DE2448548A1

DE2448548A1 - Verfahren zur herstellung von cyclischen acetalen und ketalen von 9alphahalogensteroiden

Info

Publication number: DE2448548A1
Application number: DE19742448548
Authority: DE
Inventors: Antonio Ascheri; Pier Paolo Castelli
Original assignee: Lark SpA
Current assignee: Lark SpA
Priority date: 1974-05-17
Filing date: 1974-10-11
Publication date: 1975-11-27
Also published as: JPS50149661A; NL7412537A; GB1469575A; JPS548675B2

Description

NACH ;HT

■■

PATENTANWÄLTE

Dipl.-Ing. P. WlRTH · Dr. V. SCHMI ED-KOWARZIK D.p!.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURT AM MAIN

TELEFON (06113

287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE

Case·. L 3/74

wd/sch

LARK S.p.A. 25/A Via F.Filzi 20 124 Mailand

Italien

Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acetalen und Ketalen von 9<?L.-Halogensteroiden

SG9848/G932

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von cyclischen 1 β,17-Acetalen und -Ketalen von 9&-Halogensteroiden, insbesondere von 9*-Halogen- 11/3, i6<x,17oi-trihydroxysteroiden der Pregnanreihe.

Es ist bekannt, daß diese Derivate, insbesondere solche mit Doppelbindungen in den 1,2- und 4,5-Stellungen, eine bemerkenswerte entzündungshemmende Wirksamkeit haben, die auf die gleichzeitige Anwesenheit sowohl der Acetal- oder Ketalgruppe in der 16,17-Stellung als auch des Halogenatoms und der Hydroxygruppe in der 9#- bzw« 11^-Stellung zurückzuführen ist.

Dem Fachmann ist auch bekannt, daß die Bildung des cyclischen 16,17-Acetals oder -Ketals und die Einführung des 9 -Halogenatoms und der 11 -Hydroxygruppe in das gleiche steroidale Molekül in zwei ganz getrennten Stufen vorgenommen werden muß, da es sich um zwei unterschiedliche Reaktionen handelt, für welche besondere Reaktionsteilnehmer benötigt werden und bei welchen verschiedene Stellungen im .Steroid-Ring betroffen sind.

Die in der Literatur beschriebenen Verfahren zur Herstellung der genannten Derivate bestehen entweder darin, daß die 16#,17^- Dihydroxysteroide der Pregnanreihe, die das 9x-Halogenatom und die 1iß-Hydroxygruppe bereits enthalten, mit einem Aldehyd oder einem Keton behandelt werden, oder daß dieses 9^-Halogenatom und die 11^-Hydroxygruppe in Derivate eingeführt wird, welche die cyclische 16«, 17<*-Acetal- oder -Ketalgruppe bereits enthalten.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß - wenn man die 9/i,11/J-Epoxyde der I6ce,17ct-Dihydroxysteroide der Pregnanreihe mit einer Mindestmenge einer wässrigen Lösung von Halogenwasserstoff, die natürlich nicht niedriger ist als die für die Hydrohalogenierungsreaktion stöchiometrisch benötigte Menge, in Anwesenheit der notwendigen Menge des

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gewünschten Aldehyds oder Ketons reagieren läßt - es möglich ist, sowohl die Einführung des Halogenatoms in die 9#-Stellung und der Hydroxylgruppe in die 1iß-Stellung als auch die Bildung der Acetal- oder Ketalgruppen in der 16«, 17<x-St ellung in einer einzigen Stufe vorzunehmen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht daher darin, daß die 9ß, 11/3-Epoxyde der 16 a, 17<*-Dihydroxy steroide der Pregnanreihe' mit der Mindestmenge eines wässrigen Halogenwasserstoffs, die natürlich nicht niedriger ist als die für die Hydrohalogenierungsreaktion stöchiometrisch benötigte Menge, und mit der notwendigen Menge des gewählten Aldehyds oder Ketons behandelt werden und daß diese Doppelreaktion bei einer geeigneten Temperatur zwischen etwa -15 und +20⁰C in Abwesenheit von organischen Verdünnungsmitteln durchgeführt wird.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es daher möglich, eine, doppelte · Umwandlung in einer einzigen Stufe zu erreichen, was natürlich praktische und wirtschaftliche Vorteile bringt, da dieses Verfahren im industriellen Maßstab angewendet werden kann. Es wurde auch gefunden, daß die Ausbeuten, die man bei dem erfindungsgemäßen verbesserten Verfahren erhält, nicht niedriger als bei den bereits bekannten Verfahren und in einigen Fällen sogar höher sind.

Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Möglichkeit, die 21-Ester der cyclischen 9«--Halogen-11/3-hydroxy-16,17-acetale oder -ketale der Pregnanreihe direkt zu erhalten, während diese bisher gemäß der Literatur durch eine zusätzliche Stufe (die in der Veresterung der primären Alkoholfunktion in der 21-Stellung besteht), die auf die Bildung der cyclischen 16,17-Acetal- oder -Ketalderivate folgte, hergestellt wurden.

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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind die wässrigen Losur-gsn von Fluorwasserstoff- und Chlorwasserstoffsäure die bevorzugten Halogenwasserstoffe. Die Konzentration der Fluorwasserstoffsäure in der wässrigen Lösung beträgt zweckmäßigerweise zwischen etwa 40 und 70 % (Gew./Gew.) und die Konzentration der Chlorwasserstoffsäure zwischen etwa 20 und 37 % (Gew./Gew.).

Erfindungsgemäß sollte die Menge an Halogenwasserstoff, die für die Umwandlung des 9f>, 11/>-Epoxyds in das entsprechende 9(X-FlUOr- bzw. Chlor- 11/J-hydroxyderivat verwendet wird; ninizal, jedoch natürlich nicht niedriger als die für die Hydrohalogenierungsreaktion stöchiometrisch benötigte Menge, sein, um nicht die gleichzeitige Bildung der Acetal- oder Ketalgruppe in der 16,17-Stellung zu beeinträchtigen. Diese Ksnge kann im allgemeinen etwa 0,5 - 10 Vol.-Teile, vorzugsweise etwa 1-5 Vol.-Teile, bezogen auf das Gewicht des Epoxysteroid-Ausgangsmaterials, betragen.

Auch die Menge des Aldehyds oder Ketons, das für die Bildung der cyclischen 16,17-Acetal- oder Ketalgruppe benötigt wird, sollte innerhalb gewisser Grenzen liegen und beträgt im allgemeinen etwa 0,1-6 Gew.-Teile, vorzugsweise etwa 0,5 3 Gew.-Teile, bezogen auf das Gewicht des Ausgangsmaterials, 9ß>, 11/i-Epoxy-i6«, ^oc-dihydroxysteroid.

Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Aldehyde oder Ketone sind zB.Formaldehyd (Paraldehyd), Acetaldehyd, Chloralhydrat, Propanal, Hexanal, Benzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, Aceton, 1-Chloraceton, 1,2-Dichloracetoi:, 1,1,1-Trifluoraceton, Diäthylketon, Dibutylketon, Methylketon, Methylisobutylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Acetophenon, ρ-Chloracetophenon, ρ-Nitroacetophenon, Propiophenon, p-Chlorpropiophenon, Benzophenon.

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BAD ORfOlNAL

Die oben genannten Mengen an wässrigem Halogenwasserstoff und Aldehyd oder Keton sind die optimalen Mengen für die vollständige Umwandlung des Ausgangsepoxyds in das gewünschte Endprodukt und für die Erreichung von höheren Ausbeuten bei der gleichzeitigen Doppelreaktion der Hydrohalogenierung und der Acetalisierung oder Ketalisierung.

Als Ausgangsmaterial für das verbesserte, erfindungsgemäße Verfahren kann jedes 9/},1ΐΛ-Εροχν-ΐ6Λ_? I7cx:-dihydroxysteroid der Pregnanreihe verwendet werden. Besonders geeignet sind z.3 die 3-Keto-9ß_} 11/3-epoxy-i6a_, 17<*-dihydroxy-5a-pregnane, A^-Pregnene und ,Δ ' -Pregnadiene mit einer Ketofunktion in der 3-Stellung.

Die Anwesenheit von eventuellen Substituenten in anderen Stellungen des Steroidmoleküls, ζ «Β. in der 2,6,21-Stellung, beeinträchtigt nicht die Doppelreaktion, die das Hauptmerkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens ist.

