CH639655A5

CH639655A5 - 3-acetoxy-9beta,11beta-oxido-pregna-1,3,5-triene und -3,5-diene.

Info

Publication number: CH639655A5
Application number: CH314779A
Authority: CH
Inventors: Peter Macdonald
Original assignee: Prochem Ets
Priority date: 1978-04-05
Filing date: 1979-04-04
Publication date: 1983-11-30
Also published as: NL7902333A; JPH0217560B2; NL187577C; NL187577B; DE2913147A1; FI791124A; FR2421914B1; FI66395C; FI66395B; GB2018258A; PH16138A; DE2913147C2; GB2018258B; JPS6425793A; FR2421914A1; US4255331A

Description

Die Erfindung betrifft 3-Acetoxy-9ß,llß-oxido-pregna--1,3,5-triene und -3,5-diene, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und' ihre Verwendüng zur Herstellung von 6a-Ha-Iogen-pregna-l,4-dien-3-one und -pregn-4-en-3-one.

Die erfindungsgemässen 3-Acetoxy-9ß,llß-oxido-pregna--1,3,5-triene und -3,5-diene haben die allgemeine Formel I:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

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(I)

H3C— C -0

in welcher sich in 1,2-Stellung eine Doppelbindung befinden kann, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Acyloxy-gruppe, z.B. die Aroyloxy- oder Sulfonyloxygruppe ist, Rx, welches a- oder ß-ständig sein kann, und Rz ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Aroyloxy-, Acyloxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, od!er Rx und R2 zusammen eine 16«,17--Isopropylidendioxygruppe darstellen.

Die Erfindung umfasst auch die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung entsprechender Halogen-pregna--l,4-dien-3-one und -pregn-4-en-3-one der allgemeinen Formel II:

U2C,'

'R,

C=0

(II)

in welcher X ein Halogen ist und R1; R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben.

Die 3-Acetoxy-9ß,llß-oxido-pregna-l,3,5-triene und -3,5-diene der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung der entsprechenden A1,4-3-Keto- oder A4-3-Ketosteroi-de der allgemeinen Formel III:

h2ç R3

(III)

mit Isopropenylacetal in der Regel in Gegenwart eines — vorzugsweise stark — sauren Katalysators hergestellt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, wird aber im allgemeinen ohne Lösungsmittel bewirkt. Ein bevorzugter Katalysator ist eine Sulfonsäure, zum Beispiel p-Toluol-sulfonsäure oder ein

Sulfonsäureharz, wie Amberlite I R 120. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Gemisches bewirkt; eine geeignete Reaktionstemperatur ist 80°C. 5 Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können in bekannter Weise hergestellt werden, zum Beispiel wie in «Steroid Reactions» von C. Djerassi, 1963 beschrieben.

Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind die folgenden:

10

3,17,21-Triacetoxy-9ß, 11 ß-oxido-pregna-l,3,5-trien-20-on; 3,17,21 -Triacetoxy-9 ß, 11 ß-oxido-16 ß-methyl-pregna-1,3,5--trien-20-on;

3,17,21-Triacetoxy-9ß,llß-oxido-16a-methyl-pregna-l,3,5-15 -trien-20-on;

3,2 l-Diacetoxy-9ß, 11 ß-oxidö-16 a-17-isopropylidendioxy-

-pregna-l,3,5-trien-20-oo;

3,17,21 -Triacetoxy-9 ß, 11 ß-oxido-pregna-3,5-dienr20-on; 3,17,21-Triacetoxy-9ß,llß-oxido-16ß-methyl-pregna-3,5-20 -dien-20-on;

3,17,21-Triacetoxy-9ß,llß-oxido-16a-methyl-pregna-3,5--dien-20-on;

3,21-Diacetoxy-9ß,llß-oxido-16a,17-isopropylidendioxy--pregna-3,5-dien-20-on;

25 3,21 -Diacetoxy-9ß, 11 ß-oxido-16a-methyl-pregna-3,5-dien--20-OI1;

3,21-Diacetoxy-9ß,llß-oxido-16a-methyl-pregna-l,3,5-trien^ -20-on;

3-Acetoxy-2 l-valeroyloxy-9 ß, 11 ß-oxido-16a-methyl-pregna-30 -l,3,5-trien-20-on;

3-Acetoxy-21-hexanoyloxy-9ß,l 1 ß-oxid'o-16a-methyl-pregna-

-l,3,5-trien-20-on; 3-Acetoxy-21-pivaloyloxy-9ß,llß-oxido-16a-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on;

35 3,21 -Diacetoxy-17-hydroxy-9ß, 11 ß-oxido-pregna-1,3,5-trien^ -20-on;

3-Acetoxy-21-pivaloyloxy-17-hydroxy-9ß, 11 ß-oxido-16a-

-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on;

3,21 -Diacetoxy-17-buty ryloxy-9 ß, 11 ß-oxido-pregna-1,3,5-40 -trien-20-on;

3,21-Diacetoxy- 17-propionyloxy-9 ß, 11 ß-oxido-pregna-1,3,5--trien-20-on:

3-Acetoxy-17-propionyloxy-9ß,l 1 ß-oxido-pregna-l,3,5-trien--20-on;

45 3-Acetoxy-17-propionyloxy-21 -chlor-16ß-methy 1-9 ß, 11 ß--oxido-pregna-l,3,5-trien-20-on; 3-Acetoxy-17-butyryloxy-9ß,llß-oxido-pregna-l,3,5-trien--20-oni;

3 - Acetoxy-17-benzoyloxy-9 ß, 11 ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-50 -20-on;

3-Acetoxy-17,21-dipropionyloxy-9ß,llß-oxido-pregna-l,3,5--trien-20-on;

3-Acetoxy-17-propionyloxy-21-«'o-butyryloxy-9ß,llß-oxido--pregna-1,3,5-trien-20-on; 55 3,21-Diacetoxy-9ß,llß-oxido-pregna-l,3,5-trien-20-on; 3,21-Diacetoxy-9ß,llß-oxido-16ß-methyl-pregna-l,3,5-trien--20-on.

