DE2607322C2 - Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 1α, 25-Dihydroxycholecalciferol - Google Patents
Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 1α, 25-DihydroxycholecalciferolInfo
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Description
R1O
stallisation zu reinigen, während bei dem bekannten
Verfahren eine Reinigung durch Chromatographie notwendig ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von lÄ^S-Dihydroxycholecalciferol, wobei man
A) eine Verbindung der Formel
H3C
H3C
H3C
H3C
HO
in der Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von la^-DihydroxycholecalciferoI (la£5-Dihydroxy-Vitamin
D3). Weiterhin betrifft sie Zwischenprodukte, die in diesem Herstellungsverfahren gebildet
werden. la^S-Dihydroxycholecalciferol ist eine bekannte
Verbindung mit der Strukturformel
CH,
H3C GH
(IX)
HO
DeLuca et al. haben eine 21 stufige Synthese von nichtkristallinem la^S-DiliydroxycholecalciferoI, die
von i-Homocholansäure ausgeht, in Tetrahedron Letters
4147 (1972) beschrieben. Barton et al. haben eine 8stufige Synthese von kristallinem !«.25-Dihydroxycholecalciferol
beschrieben, die von 1«,25-Diacetoxycholesterol-3-acetat
ausgeht und über die Bestrahlung von lÄ^S-Diacetoxy^-dehydrocholesterin-S-acetat zu einem
Gemisch von dessen Photoisomeren, Äquilibrierung des Photoisomerengemisches und Isolierung des
1«,25-Dihydroxyvitamins D3 verläuft [J. C. S. Chem.
Comm., 203 (1974)].
Das Besondere an dem erfindungsgemäßen Verfahren ist einerseits darin zu sehen, daß von einer
7-Halogenverbindung ausgegangen wird, wogegen bei dem aus Tetrahedron Letters (a. a. O.) bekannten
Verfahren die 7-Halogenverbindung nicht isoliert wird. Durch diese nicht naheligende Maßnahme kann die
Ausbeute an 5,7-Dien beträchtlich erhöht werden. Weiterhin wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
das Pro-Vitaminderivat, d. h. das 5,7-Dien, vor der Bestrahlung partiell verseift, während bei dem bekannten
Verfahren das 1,3,25-Triacylat bestrahlt wird. Die
Verwendung des partiell verseiften 5,7-Diens eröffnet die Möglichkeit, das Destrahlungsprodukt durch Umkri-
R3O
worin R1, Ri und R3 Ci-QrAikanoyl, C4-C8-Cycloalkanoyl,
Cs—Ce-Alkylcycloalkanoyl sowie Ri
und R2 auch Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuryl
und X Brom oder Chlor darstellen,
mit einer organischen Base in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einem Gemisch einer Verbindung der Formel IV
mit einer organischen Base in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einem Gemisch einer Verbindung der Formel IV
H3C
CH3
OR,
(IV)
R3O
und einer Verbindung der Formel V
H3C CH3
H3C H3C
R1O
H3C OR3
R3O
(V)
in der Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben,
umsetzt,
umsetzt,
B) aus dem erhaltenen Gemisch die reine Verbindung der Formel IV abtrennt,
C) durch photochemische und thermische Isomerisierung in einem inerten Lösungsmittel sowie durch
Hydrolyse bzw. Ätherspaltung die Verbindung der Formel IV in löt^S-Dihydroxycholecalciferol überführt,
ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) das Gemisch der Stufe A) durch Erhitzen mit einer (ή starken Säure in einem zweiten inerten organischen
Lösungsmittel auf etwa 40°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches zu einem
zweiten Gemisch einer Verbindung der Formel IV
und einer Verbindung der Forme!