Das Verfahren kann allgemein angewendet werden,, und zwar insbesondere für die Umwandlung der 9ß_t 11/3~Epoxy-i6oc, 17#- dihydroxysteroide der Formel 1 in die entsprechenden cyclischen i6i*, 17°c-Acetale oder -Ketale der 9«--Halogen-11/3-hydroxyder ivate der Formel 2s

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worin die gestrichelten Linien eine einfache oder doppelte Bindung zwischen C. und Cp und zwischen C/ und Cr bedeuten, wobei im Falle von einfachen Bindungen zwischen C,. und Cp bzw. C^ und C₁- der Wasserstoff in der 5-Stellung οό-orientiert ist;

X mid Y Wasserstoff, Halogen (vorzugsweise Cl oder F) oder Methyl bedeuten; wobei im Falle einer einfachen Bindung zwischen C₁ und Cp X OL-orientiert ist;

Υ'Fluor oder Chlor|

Z Wasserstoff, Halogen (vorzugsweise F), aber eine freie oder mit einer Carbonsäure-veresterten Hydroxygruppe;

P Wasserstoffj niederes Alkyl, Halogen-niederes-alkyl, Cycloalkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl; und

Q Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen-niederes-alkyl, Cycloalkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl

bedeuten.

Der Ausdruck 'niederes Alkyl bzw. Cycloalkyl¹ bezieht sich hier auf Gruppen mit bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4,Kohlenstoffatomen. Wenn Z einen Carboxylsäurerest darstellt, wird eine entsprechende Gruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt.

Typische Beispiele für geeignete 9Λ,11β-Εροχν-ΐ6α·,17<xdihydroxysteroide als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren sind;

11/i-Epoxy-i6», i7<#-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion;

- 9A,11/3-Epoxy-i6cx, 17<x-dihydroxy-6 -fluorpregn-4-en-3,20-dionj

- 9/}, 11ß~Epoxy-1 β«, 17bt-dihydroxypregna-1,4-d.ien-3,20-dion;

- 9ß» 11/V-Epoxy-i6<*, 17<*-dihydroxy-21->fiuorpregna-1,4-dien-. 3,20-dion;

- 9/1, H/l-Epoxy-iöot, 17«-dihydroxy-6ot-methyl-21-fluor-pregna-1,4-dien-3,20-dion;

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, 11ß-Epoxy-i6e<., ^cx-dihydroxy-GoC-chlor^i ~fluor-pregna-1,4-dien-3,20-dion;

9/i,11/i-Epoxy-i6<x,17*-cLihydroxy-6oi,21-cLifluorpregna-1,4-dien 3,20-dion;

9A, 1i/V-Epoxy-16*, 17*,21 -trihydroxy-5Ä-pregnan-3,20-dion und die entsprechenden 21-Ester;

9^>,.11/V-Epoxy-i6<x,17c>t,2i-trihyd.roxy-6oufiuor-5ot-pi*egnan-3,20-dion und die entsprechenden 21-Ester;

9^_J11/i-Epoxy-i6ci_Ji7oc_s21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion und die entsprechenden 21-Ester;

9^,11fi-Epoxy-i6ot_i17iX,21-trih3'-droxy-2<x-fluorpregn-4-en-3,20-dion und die entsprechenden 21-Ester;

9/i,11/i-Epoxy-i6cJL,17oc,21-trihydroxy-2*-methylpregn-4-en-3,20-dion und die entsprechenden 21-Ester;

9p>, 11Λ~Epoxy-1.6c*-, 17a-, 21 -trihydroxy-öoi-methylpregn^-en-3,20-dion und'die entsprechenden 21-Ester;

9ß,11A-Epoxy-16^, 17^,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion und die entsprechenden 21-Ester;

9ß,H/i-Epoxy-ieot, I7cx, 21-trihydroxy-2-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion und die entsprechenden 21-Ester;

9/5» 11/3-Epoxy-i6s*, 17<x,21-trihydroxy-6<*~chlorpregna-1 »4-dien-3,20-dion und die entsprechenden 21-Ester;

, 17*·, 21 -trihydroxy-6<x-f luorpregna-1,4-dien-3,20-dion und die· entsprechenden 21-Ester;

- 9/ii 11/3-Epoxy-16 <x., 17ct,21-trihydroxy-6oc-me.thylpregna-1,4-dien-3,20-dion und die entsprechenden 21-Ester.