Die Reaktionsbedingungen für die Bildung von Enol-60 acetaten bewirken normalerweise, dass jede freie Hydroxylgruppe acetyliert wird. Es wurde jedoch gefunden, dass die Anwendung milder Bedingungen, das heisst von niedrigen Temperaturen und wenig Katalysator die 17-H,ydroxygrup-pe unbeeinträchtigt lässt.

65 Der erfindungsgemässe Reaktionsverlauf ist überraschend, da man annehmen musste, dass die angewandten stark sauren Bedingungen den säureempfindlichen Epoxy-Ring aufspalten würden. Ferner ist bekannt, dass konju

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4

gierte Dienone, wie A1,4-3-Ketone unter sauren Acylierungs-bedingungen eine Dienon-Phenoi Umlagerung eingehen (Merck Index, 9, Aufl., S. ONR-24 sowie R. Gardi und A. Ercoli in «Organic Reactions in Steroid Chemistry», herausgegeben von Fried und1 Edwards, Band 1, S. 394). So beschreiben zum Beispiel Bailey und Mitarbeiter in Journal Chemical Society 1961, S. 4535 die Aromatisierung von Prednisonacetat, Prednisolonacetat und verwandten Verbindungen, unter sauren acetylierenden Bedingungen. Bei diesen Umsetzungen bestand das acetylierende Mittel aus Acetanhydrid in Gegenwart von p-ToluoI-sulfonsäure oder Perchlorsäure.

Ferner ist aus der US-Patentschrift 3 047 596 bekannt, dass die Versuche zur Herstellung von Enolestern' eines A1,4-3-Keto-steroids gewöhnlich nicht erfolgreich waren aufgrund der Tendenz der A1,4-Pregnadien-3-one unter sauren Bedingungen Dienon-Phenoi Umlagerungen einzugehen, sofern sie nicht durch ein 9«-Halogenatom stabilisiert sind. Man musste daher annehmen, dass die Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie in der US-Patentschrift 30 47 596 für die Enol-Acetylierung von A1,4-3-Ke-to-9ß,llß-steroiden beschrieben sind, ohne 9a-Halogenatom zu einer vollständigen Aromatisierung führen würde.

Barton und Mitarbeiter haben in Chemical Communications, 1969, S. 1497 und in Nouveau Journal de Chimie, Bd. 1 (4), S. 315 (1977) die Herstellung von Enolestern,

aber nicht von Enolacetaten bestimmter A1,4-3-Keto-steroide unter stark sauren Bedingungen beschrieben-, die jedoch keine 9ß,l Iß-Oxidogruppe enthalten. Berücksichtigt man die als Basen verwendeten Metallalkyle, so lässt sich dieses Verfahren nicht auf 9ß,llß-Oxido-steroide anwenden, auch nicht allgemein auf Corticosteroide, sofern die empfindliche Seitenkette nicht als 17,20; 20,21-Bismethylendioxyderivat (BMD) geschützt wird'. Die vorliegend beschriebenen Reaktionsbedingungen wurden früher für die Enol-Acetylierung gesättigter 3,17- und 20-Ketone angewandt, sowie A4-3-Ke-tonen, die keine 9ß,l lß-Oxidogruppe enthalten, vergleiche Fieser and Fieser, «Reagents for Organic Synthesis», John Wiley (1968). Sie wurde bisher jedoch nicht auf A1,4-3-Ke-tosteroide angewandt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind besonders wertvoll für die Herstellung der entsprechenden 6a-Halogen-pregna-l,4-dien-3-one und 6a-Halogen-pregn--4-en-3-one. Bisher wurden 6a-Halogen-A1,4-3-ketosteroide gewöhnlich aus A5-3-HydroxyVerbindungen durch umständliche und kostspiele Verfahren hergestellt, die normalerweise die mikrobiologische Einführung einer Doppelbindung in 1,2-Stellung erfordert. Bislang war kein praktisches Verfahren für die Umwandlung der leicht zugänglichen A1,4-3--Ketone in ihre wertvollen 6a-Halogen substituierten Derivate verfügbar. So beschreiben Barton und Mitarbeiter in Noveau Journal de Chimie, Bd. 1, Nr. 4, S. 315-321 (1977), dass die Halogenierung eines A1,3,5-3-Enolbenzoats praktisch nur zur Bildung des 6ß-Derivats führt, das nicht in sein 6a-Epimeres umgewandelt werden kann. Für die A4-Pregnene ist ein Verfahren bekannt, bei dem die entsprechenden Enolacetate ha'ogeniert werden, was jedoch unweigerlich zur überwiegenden Bildung der 6ß-Halogen-derivate führt, die dann in einer nachfolgenden Stufe zum 6x-Halogenderivat epimerisiert werden müssen, vergleiche US-Patentschrift 29 61 441; Chem. und Ind. 1959, S. 137 und «Organic Reactions in Steroid Chemistry», Bd. I, S. 475 (1972).