H3C CH3
H3C H3C
R1O
R1O
H3C OR2
(VI)
in der Ri und R2 die obige Bedeutung haben,
umsetzt,
b) aus dem erhaltenen Gemisch die reine Verbindung der Formel IV abtrennt,
c) die Verbindung der Formel IV mit einem Alkalimetallhydroxyd in einem niederen Alkanol
bei Temperaturen von etwa — 300C bis etwa + 10° C behandelt,
d) die so erhaltene Verbindung der Formel IV a
CH3
ία
H3C OR2
(IVa)
HO
worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung eines Gemisches einer Verbindung der Formel
(VH)
HO
worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben,
und nicht umgesetztem Ausgangsmaterial bestrahlt,
aus einem Gemisch die reine Verbindung der Formel VH abtrennt, und nicht umgesetztes
Ausgangsmaterial in den Bestrahlungsprozeß zurückführt,
die reine Verbindung der Formel VII in 1«,25-Dihydroxypraecholecalciferol
der Formel
H3C
CH3
OH
(VIII)
durch Hydrolyse- oder Ätherspaltung überführt, und
g) das la^5-Dihydroxypraecholeealctferol zu 1a,25-Dihydroxycholecalciferolisomerisiert
In den hier wiedergegebenen Formeln bedeutet eine ausgezogene Linie (— ) am Steroidring zu einem
Substituenten /^-Orientierung (d.h. oberhalb der Molekülebene),
eine unterbrochene Linie ( —) «-Orientierung (d.h. unterhalb der Molekülebene) und eine
Wellenlinie ( ) «- oder ^-Orientierung oder ein
Gemisch beider Formen. Die Formeln geben eine absolute stereochemische Konfiguration an. Da sich die
Ausgangsstoffe von natürlich vorkommenden Materialien ableiten, existieren die Endprodukte in den hier
dargestellten, einzigen, absoluten Konfigurationen. Die erfindungsgemäßen Verfahren betreffen jedoch
gleichermaßen die Synthese von racemischen Steroiden. Man kann somit die Synthese mit racemischen
Ausgangsmaterialien beginnen, um racemische Produkte herzustellen. Optisch aktive '. -odukte können durch
Spaltung der bei der Synthese aufü elenden Racemate mittels der bekannten Verfahren zur Trennung von
Racematen hergestellt werden.
Der hier verwendete Ausdruck »Alkyl« bezeichnet ein·· η geradkettigen oder verzweigten gesättigten
Kohlenwasserstoffrest; ein Alkylcycloalkylrest ist ein
solcher Rest, der durch eine Cycloalkylgruppe substituiert
ist Der Ausdruck »Acyl« beinhaltet Cycloalkanoyl und Alkylcycloalkanoylgruppen. Der Ausdruck »nieder«
bezeichnet eine Kohlenstoffzahl von 1—8.
Die Verbindungen der obigen Formel IVa sind als Zwischenprodukte ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel III können aus la^S-Dihydroxycholesterin der Formel
H3C
H3C H3C
HO
HO
f H [ J
HO
dessen Herstellung in der DE-OS 24 53 648 beschrieben ist, durch Acylierung oder Umwandlung in einen
Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuryläther unter Bildung einer Verbindung der Formel
H3C
R,0
R,0
H3C
CH3
OR2
und allylische Halogenierung der letzteren hergestellt werden.
Die Acylierung kann mittels eines entsprechenden Acylierungsmittels wie einem Alkanoyl, Cycloalkanoyl
oder Alkvlcvcloalkanovlhaloeenid oder einen svmmetri-
sehen Alkan-, Cycloalkan- oder Alkylcyeloalkan-carbonsüureanhydnd
in Gegenwart eines .Säureakzeptors durchgeführt werden. Geeignete Halogenide sind
Acetyl-, Propionyl-, 2-Methylpropionyl-. Trimethylacetyl-,
Hexanoyl-, Dimethylpenlanoyl-, Octanoyl-, Cyclopentanoyl-, Cyclohexanoyl-, Cyclopropylacetyl-, Cyclopentylacetyl-
und Cyclohexylacetylhalogenide. Acetylchlorid, Hexanoylchlorid und Octanoylchlorid insbesondere
Acetylchlorid und Hexanoylchlorid sind bevorzugt. Geeignete symmetrische Alkancarbonsäureanhydride
sind die Anhydride der Ameisensäure. Essigsäure. Propionsäure. 2-M et hy !propionsäure. Tri me thy !essigsäure.