Typische Beispiele für 21-Ester der obengenannten 9A,1ΊΛ-Epoxy-I6cs 17<*-,21-trihydroxysteroide sind: 21-Acetate, 21-Propionate, 21-Butyrate, 21-Valerate, 21-Trimethylacetate, 21-tert.-Butylacetate, 21-Cyclopenty!propionate, 21-Benzoate und dergleichen.

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Die Reaktion wird im allgemeinen wie folgt durchgeführt: Der verwendete wässrige Halogenwasserstoff wird auf eine Temperatur zwischen etwa 0 und -30⁰C abgekühlt, dann wird das gewählte Aldehyd oder Keton"unter Rühren zugegeben.

Zu dieser Mischung wird das gewählte Ausgangs-Epoxysteroid gegeben. Gegebenenfalls kann - ohne daß dadurch der Reaktionsverlauf beeinträchtigt wird - das Steroid auch vor dem Aldehyd. oder Keton zugegeben werden. Während dieses Vorgangs wird die Reaktionsi
gehalten.

Reaktionsmischung auf einer Temperatur von etwa -15 bis +20⁰C

Die Reaktionszeit kann zwischen etwa 2 und 24 Stunden variieren und hängt hauptsächlich von der Art des Ausgangssteroids ab.

Der Verlauf der in einer einzigen Stufe durchgeführten Doppelreaktion kann durch Dünnschichtchromatographie überwacht werden, und nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung in Wasser oder wasserhaltige Substanzen gegossen, die fähig sind, den nicht umgesetzten Halogenwasserstoff zu neutralisieren, wie z.B. Alkalimetall- oder Ammoniumcarbonate, -bicarbonate oder -acetate.

Das erhaltene Ste-Halogen-Hß-hydroxysteroid- i6pc,17*- acetal oder -ketal wird durch Filtrieren abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

Wenn das verwendete Aldehyd oder Keton mit Wasser nicht miscnbar ist, ist es möglich, daß keine feste Ausfällung gebildet wird. In diesem Fall kann das Produkt durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel abgetrennt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

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BAD 0HK3!NAL

Beispiel 1 Triamcinolon-16,17-acetonid-2i-acetat

In 10 ml einer 70%igen (Gew„~Gew.) wässrigen Lösung von Fluorwasserstoffsäure, die zuvor auf -3O⁰C abgekühlt worden ist, werden 5 ml Aceton gegeben. Zu dieser Lösung werden unter Rühren absatzweise 5 g 9ß, 11/i-Epoxy-16a., I7<x, 21-trihydro:cypregna-1,4-dien-3»20-dion gegeben, wobei die Temperatur zwischen -20 und -3O⁰C gehalten wird. Danach läßt man die Reaktionstemperatur· auf etwa -10 C ansteigen, und bei dieser Temperatur wird weiter gerührt. Nach 2 Stunden wird durch DünnschichtChromatographie die Anwesenheit von etwa 65 % des gewünschten Produkts in der Reaktionsmischung nachgewiesen. Eine weitere Prüfung nach nochmals 2 Stunden ergibt, daß die Umwandlung vollständig erfolgt ist»

Danach wird die Reaktionsmischung langsam in eine gut gerührte Lösung von 35,2 g Kaliumcarbonat in 40 ml Wasser, deren Temperatur auf etwa 20 - 25⁰C gehalten wird, gegossen. Die erhaltene Ausfällung wird abfiltriert, getrocknet und aus einer Äthylacetat-Methanol-Mischung umkristallisiert, wobei man 4,6 g Triamcinolon-i6,17-acetonid-21-acetat mit den folgenden Eigenschaften erhält:

Schmelzpunkt: 263,5°C (Zersetzung)

Wp⁵ +94,8° (Konz. = 1 %, Dioxan)

_ACH₃OH 238 ΐημ (£= 16.000)

max

Nach dem gleichen Verfahren, "jedoch unter Verwendung von anderen 21-Estern als dem Acetat wurden weitere 21-Ester von Triamcinolonacetonid hergestellt, wie 21-Propionat, 21-Butyrat, 21-Valerat, 21-Trimethylacetat, 21-tert.-Butylacetat, 21-Cyclopentylpropionat und 21-Benzoat.