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Einführung eines Halogensubstituenten in die 6-StelIung eines 3-Acetoxy--V'^-triens oder 3-Acetoxy-A3'5-diens, das eine 9ß,llß-Oxidogruppe enthält, ausschliesslich zum entsprechenden 6a-substituierten A1,4-Dien-3-on oder A4-Ett-3-on führt. Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen durch Behandlung der Verbindungen dter allgemeinen Formel I, in der Rw R2 und! R3 die angegebenen Bedeutungen haben und sich in 1,2-Stellung eine Doppelbindung befinden: kann, 5 mit einem Halogen oder einem Halogen erzeugenden Mittel hergestellt.

In der US-Patentschrift 30 47 596, die der niederländischen Patentschrift 129 640 entspricht, ist die Chlorierung und Bromierung von A1,3,5-Enolestern ohne 9ß,llß-io Oxidogruppe beschrieben. Wie aus der Arbeit von Barton und Mitarbeitern in Nouveau Journal de Chimie, Bd. I, Nr. 4, S. 315-321 hervorgeht und durch d!as nachfolgende Vergleichsbeispiel bestätigt wird, führt dies unweigerlich überwiegend zur Bildung des unerwünschten 6ß-Halogen-15 derivats.

Geeignete Halogenierungsmittel für die erfindungsge-mässe Halogenierung sind N-Bromsuccinimid, N-Bromacet-amid, l,3-Dibrom-5,5-dimethy]hydantoin, Brom, N-Chlor-succinimid, N-Chloracetamid, l,3-Dichlor-5,5-dimethylhy-20 iäntoin, Chlor, Perchlorylfluorid, Fluor und! Fluoroxytri-fluormethan.

Als Reaktionsbedingungen können solche ausgewählt werden, wie sie für die Einführung von Halogensubstituenten üblich sind. Die Reaktion kann zum Beispiel in einer 25 wässrigen Lösung, die ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel enthält, in dem das Steroid löslich ist, durchgeführt werden. Vorzugsweise ist eine Base vorhanden. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Aceton, Dioxan, Ethanol, Tetrahydrofuran usw. 30 Geeignete Basen sind Pyridin, Triethylamin oder Kalium-acetat. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen —80 und +30°C durchgeführt werden, je nach dem verwendeten Halogenierungsmittel.

Für die Herstellung der 6a-Chlorverbindungen ist das 35 bevorzugte Chlorierungsmittel Chlor. Die Reaktion wird durch Hindurchleiten von Chlorgas durch eine Lösung des Steroids in 65%igem wässrigen Dioxan bewirkt, das gegebenenfalls eine Spur Pyridin enthält, bei einer Temperatur von vorzugsweise etwa —10 bis 0°C.

40 Für die Herstellung der 6a-Fluorverbindungen ist das bevorzugte Fluorierungsmittel Perchlorylfluorid. Diese Verbindung wird dem Reaktionsgemisch als Gas zugefügt und vorzugsweise durch die Lösung des Steroids in Ethanol, das Kaliumacetat enthält, geleitet. Die Reaktionstempera-45 tur beträgt —10 bis +20°C.

Man hat festgestellt, dass unter bestimmten Reaktionsbedingungen die Umsetzung des Perchlorylfluorids mit dem A3'5- und A1,3'5-Enolacetat ausser zum erwünschten 6a-Fluor-50 -pregn-4-en-3-on und 6«-Fluor-pregna-1,4-dien-3-on zu einer unterschiedlich grossen Menge des entsprechenden 6a-Chlor-analogen führt, das sich gewöhnlich nur ausserordentlich schwer vom gewünschten Produkt trennen lässt. Unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen wird jedoch keine we-55 sentliche Menge des 6'a-Chlornebenproduktes gebildet.

Bevorzugte Verbindungen, die erfindungsgemäss hergestellt werden können, sind:

9 ß, 11 ß-Oxido-6«-fluor-l 7 a,21 -diacetoxy-pregna-1,4-dien-60 -3,20-dion,• 9ß,llß-Oxido-6a-fluor-17a,21-diacetoxy-4-pregnen-3,20--dion;

9ß,llß-Oxido-6a-fluor-21-acetoxy-16a,17-isopropyliden-dioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;

65 9ß,l 1 ß-Oxido-6«-fluor-21-acetoxy-l 6a, 17-isopropyliden--dioxy-4-pregnen-3,20-dion; 9ß,llß-Oxido-6a-fluor-17,21-diacetoxy-16a-methyl-pregna--l,4-dien-3,20-dion;

5

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9ß,llß-Oxido-6a-fluor-17,21-diacetoxy-16a-methyl-4-preg-nen-3,2'ö-dion;

9 ß, 11 ß-Oxido-6a-fluor-17,21-diacetoxy-16ß-methyl-4-preg-

nen-3,20-dion;

9 ß, 11 ß-Oxidb-6a-f Iuor-17,21-diacetoxy-16 ß-raethyl-preg-

na-1,4-dien-3,20-d'ion;

9 ß, 11 ß,Oxido-6a-chlor-17,21 -diacetoxy-pregna-1,4-dien--3,20-dion;

9 ß, 11 ß-Oxido-6a-chlor-17,21-diacetoxy-16a-methyl-pregna-

-l,4-dien-3,20-dion; 9ß,llß-Oxido-6a-chIor-17,21-diacetoxy-16ß-methyl-pregna-

-1,4-die®-3,20-dioni; 9ß,llß-Oxido-6a-chlor-21-acetoxy-16a,17-isopropyliden-

dioxy-pregna-1,4-dieii-3,20-dion;

9ß,l 1 ß-Oxido-6a-f luor-21 -acetoxy-16a-methyl-pregna-1,4-

-dien-3,20-dion; 9ß,l 1 ß-Oxido-6a-fluor-21-hexanoyloxy-16a-methyl-pregna-

-1,4-dien-3,20-dion;