Capronsäure. Ditnethylpenu.-nsäure. Caprylsaure.
Cyclopropy !carbonsäure, C> clop·.· n ty !carbonsäure, Cyclohexylcarbonsäure.
Cyclopropylcsigsäure, Cyclopentylessigsäure.
Cyclohexylessigsäurp Bevorzugt sind Acetanhydrid, Capronsäureanhydrid und Caprylsäureanhydrid
und insbesondere Acetanhydrid und Capronsäureanhydrid. Geeignete Säureakzeptoren sind Alkalimetallhydroxyde
wie Beispielsweise Natrium- und Kaliumhydroxyd; Alkalimetallcarbonate wie beispielsweise
Natrium- und Kaliumcarbonat; Alkalimetallcarbonate wie z. B. Natrium Kaliumbicarbonat und
organische tertiäre Amine, z. B. aliphatische und heterocyclische Amine wie Trimethylamin. Tripropylamin.
Pvridin. Picolin. Lutidin. Coliidin. 1.5-Diazabicy-•Jo(4,5,0)-undec-5-en.
Für die Acylierung von lt.25-Dihydroxycholesterin
sind Triethylamin und Pyridin di:? bevorzugten organischen tertiären Amine. Die Acylierung
wird zweckmäßigerweise mit einem Überschuß V'iü etwa 3 bis etwa 150 Molen Acylierungsmittel pro
Mol la^S-Dibydroxychlolesterin bei einer Temperatur
zwischen etwa 25° und dem Siedep· ;.ki des k.'aktionsmediums
durchgeführt. Falls ein organisches tertiäres Amin als Säureakzeptor verwendet wird, wird dieses
vorteilhafterweise als Lösungsmittel verwendet.
Alternativ kann die 3-Hydroxygruppe von 1«.25-Dihydroxycholesterin
selektiv mittels der vorgenannten Acylierungsmittel in Gegenwart der vorgenannten
Säureakzeptoren acyliert werden, wenn man einen Überschuß von etwa 1 bis 7 NJoI Acylierungsmittel pro
Mol l.*,25-Dihydrocholesterin einsetzt und die Reaktion bei etwa —10" bis etwa 40' vorzugsweise bei
Raumtemperatur durchführt. Man erhält so das Monoacylat der Formel II wobei R; und R2 Wasserstoff
und R 3 ein wie vorstehend definierter Acylrest ist.
Das 3-Monoacylat von 1«.25-Dihydroxycho!esterin
kann in der gleichen Weise in das Triacylat überführt werden wie es oben für die Herstellung des Triacylats
von lct^S-Dihydroxycholesterin beschrieben ist.
Die IiX- -!r.d 3/?-Hydroxylgruppe von lix^5-Dihydroxycho'.esterin
können auch selektiv acyliert werden, mittels der obengenannten Acylierungsmittel in Gegenwart
eines tertiären heterocyclischen Amins wie beispielsweise Pyridin, Picolin, Lutidin oder Coliidin als
Lösungsmittel und Säureakzeptor und N,N-DimethyI-4-aminopyridin als Katalysator bei Temperaturen bis
etwa 40° wobei etwa 2 bis 10 Mol Acylierungsmittel pro Moläquivalent 10^5-Dihydroxycholesterin eingesetzt
werden. Man erhält so das lo^ß-Diacylat. Die
Diacylierung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur mit etwa 2,5 Molen Acylierungsmittel durchgeführt.