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- AO - Beispiel 2 Triamcinolon-16.17-acetonid

Zu 4 ml einer 70%igen (Gew./Gev/.) wässrigen Lösung von Fluorwasserstoffsäure, die vorher auf -30⁰C abgekühlt worden ist, werden unter Rühren absatzweise 2 g 9fb, 11A-Epoxy-16α, trihydröxypregna-1,4-dien-3»20-dion zugegeben, wobei die Temperatur auf -20 bis -30⁰C gehalten wird.

Zu dieser Mischung werden 2 ml Aceton gegeben, und die Reaktion wird wie in Beispiel 1 durchgeführt.

Nach etwa 6 Stunden ist die Reaktion beendet, und die Mischung wird wie in Beispiel 1 aufbereitet. Nach der Umkristallisierung aus Methanol erhält man 1,950 g Triamcinolonacetonid mit den folgenden Eigenschaften;

Schmelzpunkt: 289⁰C (Zersetzung)

+108,5° (Konz. = 0,5 %_t Chloroform)

^H 238 ωμ ( £- 16.200)
max

Beispiel 3 Fluocinolon-i6,17-acetonid-21-acetat

4 ml einer 70%igen (Gew./Gew.) wässrigen Lösung von Fluorwasserstoffsäure werden wie in Beispiel 1 mit 2 ml Aceton behandelt.

Zu dieser Lösung werden absatzweise 2 g 6«-Fluor-9/3,11/5-epoxy-i6<x, 17<*,21-trihydroxypregna-1,4-dien~3,20-dion-21-acetat gegeben, wobei die Temperatur auf -20 bis -30⁰C gehalten wird.

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Die Reaktion ist nach etwa 20 Stunden abgeschlossen. Die Reaktionsmischung wird in 50 ml einer 40%igen wässrigen Kaliumacetatlösung gegossen, wobei die Temperatur auf etwa 20⁰C gehalten wird. Die erhaltene Ausfällung wird filtriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und dann aus einer Chloroform-Methanol-Mischung umkristallisiert, wobei man 1,9 g Fluocinolonacetonid-21-acetat mit den folgenden Eigenschaften erhält:

Schmelzpunktί 305°C (Zersetzung)

+86° (Konz. = 1 %, Dioxan)

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von anderen 21-Estern als Ausgangsprodukt, wurden andere 21-Ester von Pluocinolon-i6,17-acetonid hergestellt,die das . 21-Propionat, 21-Butyrat, 21-Valerat, 21-Trimethylacetat, 21-tert.-Butylacetat, 21-Cyclopentylpropionat und 21-Benzoat.

Beispiel 4

9<*-Chlor-11ft, 16^,17^,21-tetrahydroxvpregna-i,4-dien-3>20-dion-16,17-acetonid-21-acetat

20 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (37 Gew./Gew.-%) werden auf -2O⁰C abgekühlt und mit 2 ml Aceton verdünnt. Zu dieser Lösung werden unter Rühren absatzweise 2 g 9/i|11/>-Epoxy-I6«,17oi,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat gegeben, wobei die Temperatur zwischen -10 und -20⁰C gehalten wird.

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Dann läßt man die Temperatur auf -5⁰C ansteigen und läßt die Mischung bei dieser Temperatur etwa 4 Stunden lang reagieren.

Danach wird die Reaktionsmischung vorsichtig in etwa 200 ml einer Mischung von Wasser und Eis gegossen, wobei stark gerührt wird.

Die erhaltene Ausfällung wird filtriert, mit reichlich Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und dann aus einer Methanol-Methylenchlorid-Mischung umkristallisiert, wobei aar. 2 g des gewünschten Produkts mit den folgenden Eigenschaften erhält:

Schmelzpunkt: 246⁰C (Zersetzung)

Wp⁵ +115,8° (Konz. = 1 #, Dioxan)

_XCH₅OH 239 - 240 τψ (£ = 15.100) max

3430, 1755, 1730, 1662, 1620, 16Ο8, 1300, 1232 und 742 cm"'.

Nach dem gMchen Verfahren, jedoch unter Verwendung anderer 21-Ester als Ausgangsprodukte, werden andere 21-Ester von 9a:-Chlor-11/i, 16<*, 17oc,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-diciL-16,17-acetonid hergestellt, wie 21-Propionat, 21-Butyrat, 21-Valerat, 21-Trimethylacetat, 21-tert.-Butylacetat, 21-Cyclopentylpropionat und 21-Benzoat.