9ß, 11 ß-Oxido-6a-fluor-21 -pivaloyloxy-16a-methyl-pregna-

-1,4-dien-3,20-dion; 9ß,llß-Oxido-6a-fluor-21-valeroyloxy-16a-methyl-pregna-

-1,4-dien-3,20-dion;

9ß, 11 ß-Oxido-6a-f luor-21 -acetoxy-17-hydroxy-pregna-1,4-

-dien-3,20-dion; 9ß,llß-Oxido-6i«-fluor-21-pivaIoyIoxy-17-hydroxy-16a-

-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion;

9ß,l 1 ß -Oxi do-6«-f luor-21 -acetoxy-17 -butyryloxy-pregna-1,4-

-dien-3,2û-dion; 9ß,llß-Oxido-6«-fluor-21-acetoxy-17-propionyloxy-pregna-

-1,4-dien-3,20-dion; 9ß,l 1 ß-0xido-6*a-fluor-17-propionyloxy-pregna-l,4-dien--3,20-dion;

9ß, 11 ß-Oxido-6a-fluor-21 -chlor-17-propionyloxy-l 6 ß-me-

thyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion; 9ß,llß-0xido-6a-fluor-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion;

9ß,llß-Oxido-6a-fluor-21-acetoxy-16ß-methyl-pregna-l,4-

-dien-3,20-dion; 9ß,llß-Oxido-6«-fluor-17-benzyloxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion;

9ß,llß-Oxido-6'a-fIuor-17,21-dipropionyloxy-pregna-l,4-

-dion-3,20-dion;

6ß, 11 ß-Oxido-6a-f luor-17-butyryIoxy-pregna-1,4-dien--3,20-dion;

9ß,l lß-Oxido-6'a-fluor-21—wo-butyryloxy-17-propionyl-oxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion;

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können leicht und unter Anwendung von bekannten Methoden in wertvolle Corticoïde umgesetzt werden, z.B. durch Umsetzung der Epoxygruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in welcher Y ein Halogenatom bedeutet und X, Rj, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Dabei können Reaktionsbedingungen angewendet werden, wie diese z.B. von Fried und Sabo in «Journal of the American Chemical Society», 75 (1953), 2273, oder in «Steroids» von L. F. Fieser und M. Fieser (1959), Seiten 680 bis 686 beschrieben worden sind. So kann beispielsweise Clocorto-lon-21-pivalat durch Behandlung von 9ß,llß-Epoxy-6a--f luor-21 -pivaloyloxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion mit Wasserstoffchlorid erhalten werden und lässt sich Fluo-cinonid durch Behandlung von 9ß,llß-Epoxy-6!a-fluor-21--acetoxy-16a,17-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion mit Wasserstoff-fluorid erhalten. Die bekannte basische Hydtolyse von Fluocinonid führt sodann zu Fluocino-Ion-acetonid. Weiter kann Flumethasonpivalat durch Behandlung von 9ß,l 1 ß-Epoxy-6a-fIuor-21-pivaloyloxy-17--hydroxy-16'a-methyl-pregna-l,4-dien-3,2Ô-dion mit Wasserstoff-fluorid erhalten werden. Andere bekannte Verbindungen, wie Flumethason-17,21-diacetat, Diflorason-17,21--diacetat, 6a,9a-Difluor-prednisolon-17-butyrat-21-acetat, 6a,9a-DifIuorpredmisolon-17,21-dipropionat, Difluorcorto-5 lon-21-valerat, Flumethason, 6a,9«-Difluorprednisolon-17--propionat-21-acetat, 6a,9a-Difluorprednisolon-17-propio-nat-21-iso-butyrat, 6a,9a-Difluor-21-desoxyprednisolon-17--propionat, 6a,9a-Difluor-21 -desoxypredöisolon- 17-butyrat, 6a,9a-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-benzoat, Fluocino-lo lon-acetonid-21-propionat und andere 21-Ester können durch Behandlung der gemäss der Erfindung erhaltenen Stoffe mit Wasserstoff-fluorid und gegebenenfalls anschliessende bekannte Hydrolyse mit einer Base und/oder Veresterung hergestellt werden.

15 Weiter wichtige Corticoid'e, die in 4-Stellung nicht substituiert sind, und1 die allgemeine Formel IV haben:

C=0

X

in der Y ein Wasserstoffatom ist und X, Rx, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können durch 40 Behandlung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff, und nachfolgende Enthalogenierung erhalten werden, z.B. wie in der US-PS 3 894 063 beschrieben ist. Zum Beispiel führt die Behandlung von 9ß, 11 ß-Oxido-6a-fluor-45 -21-acetoxy-16«,17-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion mit Bromwasserstoff und nachfolgende Behandlung mit Tributylzinnhydrid zu Flunisolidacetat. In ähnlicher Weise ergibt die Behandlung von 9ß,llß-Oxido-6a-fluor--21-acetoxy-16a,17-isopropylidendioxy-pregn-4-en-3,20-dion so das Flurandrenolitacetat, aus dem Flurandrenolid durch herkömmliche alkalische Hydrolyse gewonnen werden kann.