Das Diacylat kann mit dem gleichen Mittel in das Triacylat überführt werden, wie sie oben für die direkte
Umwandlung des lac^S-Dihydrocholesterins in das
Triacyiat beschrieben sind
l«^5-Di(Tetrahydropyran-2-yloxy)- und 1«^5-Di-(Tetrahydrofuran-2-yloxy)-7-dehydrocholesteri.)
kön-
nen durch Verätherung von 1*,25-Dihydrocholesterin-3-acylat
mit Dihydropyran oder Dihydrofuran und anschließend Halogenierung, Dihydrohalogenierung
und Verseifung der 3-Acyloxygruppe hergestellt werden.
Die Verätherung von la,25-Dihydrocholesterin-3-acylat
kann durch Behandlung mit Dihydropyran oder Dihydrofuran in Gegenwart eines geeigneten sauren
Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Bortrifluoridätherat oder Salzsäure, unter Verwendung des Äthers als Lösungsmittel
bei Temperaturen zwischen etwa Rauintempenituren
und dem Siedej inkl des Reaktionsgemisches
durchgeführt werden. Vorzugsweise wird p-Toluolsulfonsäure
als Katalysator verwendet und die Temperatur bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Verbindung der Formel il kann zu einem Gemisch von 7<x- und 70-Halogenverbindung der
Formel III halogeniert werden.
Die Halogenierung einer Verbindung der Formel H kann mittels geeigneter Halogenierungsmittel wie
U-Dibrom-S.S-dimethylhydantoin, N-Chlorsuccinimid,
N-Chloracetamid, N-Bromsuccinimid und N-Bromacc
tamid in einem gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff wie Hexan oder
Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat
bei einem Siedepunkt des Reaktionsmediums durchgeführt werden und liefert ein Gemisch von 7a-
und 7/?-Halogencholesterinderivaten das ohne Abtrennung
des 7/?-Isomeren vom mengenmäßig überwiegendem Ta-Isomeren bei der nachfolgenden Dehydrohalogenierung
eingesetzt werden kann.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Forme!
III zu einem Gemisch von Dienen der Formel IV-I und V, das schwierig zu trennen ist Nach DeLuca, et al., und
Barton et al. ist eine Chromatographie an Silbernitrat impregnierten Silicagel zur Isolierung von reinem
5,7-Dien erforderlich. Solche chromatographischen Trennungen sind kostspielig und unergiebig und daher
bei einem kommerziellen Verfahren tunlichst zu vermeiden. Es wurde nun gefunden, daß die Trennung
des erwünschten 5,7-Diens der Formel IV von den in geringeren Mengen anfallenden unerwünschten Isomeren
der Formel V, dadurch bewerkstelligt werden kann, daß man die allylische 3-R'3O-Gruppe des 4,6-Diens der
Formel V entfernt und so ein 2,4,6-Trien der Formel VI erhält, worauf dann das Dien-Triengemisch der
Verbindungen IV und VI entweder direkt zur Kristallisation gebracht wird oder über ein geeignete··
Absorptionsmittel filtriert und anschließend kristallisieren gelassen wird. Geeignete Absorptionsmittel für die
Filtration des Silicagels sind neutrales oder basisches Aluminiumoxyd. Dieses neue Verfahren zur Trennung
des Diengemisches weist die Nachteile der oben beschriebenen bekannten Verfahren nicht auf, d h. es ist
schnell, billig, wirksam und, was besonders wichtig ist,
geeignet zur Durchführung in größerem Maßstab.
Die Dehydrohalogenierung des rohen 7λ- und 7/M-ialogencholesteringemisches kann durch heteroaromatische
oder aliphatische tertiäre Amine in einem organischen Lösungsmittel bewerkstelligt werden. Geeignete
heteroaromatische tertiäre Amine sind Pyridine und alkylierte Pyridine, Picoline, Lutidine und Collidine;
geeignete aliphatische tertiäre Amine sind Triethylamin,
Tripropylamin, l,5-Diazabicyclo(43.0)non-5-en, 1,4-Diazabicyclo(222)octan;bevorzugt
s-CoÜidin. Trialkylphos-
ίο
phite können auch für Dehydrohalogenierung verwendet
werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind aromatische und aliphatische Lösungsmittel wie
Benzol, Toluol. Xylol oder Decalin. Bevorzugt ist Xylol. Die Reaktion verläuft glatt bei Temperaturen von etwa
80° bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums,
am besten bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsysttms.