Beispiel 5 Fluocinolon-_iii6,_i7-'acetonid

2 g 6ee-Pluor-9^i1iP-epoxy-i6oi,17ot-21-trihydroxypregna-1,4-dien-3»20-dion werden wie in Beispiel 3 behandelt. Nachdem das

Produkt aus einer Chloroform-Methanol-Mischung umkristallisiert worden ist, erhält man 1,9 g Fluocinolonacetonid mit den folgenden Eigenschaften:

Schmelzpunkt: 268⁰C (Zersetzung)

^J +93,5° (Konz. = 1 %, Dioxan)

(£= 16.200)

max
Beispiel 6

Triamcinolon-16,17-P-nitroacetophenid

2 ml einer 50%igen- (Gew./Gew.) wässrigen Fluorwasserstoffsäurelösung werden auf -30⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird unter Rühren zuerst 1 g p-Nitroacetophenon und dann absatzweise - während die Temperatur zwischen -20 und -30⁰C gehalten wird -1g

3,20-dion gegeben,, Die Reaktion wird wie in Beispiel 1 durchgeführt.

Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist (nach etwa 5 Stunden), wird die Reaktionsmischung langsam unter Rühren in 20 ml einer 40%igen wässrigen Kaliumacetatlösung gegossen, während die Temperatur auf etwa 20⁰C gehalten wird. Die erhaltenen kristallinen Produkte werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet« Nachdem sie aus Äthylacetat umkristallisiert worden sind, erhält man 1,2 g des gewünschten Produkts mit den folgenden Eigenschaften!

Schmelzpunkt: 255⁰C (Zersetzung)

p +5° (Konz, = 1 %, Dioxan)

XCH,OH 245 ΐημ (£» 20.200)

- 14 - 2

3430, 1720, 1666, 1621, 16Ο9, 1524, 1494, 1353, 1296, 1102, 1064, 972 und 830 cm"¹.

Beispiel 7 Benzaldehydderivat von Triamcinolon-21~acetat

Zu 2 ml einer 50%igen (Gew./Gew.) wässrigen Lösung von Fluorwasserstoffsäure, die zuvor auf -3O⁰C abgekühlt worden ist, wird zuerst 1 ml Benzaldehyd und dann 1 g 9/5» Hß-Epoxy-16·*, 21-trihydroxypregna-1,4~dien~3»2Q-dion~21 -racetat absatzweise unter Rühren gegeben.

Die Reaktion wird wie in Beispiel 1" durchgeführt. Nach Beendi gung der Reaktion (nach etwa 4 Stunden) wird die Reaktionsmischung wie in Beispiel 6 behandelt*. Es wird ein ölartiges Produkt abgetrennt, das mit Äthylacetat extrahiert wird* Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser gewaschen^ über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit Methanol aufgenommen, und man erhält nach dem Filtrieren 1 g eines kristallinen Produkts, das die folgenden Eigenschaften aufweist?

Schmelzpunkt: 287⁰C (Zersetzung)

M D ⁺⁵⁷ (Konz. = 0,5 %, Chloroform)

3430, 1764, 1730_s 1665» 1614, 1607, 1300, 1238 1088_s 971 und 831 cm""".

BAD ORKSfNAL

Beispiel 8

(4'-Methyl-2'-pentyliden)-triamcinolon

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von Methylisobutylketon anstelle von p-Nitroacetophenon, erhält man 0,950 g des gewünschten Produkts mit den folgenden Eigenschaften%

Schmelzpunkt: 245⁰C (Zersetzung)

rOjp +76° (Konz. = 0,5 %, Chloroform)

239 mp (£ = 15.400)

3420, 1768, 1731, 1667, 1621, 161Ο, 1301, 1236,

' 1108, 1080, 973 und 830 cm"'. Beispiel 9 9oc-.Fiuor-i6oL-hvdroxyhydrocortison-i6,17-acetonid

2 g 9AiIIA-EpOXy-IOOi., 17a,21 -trihydroxy-pregn-4-en-3,2Q~dion werden wie in Beispiel 1 behandelt.