Andere bekannte Verbindungen, wie Paramethasonace-tat, Flunisolid, Fluocortolon-21-hexanoat, Fluoprednisolon 55 oder 6a-Chlorprednison-21-acetat können durch ähnliche Hydrohalogenierung und nachfolgende selektive Enthalogenierung, gegebenenfalls gefolgt durch herkömmliche Hydrolyse mit Alkali und/oder Veresterung und/oder Oxydation, z.B. mit Jones Reagenz der 11 ß-Hydroxygruppe her-60 gestellt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 17,1 g 9ß,llß-Oxido-21-acet-65 oxy-16a,17-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion, das nach dem Verfahren der niederländischen Patentanmeldung 7 117 203 hergestellt worden war, in 85,5 ml Isopro-penylacetat wurden unter Rühren 2,56 g p-Toluolsulfon-

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säure gegeben. Das Gemisch wurde V/i Stunden unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei 80 bis 85°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, mit 5 ml Pyridin neutralisiert und zu 24,8 g eines Schaums eingedampft, der aus wässri-gem Dioxan, das eine Spur Pyridin enthielt, kristallisierte. Die Suspension wurde über Nacht bei 5°C gehalten, die abgeschiedenen farblosen körnigen Kristalle wurden gesammelt und mit Methanol-Pyridin im Verhältnis 19:1 und darauf mit Äther gespült und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 16,16 g 9ß,llß-Oxido-3,21-diacetoxy-16a,17--isopropylidendioxy-pregna-l,3,5-trien-20-on.

Eine 5 g Probe wurde zweimal aus Methanol, das 0,5% Pyridin enthielt, kristallisiert. Man erhielt eine Analysenprobe mit den folgenden Eigenschaften: F = 177°C.

* ÏÏ" = 316 nm (e = 3300).

[a]D = —197° (c = 1, Dioxan).

vmax.: 1750, 1735, 1650, 1620, 1580, 1240-1200 cm-1.

Beispiel 2

10 g Sulfonsäureharz Amberlite IR 120 der Röhm & Haas Company wurden durch azeotrope Destillation mit Benzol entwässert. Das trockene Harz wurde in 50 ml Iso-propenylacetat suspendiert, dann wurden 10 g 9ß,llß-Oxi-do-21 -acetoxy-17-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion zugefügt. Die Mischung wurd'e 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol mit 0,5% Pyridin kristallisierte, ergab 9,5 g 3,21-Diacetoxy-17-hy-droxy-9ß,llß-oxido-pregna-l,3,5-trien-20-on. F = 194°C; A„,ax. = 310 nm (e = 5500); [a]B = -199°C (c = 1% Chloroform); vmax (KBr) 3450, 1765, 1740, 1725, 1655, 1625, 1590 cm-1.

Das gleiche Produkt wurde erhalten, wenn man als Katalysator 0,5 g p-ToluolsuIfonsäure verwendete und die Reaktion 10 Minuten bei 50°C durchführte.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 2 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Isopropenylacetat wurden 20 g 9ß-Oxido-21-acetoxy-17-hy-droxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion gegeben. Die Mischung wurde iy2 Stunden unter Ausschluss von Feuchtigkeit auf 80 bis 85°C gehalten. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, mit 3 ml Pyridin neutralisiert und unter hohem Vakuum eingedampft. Man erhielt rohes 9ß,llß-Oxido-3,17,21-tri-acetoxy-pregna-l,3,5-trien-20-on als harten Gummi in einer Menge von 25 g, der sich nicht kristallisieren liess.

Xffias. = 301 nm (s = 5400).

Beispiel 4

Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurden bei Verwendung von 9ß,llß-Oxido-16a-methyl-21-acetoxy-17-h.y-droxypregna-l,4-dien-3,20-dion 26 g 9ß, 11 ß-Oxido-16 a--methyl-3,17,21-triacetoxy-pregna-1,3,5-trien-20-on als amorpher Feststoff erhalten.

= 302 nm (e = 5500).

Beispiel 5

Verwendete man im Verfahren des Beispiels 4 9ß,llß--Oxido-16 ß-methy 1-21 -acetoxy-17-hy droxypregna-1,4-dien--3,20-dion, so erhielt man 25.5 g 9ß,llß-Oxido-16ß-methyl--3,17,21-triacetoxy-pregna-l,3,5-trien-20-on als amorphen Feststoff.

^masc. = 301 nm (s = 5200).

Beispiel 6

Man arbeitete wie in Beispiel 1, verwendete jedoch. 10 g 9ß,llß-Oxido-21-pivaloyloxy-17-hydroxy-16a-methyl-preg-

na-l,4-dien-3,20-dion als Ausgangsstoff sowie eine Reaktionstemperatur von 50°C und eine Reaktionszeit von 30 Minuten. Man erhielt 8,5 g 3-Acetoxy-9ß,llß-oxido-21-pi-valoy loxy-17-hydroxy- 16a -methy 1-pr egna-1,3,5-trien-21 -on. F = 108 bis 120°C; Xmax. = 305 nm (s = 4700).

Beispiel 7

Arbeitet man wie im Beispiel 1, verwendet jedoch als Ausgangsstoff 4 g 9ß,llß-Oxido-21-acetoxy-16a-methyl--pregna-1,4-dien-3,20-dion, so erhält man 3,8 g 3,21-Di-acetoxy-9ß, 11 ß-oxido-16a-methyl-pregna-l,3,5-trien-20-on als kristallinen Rückstand.

Xmax. ~ 306 nm (s = 5000).

vmax. (KBr) 1750, 1720, 1655, 1615,1585 cm-1.

Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel)

Eine Mischung aus 26,0 g TriamcinoIbn-acetonid-11,21--diacetat, das nach dem Verfahren der GB-PS 1 375 770 hergestellt worden war, 10,40 g p-Toluolsulfonsäure und 130 ml Isopropenylacetat wurde 4 Stunden unter Ausschluss von Feuchtigkeit unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur kristallisierte die Mischung. Nach 16 Stunden wurden die Kristalle gesammelt, mit einer kalten Methanollösung, die 0,5% Pyridin enthielt, gewaschen und dann unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 21 g 9a-Fluor-2,llß,21-triacetoxy-16a,17-isopropyliden~ dioxy-pregna-1,3,5-trien-20-on; F = 196°C; Xmax = 305 nm (s = 6700).