Das so erhaltene Gemisch der Verbindung der Formel IV-1 und V wird dann ohne weitere Reinigung in
einem geeigneten ätherischen Lösungsmittel wie Dioxan. Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran —
Dioxan ist bevorzugt — gelöst und auf etwa 40° bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches — 70° sind
bevorzugt — in Gegenwart einer starken Säure erhitzt. Dabei erhält man ein Gemisch des 2,4,6-Triens der
Formel Vl und der unveränderten Verbindung der Formel IV-I, das entweder durch direkte Kristallisation
des rohen Reaktionsproduktes oder durch Filtration des in einem geeigneten organischen Lösungsmiiieisysiem
gelösten Rohproduktes über eine Säule mit einem geeigneten Absorptionsmittel getrennt werden kann.
Geeignete Lösungsmittel sind Methanol und Chloroform, insbesondere 1,25% Methanol in Chloroform. Ein
geeignetes Absorptionsmittel ist Silicagel. Kristallisation des konzentrierten Eluats ergibt ausgezeichnete
Ausbeuten.
Geeignete starke Säuren sind Schwefelsäure und von der Schwefelsäure abgeleitete Säuren wie Methansulfonsäure,
Äthansulfonsäure, Hexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Methansulfonsäure
und p-Toluolsulfonsäure sind die bevorzug'~- sauren Dehydroacylierungskataiysatoren. Besonders Dcvorzugt
ist p-Toluolsulfonsäure.
Um die Trennung der Photoisomeren im anschließenden Bestrahlungsschritt zu erleichtern, wird die reine
Verbindung der Formel IV, z. B. l«,25-Diacyloxy-7-dehydrocholesterin-3-acylat
selektiv zu einem Gemisch von 3-Hydroxy und 1,3-Dihydroxyverbindung verseift.
Man erhält dabei z. B. ein Gemisch von etwa 90% la.25-Diacyloxy-7-dehydrocholesterin und etwa 10%
1 «-Hydroxy-25-acyloxy-7-dehydrochoIesterin, das durch Filtration einer Lösung des rohen Reaktionsriickstandes
über ein Absorptionsmittel wie oben beschrieben getrennt werden kann.
Die selektive Verseifung einer 3-Acylgruppe in einer
Verbindung der Formel IV-I kann dadurch bewerkstelligt werden, daß man das Triacylat in einem geeigneten
Lösungsmittel löst, die Lösung auf etwa —30° bis etwa 10° abkühlt und tropfenweise über einem längeren
Zeitraum einer etwa äquimolaren Merge einer 03 M-Lösung
von Alkalimetallhydroxyd wie Natrium oder Kaliumhydroxyd in einem niederen Alkanol, Methanol
oder Äthanol zutropft Das gewünschte Cholesterinderivat
der Formel IV-a kann durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln und Reinigung durch
Säulenchromatographie in an sich bekannter Weise isoliert werden.
Geeignete Lösungsmittel für die selektive Verseifung sind wasserfreie Äther, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran,
Tetrahydropyran, Monoglyme .oder Diglyme oder niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol oder Propanol,
Wasser und Gemische von niederen Alkanolen und Wasser.
In der nächsten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die reine Verbindung der Formel IVa,
z. B. ein lix^S-Diacyloxy-T-dihydrochoIesterin in einem
geeigneten organischen Lösungsmittelsystem gelöst und unter Inertgasatmosphäre wie Stickstoff, Helium
oder Argon bestrahlt. Die Bestrahlung kann mit einer Quecksilber-Lampe, die mit einem Glaskühlfinger
ausgerüstet ist, in einem Temperaturbereich von etwa -40° bis +25°, vorzugsweise bei -5", durchgeführt
·, werden, wobei die Besirahlungsdauer so gewählt wird,
daß sie ausreicht, eine etwa 50%ige Umwandlung des Ausgangsmaterials herbeizuführen.