Nach 2 Stunden ist die Umwandlung abgeschlossen, und die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 3 aufbereitet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Methylenchlorid erhält man 1,9 g des gewünschten Produkts mit den folgenden Eigenschaften;

Schmelzpunkt: 265⁰C (Zersetzung)

kOjp +133,4° (Konz. = 1 %, Dioxan) CH OH

λ 3 238 - 239 mü (£= 16.8ΟΟ) max '

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Claims

Patentansprüche t

1. Verfahren zur Herstellung von cyclischen I6a, 17tf-Acetalen oder -ketalen der 9<x-Halogen~1iß-hydroxysteroide der

entsprechende Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß die/97% 11/j-Epoxyde der ΐ6<χ, 17<*~Dihydroxyderivate mit einer minimalen Menge an wässrigem Halogenwasserstoff, die jedoch nicht niedriger als die für die Hydrohalogenierungsreaktion stöchiometrisch benötigte Menge ist, in Anwesenheit der notwendigen Menge des gewählten Aldehyds oder Ketons behandelt werden und daß diese Doppelreaktion der Hydrohalοgenierung und der Acetalisierung oder Ketalisierung bei einer Temperatur zwischen etwa -15 und +20⁰C ohne Verwendung von anderen organischen Verdünnungsmitteln durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenwasserstoff wässrige Fluorwasserstoffsäure in Konzentrationen zwischen etwa 40 und 70 % (Gew./Gew.) verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenwasserstoff wässrige Chlorwasserstoffsäure in Konzentrationen zwischen etwa 20 und 37 % (Gew./Gew.) verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß der Halogenwasserstoff in. einer Menge, von etwa 0,5 bis 10 Vol.-Teilen, bezogen auf das Gewicht des eingesetzten -9,11 -Epoxy-16"^, ^X-dihydroxysteroids, verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Aldehyd oder Keton In einer Menge zwischen

etwa O₉1 und 6 Gew.-Teilen₉ vorzugsweise zwischen etwa O₂5 und 3 Gew.,-Teilenj, bezogen auf das Gewicht des I1^-Epoxy-16«:, 17«°dihyd.roxysteroids, verwendet wird.

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6. Verfahren nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet,dass als Ausgangsverbindung ein 9ß,11ß-Epoxy-i6a',17<xdihydroxyderivat der folgenden Formel:

worin die gestrichelten Linien eine einfache oder doppelte Bindung zwischen C, und Cp und zwischen C^ und Cj- bedeuten, wobei im Falle von einfachen Bindungen zwischen C_-. und Cp sowie zwischen C^ und Cc der Wasserstoff in der 5-Stellung oc-orientiert ist;

X und Y Wasserstoff, Halogen (vorzugsweise Cl oder F) oder Methyl bedeuten; wobei im Falle einer einfachen Bindung zwischen C, und C₂ X <%■ -orientiert ist; und

Z.Wasserstoff oder Halogen (vorzugsweise F),oder eine freie oder mit- einer Carbonsäure-veresterte. Hydroxygruppen bedeutet₉

verwendet wird=

48/

7. Verfahren nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass das öffnen der 9/? , 11^-Epoxydstruktur die Kondensation der 16^ , ΛΊ<& -Dihydroxy grupp en gleichzeitig stattfindet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von Triamcinolon-16, 17-acetonid 9/3 , 1 ■J/tf-Epoxy-KS*, 17ö^, 21-trihydroxypregna-1,4-dien~3,20-dion mit wässriger Fluorwasserstoffsäure in einer Konzentration zwischen etwa 40 und 70 Gew.-% in Anwesenheit von Aceton bei einer Temperatur von etwa -10° C umgesetzt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von Fluocinolon-16, 17-acetonid 9/>,1i/2 Epoxy-I6o(/ ,17ok ,21-trihydroxy-6o<'-fluorpregna-1,4-dien-3,20-dion mit wässriger Fluorwasserstoffsäure in einer Konzentration zitfischen etwa 40 und 70 Gew.-% in Anuresenheit von Aceton bei einer Temperatur von etwa -10° C umgesetzt wird»

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von Fluocinolon-16_? 17-acetonied-21-acetate ^'3, 11^-Ep oxy-16^,17^ ^i-trihydroxy·-^ -fluor-pregna-1,4-dien-3,20«dion-21-acetat mit wässriger Fluorwasserstoffsäure in einer Konzentration zwischen etwa 40 und 70 Gew.~?o in Anweserüieit von Aceton bei einer Temperatur von etwa -10° C umgesetzt wird.

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