[a]D = —136,5 (c = 1, Dioxan)

Ymax.: 1760, 1750, 1725, 1630, 1235-1205 cnr1.

Eine Lösung von 15 g dieser Verbindung in 200 mil Dioxan, 90 ml Wasser und 10 ml Pyridin wurde auf — 10°C gekühlt und 4 Stunden mit 4 g Perchlorylfluorid behandelt. Dann wurde die Temperatur der Lösung auf 0°C gebracht, und die Lösung 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionslösung wurde in eine eiskalte Lösung von 15 g Natriumbicarbonat und 60 ml Wasser gegossen und nach 2stündigem Rühren bei 0 bis 5°C wurde der ausgefallene Niederschlag gesammelt und mit Wasser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 14 g einer Mischung, die 10% Fluocinolon-acetonid-11,21--diacetat (vgl. GB-PS 1 375 770) und 90% des 6ß-Epime-ren enthielt.

Beispiel 9

15 g 9ß,llß-Oxido-3,17,21-triacetoxy-pregna-l,3,5-trien--20-on, das nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt worden war, wurden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst, das 15 g Kaliumacetat enthielt. Durch die Mischung wurde 3 Stunden! lang bei 0 bis 5°C ein langsamer Strom Perchlorylfluorid geleitet. Während dieser Zeit wurden 4 g Gas absorbiert. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 14 Stunden auf 5°C gehalten und dann in ein grosses Volumen Wasser gegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser neutralgewaschen.

Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 14 g 9ß,-llß-0xido-6'a-fluor-l,4-pregnadien-17a,21-diacetoxy-3,20--dion.

Die Umkristallisation aus Methanol1 ergab eine Probe mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: F = 229°C Dünnschichtchromatographie: (Merck Silicagel F254/Benzol/ Ether 1:1 RP = 0,55)

Xmax. = 246 nm (e = 16500)

[aln = 19° (c = 1, Dioxan)

vmax.: 1745, 1730, 1665, 1630, 1605, 1230 cm"1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

639655

Beispiel 10

Nach dem Verfahren des Beispiels 9 erhielt man bei Verwendung von 15 g 9ß,llß-Oxido-3,17,21-triacetoxy--16a-methyl-pregna-l,3,5-trien-20-on, das nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt worden war, 13,5 g 9 ß, 11 ß--Oxido-6a-fluor-17,21-diacetoxy-16a-methyl-pregna-l,4--dien-3,20-dion; F = 175°C.

Amax> = 244 nm (e = 16850)

[a]D = 5° (c = 1, Dioxan)

vmax,: 1745, 1675, 1640, 1610 cm-1.

Beispiel 11

Nach dem Verfahren des Beispiels 9 erhielt man bei Verwendung von 15 g 9ß,llß-Oxido-3,17,21-triacetoxy-16ß--methyl-pregna-l,3,5-trien-20-on, das nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt worden war, 13,6 g 9ß,llß-Oxido--6a-fluor-17,21-diacetoxy-16ß-methyl-pregnia-l,4-dien-3,20--dion. Nach der Umkristallisation aus Ether wurden die folgenden physikalischen Eigenschaften festgestellt: F = 229°C (Zersetzung)

ima». = 244 nm (e = 16800)

[a]D = 10° (c = 1, Dioxan)

v„,ax.: 1755, 1730, 1665, 1630, 1610 cm-1.

Beispiel 12

15 g 9ß,llß-Oxid0-3,21-diacetoxy-16a,17-isopropyliden-dioxy-pregna-l,3,5-trien-20-on, das nach nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt worden war, wurde wie in Beispiel 9 behandelt und ergab 13 g 9ß,llß-Oxido-6a-fluor--21 -acetoxy-16a, 17-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20--dion; F = 235°C Xmax. = 245 nm (e = 15750)

[a]D = 60° (c — 1, Dioxan)

vma*.: 1760, 1740, 1680, 1640, 1615, 1240 cm-1.

Beispiel 13

17,5 g 9ß,llß-Oxido-3,17,21-triacetoxy-pregna-3,5-dien--20-on, das nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt worden war, wurden in einer Mischung aus 200 ml Dioxan, 90 ml Wasser und 10 ml Pyridin gelöst, wobei man die Temperatur auf — 10°C hielt. Dann wurden innerhalb von

4 Stunden insgesamt etwa 4 g Perchlorylfluorid bei dieser Temperatur in die Lösung eingeführt. Das weitere Verfahren war wie in Beispiel 9. Man erhielt 16 g 9ß,llß-Oxido--6a-fluor-17'«,21-diacetoxy-4-pregnen-3,20-dion; F = 225°C (Zersetzung).

Xmax> = 234 nm (e = 14000)

vmax.: 1745, 1730, 1680, 1630, 1240 cm-1.

Beispiel 14

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 wurden aus 14 g 9ß,llß-Oxido-21-acetoxy-16a,17-isopropyli-dendioxy-4-pregnen-3,20-dion 15 g 9ß,llß-Oxidö-3,21-di-acetoxy-16a,17-isopropylidendioxy-pregna-3,5-dien-20-on erhalten, die bei der Behandlung mit Perchlorylfluorid gemäss Beispiel 9 12 g 9ß,llß-Oxido-6a-fluor-21-acetoxy--16a,17-isopropyIidendioxy-4-pregnen-3,20-dion ergaben; F = 223°C.