Geeignete Bestrahlungsquellen sind Hoch- und Niederdruck-Quecksilber-, Xenon/Quecksilber- und
in Thallium/Quecksilber-Lampen. Quecksilber-Hochdrucklarnpen
sind bevorzugt, am besten arbeitet man mit einer 450 Watt Hanau-Quecksilber-Hochdrucklanipe.
Der Glaskühlfinger kann aus Vycor oder C'orcx f jIas
r, oder Quarz hergestellt sein.
Geeignete inerte organische Lösungsmittelsysteme für die Bestrahlung sind Gemische gesättigter aliphatischer
Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan oder !»uuciäii und ätherische Lösungsmittel "'!C Mcricglyrric,
:n Diglyme, Tetrahydrofuran und Tetrahydropyran.
Sobald die Bestrahlung beendet ist, werden die Lösungsmitte! durch Abdampfen entfernt und der
Rückstand in die reine Verbindung der Formel VII, z. B. l<x,25-Diacyloxypraecholecalciferol und reines unverän-
:-, dertes Ausgangsmaterial der Formel IV mittels Hochdruck-Flüssigchromatographie an einer festen
Adsorptionskoloiine mit einem inerten organischen Element getrennt. Geeignete inerte organische Eluentien
für diese Trennung sind Gemische von Kohlenwas-
jo serstoffen wie η-Hexan, Isooctan, Benzol oder Toluol
oder Ester wie Äthylacetat oder Äthylbenzoat. Geeignete feste Adsorptionsmittel sind Porasil, Corasil, Biosil,
Zorbax, Zorbax-Sil und SiI-X. Am besten arbeitet man mit einem Waters Associates Chromatograph Model
Γ- 202 mit einer 8-ft/3/8 inch Porasil Α-Säure und einem
Gemisch von n-Hexan/Äthylacetat als Elutionsmittel.
Die unveränderte Verbindung der Formel IVa wird in den BestrsMungsprozeß zurückgeleitet, um zusätzliche
Mengen von reiner Verbindung ^.- Formel VII zu
4(i erhalten. Auf diese Weise wird die im Vergleich zu den
erwähnten Verfahren des Standes der Technik hohe Effizienz des Verfahrens gewährleistet.
Schließlich wird die Verbindung der Formel VII zu lÄ^S-Dihydroxyprecholecalciferol der Formel VIII
■π mittels eines Alkalimetailhydroxyds hydrolysiert beispielsweise
mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, das in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol
gelöst ist. Das la^S-Dihydroxyprächolecalciferol wird
dann zum 1 «^-Cholecalciferol durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran,
Monoglyme oder Diglyme, unter Inertgas wie Argon, Stickstoff oder Helium in an sich bekannter
Weise isomerisiert
Die Spaltung von l<x£5-Di-{tetrahydropyran-2-yIoxy)- und l«^5-Di-(tetrahydrofuran-2-yloxy)-praecholecalciferol d. h. einer Verbindung der Formel VII, in der Ri und Rj Tetrahydropyran-2-yl und Tetrahydrofuran-2-yl darstellen, kann in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Behandlung mit wäßrigen sauren Reagenzien wie Salzsäure oder wäßriger Essigsäure oder einem großen Oberschuß von Alkoholen wie Methanol oder Äthanol in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure unter Gleichgewicht-Bedingungen durchgeführt werden.
