(i-diol-3,20-dion-6-formiat-17-acetat vom Schmelzpunkt 247 bis 248⁰C erhalten. UV: T₂₃₀ = 12 700.

Beispiel 12

Eine Lösung von 500 mg l,2a-Methylen- l⁴*-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-acetat in 25 ml konz. Ameisensäure wird mit 500 mg N-Bromsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 545 mg 7«-Brom-1.2« - methylen - I⁴ - pregnen - ββ,Πη - diol - 3,20 - dion-6 - formiat - 17 - acetat vom Schmelzpunkt 217 bis 218,5⁰CUVIr₂₃₀ = 12 700.

Beispiel 13

Eine Lösung von 100 mg l,2a-Methylen- l⁴⁶-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-acetat in 10 ml Methanol und 5 ml Dioxan wird mit 100 mg N-Bromsuccinimid und 0,2 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 110 mg 7« - Brom - 1,2a - methylen - I* - pregnen-6/?,17« - diol - 3,20 - dion -17 - acetat - 6 - methyläther vom Schmelzpunkt 240 bis 241⁰C. UV :_f230 = 12000.

Beispiel 14

Eine Lösung von 500 mg 1,2«-Methylen- l⁴⁶-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-acetat in 50 ml Methanol und 25 ml Dioxan wird mit 1,0 g N-Chloracetamid, 0,2 ml Wasser und 2,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte

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Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton Hexan. Man erhält 355 mg 7«-C'hlor-l.2«-methylen- l⁴-pregnen-6,;. 17.1-diol - 3,20-dion- n-acetat-o-mcthyläther vom Schmelzpunkt 228 bis 229.5 C. UV: , _22H = 113(K).

Beispiel 15

200mg 1.2«-Methylen- I⁴⁽¹-androstadien- 17,;-ol-3-on-acetat, 8 ml Dioxan. 2 ml Wasser und 0,2 ml 70%ige Perchlorsäure werden mit 200 mg N-Bromsuccinimid versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Aus Essigester umkristallisiert, erhält man 180mg 7«-Brom-l,2«-methylen-I⁴ - androsten - 6ß, 1 Iß - diol - 3 - on - 17 - acetat vom Schmelzpunkt 193 bis 194 C. UV: .·,.„,= 13 100.

Beispiel 16

200mg 1,2«-Methylen- I^4e>-androstadien-17p'-ol-3-on-acetat, 8 ml Dioxan, 2 ml Wasser und 0.2 ml 70%ige Perchlorsäure werden mit 800 mg N-Chlorsuccinimid versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 14 beschrieben, und Umkristallisieren aus Essigester werden 110 mg 7«-Chlor-l^i-methylen- l⁴-androsten-6/y, 17/;-diol-3-on-17-acetat vom Schmelzpunkt 230 bis 232°C erhalten. UV: ^₂₃₀ = 12 350.

Beispiel 17

Bei -75"C werden 8 ml wasserfreie Flußsäure mit 12 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methylenchlorid versetzt. In dieser Mischung löst man 2,0 g 1,2«-Methylen - I⁴⁶ - pregnadien -17« - öl - 3,20 - dion - acetat und 2,0 g N-Bromsuccinimid. Man rührt 5 Stunden bei -50^cC, gießt in 1,51 Wasser, das 50 g Natriumhydrogencarbonat enthält, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan kristallisiert. Man erhält 2.32 g 6₍-i-Fluor-7«-brom-!^«-methylen-I⁴ - pregnen -17«-öl-3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 218 bis 219 C. UV: ,₂₂₈ = 12 200.

Beispiel 18
Eine Lösung von 500 mg 16«-Mcthyl-1.2«-methylen-

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I⁴·⁶-pregnadien-17«;-öl-3,20-dion-acetat in 35ml Dioxan wird mit 500 mg N-Bromsuccinimid. 5 ml Wasser und 5 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Nach einer Stunde gießt man in Natriumsulfit enthaltendes Wasser, saugt ab. wäscht neutral und trocknet im Vakuum. Man erhält 527 mg 7«-Brom-16«-methyl-1.2«-methylen-I⁴-pregnen-6/»'.17«-diol-3,20-dion-l7-acetat. UVi)₂J₀ = 12400.