^•niax. = 234 nm (s = 13600)

vmax.: 1750, 1730, 1675, 1620, 1230 cm-1.

Beispiel 15

3 g 3,21-Diacetoxy-9ß,llß-oxido-16a-methyl-pregna--l,4-dien-3,20-dion, das nach dem Verfahren des Beispiels

5 hergestellt worden war, wurden nach dem Verfahren des Beispiels 9 mit Perchlorylfluorid behandelt. Man erhielt

2 g 6a-FIuor-9ß,llß-oxido-21-acetoxy-16a-methyl-pregna--l,4-dien-3,20-dion; F = 154 bis 162°C.

Xmax. = 247 nm (e = 15000)

vmax. (KBr): 1750, 1725, 1665,1630, 1610 cm-1.

Beispiel 16

s In eine auf 0°C gehaltene Lösung von 20 g 3,21-Diacet-oxy-9ß, 11 ß-oxido-16a, 17-isopropylidendioxy-pregna-l,3,5--trien-20-on, das gemäss Beispiel 1 hergestellt worden war, in 400 ml 65%igem wässrigen Dioxan, das 20 ml Pyridin enthielt, wurde langsam Chlorgas eingeführt, bis die Dünn-10 Schichtchromatographie die Abwesenheit des Ausgangsmaterials anzeigte. Die Lösung wurde dann langsam in ein grosses Volumen Wasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag aus 9ß,llß-Oxido-6a-chlor-21-acetoxy-16a,17-iso-propylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion gesammelt, mit 15 Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute 19,5 g. Eine aus Ether umkristallisierte Probe hatte die folgenden Eigenschaften:

F = 211°C

Xmax. = 245 nm (e = 16800)

20 Md = 57,5° (c = 1, Dioxan)

vmax.: 1750, 1720, 1660,1625, 1600, 1230 cm-1.

Beispiel 17

20 g 3,17,21-Triacetoxy-9ß,llß-oxido-pregna-l,3,5-trien-25 -20-on, das nach Beispiel 3 hergestellt worden war, wurde wie in Beispiel 16 mit Chlorgas behandelt. Man erhielt 19,2 g 9ß, 11 ß-Oxido-6a-chlor-17,21-diacetoxy-pregna-1,4-dien--3,20-dion. Durch Umkristallisation aus Methanol erhielt man 15 g farblose Kristalle.

so F = 225°C 'Lax. = 246 nm (s = 16000)

[a]D = 0° (c = 1, Dioxan)

v„,ax.: 1760, 1740, 1675, 1640, 1620, 1245 cm-1.

35

Beispiel 18

15 g 3,17,21-Triacetoxy-9ß,llß-oxido-16a-methyl-preg-na-l,3,5-trien-20-on, das nach Beispiel 4 hergestellt worden war, wurde wie in Beispiel 16 mit Chlorgas behandelt. Man 40 erhielt 13,5 g 9ß,llß-Oxido-6a-chlor-17,21-diacetoxy-16a--methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion, das aus Ether umkristallisiert wurde.

F = 211°C (Zersetzung)

Xmax. = 246 nm (s = 16100)

45 [a]D = —7,5° (c = 1, Dioxan)

vmax.: 1750, 1740, 1675, 1640, 1620, 1240 cm"1.

Das folgende Beispiel zeigt, wie die Verbindungen gemäss der Erfindung in 9a-halogensubstituierte Corticoïde 50 umgewandelt werden können.

Beispiel 19

Zu einer auf — 5°C gehaltenen Mischung aus 20 g wasserfreiem Fluorwasserstoff in 40 ml Tetrahydrofuran wurde 55 eine Lösung von 6 g des 6a-Fluor-epoxids nach Beispiel 11 gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 20 Stunden auf 0 bis —5°C gehalten und dann in Wasser gegossen, mit Ka-liumcarbonat neutralisiert, mit Chloroform extrahiert und aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 4,6 g Diflorason-60 -diacetat.

In ähnlicher Weise ergaben die 6a-Fluor-epoxide gemäss Beispiel 9, 10,12 und 15 in hohen Ausbeuten 6a, 9a-Di-fluorprednisolon-17,21-diacetat, Flumethason-diacetat, Fluo-cinonid (Fluocinolon-acetonid-acetat) bzw. Difluor-corto-65 lon-21-acetat.

Ebenso ergab die Behandlung des 6a-Fluor-epoxids nach Beispiel 15 mit Chlorwasserstoff in Chloroform bei 0°C Clocortolon-21 -acetat.

639655

8

Das folgende Beispiel erläutert, wie die erfindungsge-mässen Verbindungen in 9 a-unsubstituierte Corticoide umgewandelt werden können.

Beispiel 20

Zu einer Lösung von 10 g des nach Beispiel 14 erhaltenen 6x-Fluor-epoxids in 100 ml Eisessig wurden bei 20°C 1,03 Mol Bromwasserstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, worauf man in quantitativer Ausbeute das entsprechende Bromhydrin, d.h. 21-Acetoxy-l 1 ß-hydroxy-16«, 17-isopropylidendioxy-6a--fluor-9a-brom-4-pregnen-3,20-dion erhielt. Die Umsetzung von 10 g dieses Bromhydrins unter wasserfreien Bedingungen in Tetrahydrofuran mit einem Enthalogenisierungsmit-tel, z.B. Tributylzinnhydrid ergab 7,5 g Flurandrenolid--acetat.