Die Spaltung von l<x£5-Di-{tetrahydropyran-2-yIoxy)- und l«^5-Di-(tetrahydrofuran-2-yloxy)-praecholecalciferol d. h. einer Verbindung der Formel VII, in der Ri und Rj Tetrahydropyran-2-yl und Tetrahydrofuran-2-yl darstellen, kann in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Behandlung mit wäßrigen sauren Reagenzien wie Salzsäure oder wäßriger Essigsäure oder einem großen Oberschuß von Alkoholen wie Methanol oder Äthanol in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure unter Gleichgewicht-Bedingungen durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform geht man von solchen Verbindungen aus in den Ri, R2 und R3 in den
obigen Formeln wie oben definiertes Alkanoyl, insbesondere Acetyl darstellt und R'i R2' und R3' Wasserstoff
oder wie oben definiertes Alkanoyl, insbesondere
Acetyl darstellen.
Eine Lösung von 9,4 g (22,5 Mol) 1<x,25-Dihydroxyuholeslerin,
50 mMol Acetanhydrid und 72 ml wasserfreiem Pyridin wird 17 Stunden unter Rühren auf 100"
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit 500 ml Äthylacetat
verdünnt. Die Lösung wird 2 χ mit je 100 ml Wasser, mit 100 ml 6N Salzsäure, 3 χ mit je 50 ml IN Salzsäure, mit
100 ml Wasser. 5 χ mit je 100 ml 10%iger Natriumbicarbonntlösung
und schließlich mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Jede wäßrige Phase wird
mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat
getrocknet, die Lösung wird filtriert und unier vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 13,2 g
Rohprodukt, das auf eine Säule mit 500 g Silicagel gegeben un« mi* einem ^jcrniscfi von ucn/.ui/Auiyia^L'-tat
(9 : 1) eluieri wird. Man sammelt 40-ml-f raktionen.
Die Ausbeute an öligem 1*,25-Diacetoxycholesterin-3-acetat beträgt 96%.
NMR (CDCIj) δ
5,50 (m, 1 H1-C = CH-),
5,17-4,53(m,2 H,2x -CHOAc),
2,03,2,00,1,94 (3 s, 9 H, 3 χ CH3CO,-),
1.40(s,6 H,-CH(CHj)2.
1.07 (s, 3 H, C-19),
0,72 (d, 3 H, J = Hz, -CHCHj),
0.67 (s, 3 H, C-18).
Zu einer Lösung von 0,15 g 1«,25-Dihydroxycholesterin
in 0,8 ml wasserfreiem Pyridin werden unter Rühren bei Raumtemperatur 0,2 ml Acetanhydrid gegeben.
Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 20 ml Wasser gegossen und mit
5 χ 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 25 ml 2 N Schwefelsäure,
25 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung und 25 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,161 g
Rohprodukt, das auf eine Säule mit 16 g Silicagel 60 gegeben und mit Äthylacetat/Dichlormethan (1:2)
eluiert wird. Man erhält 0,98 g 1«,25-Dihydroxycholesterin-3-acetat
als Schaum.
[«%]:- -395 (CHCI3), c 1,000);
IR(CHCl3)
IR(CHCl3)
3620 cm-" (-OH), 3490(-OH), 1735(-OAc);
NMR(CDCl3)O
NMR(CDCl3)O
5,59(m,l H1-C=CH-),
5,00 (m,l H1-CHOAc),
3,80 (m,l H1-CHOH),
1,97 (s, 3 H, -OCOCH3),
l,17[s,6H,-COH(CH3)2],
1,00 (s, 3 H, C-19),
030(d,3H,J=5Hz,C-21),
0,66(s,3H,c-18).
Zu einer Lösung von 1,04 g loc^S-Dihydroxycholesterin
in 8 ml wasserfreiem Pyridin werden 0,56! g
Acetanhydrid und 0,05 g in N,N-Dimethyl-4-amino->:yridin
unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Das
50
55
60 Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt und danach mit 50 ml Äthylacetat verdünnt. Die
Lösung wird 5 χ mit 20 ml 1 N Salzsäure, 2 χ mit 20 ml 1O°/oiger Bicarbonatlösung mit 50 ml Wasser und 50 ml
Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach eindampfen
unter vermindertem Druck erhält man i,2g gummiartiges 1 «-Acetoxy-25-hydroxycholesterin-3-acetat.