Beispiel 19

Eine Lösung von 1.0 g 16.<.17.i-Dimethylmethylendioxy - 1.2« - mclhylcn - I⁴'' - pregnadien - 3,20 - dion in 50 ml Dioxan wird mit 4,0 g N-Chlorsuccinimid. 2,7 ml Wasser und 2,5 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Man rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur, gießt in natriumsullithaltigcs Wasser, saugt ab. wäscht neutral und trocknet im Vakuum. Man erhält 971 mg 7«-Chlor-16«,17.i-dimcthylrncthylcndioxy-1.2<i-mcthylen - I⁴ - pregnen - n,; - öl - 3.20 - dion. DV: ,,„ = 11 700.

Beispiel 20

100mg 1 ,2«- Methylen - I⁴"- pregnadien - 17./- ol-3.20-dion-acetat löst man in 5 ml konzentrierter Essigsäure, setzt 0.1 ml tcrl.-Butylhypochlorit hin/u und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen, das ausgefällte Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton Hexan umkristallisiert. Ausbeute 83mg 7«-C'hlor-l.2i/-mcthylen- l⁴-prcgnen-6/i,17«-dio!-3,20-dion-diacetat vom Schmelzpunkt 233 bis 235°C. UV:_f,_M = 12 900.

Beispiel 21

250 mg 7.1 - Chlor - 1,2« - methylen - I⁴ - pregncn-6p'.17n-diol-3.20-dion-17-acetat löst man in ImI Pyridin und 0.5 ml Acetanhydrid, läßt man 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, erhitzt dann 4 Stunden auf 100^cC und gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser. Nach dem Absaugen. Neutralwaschen und Trocknen wird die Substanz aus Aceton Hexan umkristallisiert. Ausbeute 213 mg 7«-Chlor-l,2«-mclhylen - I⁴ - pregnen - 6/Ü7« - diol - 3.20 - dion - diacctat vom Schmelzpunkt 239.5 bis 240 C. UV: O₃₀ = 12 700.

Beispiel 22

Eine Lösung von 100 mg 1.2. (-Methylen- I^4h-pregnadien-17.(-ol-3,20-dion-acetat in 10 ml chlorwasserstoffgesättigtem Dioxan wird mit 100 mg N-Bromsuccinimid versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt in Eiswasscr. saugt das ausgefällte Produkt ab. wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton Hexan Man erhält 57 mg 6/i-Chlor-7«-brom-1.2«-melhylenl⁴-pregnen-17.«-ol-3.20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 207 bis 208^r C. UV: ^₂₃₅ = 12 100.

Beispiel 23

Eine Lösung von 1,88 g 1,2«-Methylcn- I^4h-prcgnadien-17.<-ol-3.20-dion-capronat in 80 ml Dioxan wird mit 1.88 g N-Bromsuccinimid, 18 ml Wasser und 0.18 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Natriumhydrogcnsulfitlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kicselgcl Chromatographien. 15.8 bis 17.3% Aceton/Pentan cluieren 1,37 g 7«-Brom-1.2«-mcthylen- !''-pregncn-o/i.n.i-diol-^O-dion-n-capronai in Form eines zähen Öls. UV: J₂₃₂ = 12 800.

Beispiel 24

Bei -75 C werden 8 ml wasserfreie Flußsäurc mil 12 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Mcthylcnchloric versetzt. In dieser Mischung löst man 2,0 a 1,2.(-Methylcn - l^4b - pregnadien - 17« - öl - 3.20 - dion - acetal und 4.0 g N-Chlorsuecinimid. Man rührt 24 Stunder bei 0 C, gießt in 1.5 I Wasser, das 50 g Natriumhydrogcncarbonat enthält, extrahiert mit Methylcnchlorid wäscht die organische Phase mit NatriurnhydrogcnsuHitlösung und Wasser, trocknet und vcrdampfi das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wire aus Aceton Hexan umkristallisierl. Man erhält 1.39 t 6,; - Fluor - 7« - chlor - 1.2« - methylen - I⁴ - pregnen· 17.i-ol-3.20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 258 bi; 261 C. UV:/_22q = 11900.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von !^/-Methylensteroiden der allgemeinen Formel

4. 1,2«-Methylensteroide der allgemeinen For-

CH,

CO