5 In ähnlicher Weise wurden die 6a-Fluor-epoxide der Beispiele 9, 10, 12, 13, 15 und 17 in hoher Ausbeute in Fluoprednisolon-17,21-diacetat, Paramethason-17,21-diace-tat, Flunisolid-21-acetat, 6a-Fluor-hydrocortison-17,21--diacetat, Fluocortolort-21-acetat und 6a-Chlorpredniso2on-

lo -diacetat umgewandelt. Die Oxydation der zuletzt genannten Verbindung mit Jones Reagenz ergab 6a-Chlor-predndson--diacetat.

v

Claims

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2. 3,17,21-Triacetoxy-9ß,l 1 ß-oxido-pregna-l,3,5-trien--20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. 3-Acetoxy-9ß,llß-oxido-pregna-l,3,5-triene und -3,5-diene der allgemeinen Formel I:

H,C R,

I

c=o in welcher in 1,2-Stellung eine Doppelbindung befinden kann, R3 ein Wasserstoff, oder Halogenatom, eine Hydroxy-oder Acyloxygruppe bedeutet, Rls welches a- oder ß-stän-dig ist, und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Acyloxy- cder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder Rx und R2 zusammen eine 16,17-Isopropy-lidendioxygruppe bilden.
3. 3,17,21-Triacetoxy-9ß,l lß-oxido-16ß-methyl-pregna--l,3,5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
4. 3,17,21-Triacetoxy-9ß,l lß-oxido-16a-methyl-pregna--l,3,5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
5. 3,21-Diacetoxy-9ß,llß-oxidö-16a,17-isopropyliden-dioxy-pregna-l,3,5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
6. 3,17,21 -Triacetoxy-9ß, 11 ß-oxido-pregna-3,5-dien-20--on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
7. 3,17,21-Triacetoxy-9ß,l 1 ß-oxido-16 ß-methyl-pregna--3,5-dien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
8. 3,17,21-Triacetoxy-9ß,llß-oxido-16a-methyl-pregna--3,5-dien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
9. 3,21-Diacetoxy-9ß,llß-oxido-16a,17-isopropyliden-dioxy-pregna-3,5-dien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
10. 3,2 l-Diacetoxy-9ß, 11 ß-oxido-16a-methyl-pregna--3,5-dien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
11. 3,21 -Diacetoxy-9 ß, 11 ß-oxido-16a-methyl-pregna--l,3,5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
12. 3-Acetoxy-21-valeroyloxy-9ß,l lß-oxido-16a-methyl--pregna-l,3,5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
13. 3-Acetoxy-21 -hexanoyloxy-9ß, 11 ß-oxido-16a-me-thyl-pregna-l,3,5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
14. 3-Acetoxy-2l-pivaloyloxy-9ß, 11 ß-oxido-16a-me-thyl-pregna-l,3,5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
15. 3,21-Diacetoxy-17-hydroxy-9ß,llß-oxido-pregna--l,3,5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
16. 3-Acetoxy-21-pivaloyloxy-17-hydroxy-9ß,ll ß-oxi-do-16«-methyl-pregna-l,3,5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
17. 3,21-Diacetoxy-17-butyryloxy-9ß,llß-oxido-pregna--l,3.5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
18. 3,21-Diacetoxy-17-propionyloxy-9ß,l lß-oxido--pregna-l,3.5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
19. 3-Acetoxy-17-propionyloxy-9ß,llß-oxido-pregna--l,3,5-trien-2Ü-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
20. 3-Acetoxy-17-propionyloxy-21 -chlor-16 ß-methyl--9ß,llß-oxido-pregna-l,3,5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
21. 3-Acetoxy-17-butyryloxy-9 ß, 11 ß-oxidö-pregna-1,3,5--trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
22. 3 -Acetoxy-17 -benzoyloxy-9 ß, 11 ß-oxido-pregna--l,3,5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
23. 3-Acetoxy-17,21-dipropionyloxy-9ß,llß-oxido--pregna-l,3,5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
24. 3-Acetoxy-17-propionyloxy-21-iso-butyryloxy-9ß,-11 ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on als Verbindimg nach Patentanspruch 1.
25. 3,2l-Diacetoxy-9ß, 11 ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20--on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
26. 3,21-Diacetoxy-9ß,llß-oxidö-16ß-methyl-pregna--l,3,5-trien-20-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Patentanspruch 1, wobei Rj, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben und sich in 1,2-Stellung eine Doppelbindung befinden kann, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes A1,4-3-Keto-pregnadien oder A4-3-Ketopregnen der allgemeinen Formel III:

H a C

I

c=o in welcher Rls R2 und Ra die angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur der Mischung mit Isopropenyl-acetat umsetzt.
28. Verfahren nach Patentanspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator ein Sulfonsäure-harz oder p-ToluoIsulfonsäure verwendet.
29. Verfahren nach Patentanspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man es bei einer Temperatur von etwa 80°C durchführt.
30. Verwendüng der Verbindungen nach Patentanspruch 1 zur Herstellung der entsprechenden 6a-Halogen--pregna-l,4-dien-3-one und -pregna-4-en-3-one, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I mit einem Halogen oder einem halogenerzeugenden Mittel umsetzt.
31. Verwendung nach Patentanspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Herstellung von 6a-Fluor-verbindungen Perchlorylfluorid verwendet und die Umsetzung in Äthanol in Gegenwart von Kaliumacetat bei einer Temperatur zwischen 0 und 20°C durchführt.
32. Verwendung nach Patentanspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Herstellung von 6a-Chlor-verbindungen Chlorgas bei einer Temperatur zwischen —10 und 0°C durch eine Lösung des Steroides in 65%igem wässerigen Dioxan führt.