NMR (CDCI1) Λ
5,5(m,l H1-C = CH-),
5.2-4,6(broad, 2 11.2 χ -(HOAc).
2,02 und 2,2 (2 s. 6 H. 2 > -OCOCH1).
1,20[5,6H1-COH(CIl1).].
1,09 (s, 3 H, C-19).
0,92(d,3H,J = 5Hz),
0,67 (s. 3 H, C-18).
Eine Lösung von 11,75 g lac^S-Diacetoxycholesterin-3-acetat.
225 ml trockenem Hexan. 12 g festem Na'.numbicarbonat
und 3,5 g l.3-Dibrom-3,5-dimethylhydantoin wird 20 Minuten gekocht. Das Reaktionsgemisch
wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und der Niederschlag gesammelt. Eindampfen des Filtrates
liefert 13,5 g 7|-Brom-l<x,25-diacetoxycholesterin-3-acetat.
Eine Lösung von 13,5 g 7j-Brom-l«,25-diacetoxycholesterin-3-acetat
in 75 ml trockenem Xylol wird im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise mit 5.5 g s-Collidin
125 ml trockenem Xylol bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 90 Minuten
zum Rückfluß erhitzt, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 500 ml Benzol verdünnt. Die
erhaltene Lösung wird mit 3 χ 50 ml IN Salzsäure.
100 ml Wasser, 100 ml lOVoiger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen. Die organische
Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Eindampfen des Filtrates unter vermindertem Druck
liefert 13,2 g eines Gemisches von 1a,25-Diacetoxy-7-dehydrocholesterin-3-acetat
und l«,25-Diacetoxy-4.6-cholestadien-3-acetat Das Gemisch der Diene wird in
250 ml Dioxan (über Natrium destilliert) und 1,3 g Paratoluolsulfonsäure gelöst Das Reaktionsgemisch
wird eine halbe Stunde unter Stickstoff auf 70° erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das
Reaktionsgemisch, das loc^S-Diacetoxy^-dehydrocholesterin-3-acetat
und lac^S-Diacetoxy-cholesta^.S-trien
enthält, wird mit 800 ml Wasser verdünnt und mit 3 χ 300 ml Äthylacetat extrahiert Jeder organische
Extrakt wird mit 100 m! 10%iger Natriumbicarbonatlösung
und 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über
Natriumsulfat getrocknet Eindampfen des Filtrates unter vermindertem Druck liefert 12,3 g Rohprodukt,
das auf eine Säule mit 1 kg Merck Silicagel 60 gegeben wird. Die Säule wird mit 63 Liter 50%igem Äthylacetat-Benzol
eluiert Man erhält 7,8 g reines 1«^5-Diacetoxy-7-dehydrocholesterin-3-acetat
als Gummi.
O]S- -34,24° (cO.3797,CHCl3);
NMR(CDCl3)(J
NMR(CDCl3)(J
5,66 (m, IH,-C=CH-X
5,38 (m, IH, -C=CH-X
4,98 (m, 2 H, -CH-OAcX
2,06. 2,01, 1,94 |s, 3 ■ 3 H, -C-CH,)
Il
ο
ο
1.40[s,6 H,-COAc(CHj)2],
1,0 (S, 3 H, c-19),
0,92(d,J=6Hz,-CHCH3),
0.61 (s, 3 H, C-18);
IR(CHCl3)
1725 cm-1
1,0 (S, 3 H, c-19),
0,92(d,J=6Hz,-CHCH3),
0.61 (s, 3 H, C-18);
IR(CHCl3)
1725 cm-1
brcit, -OCH,
Il
ο
UV (EtOH) λ™,
262 nm (ε 7000). 272 (9780), 282 (10,500),
293(6350);
mass spec, molecular ion m/e542.
mass spec, molecular ion m/e542.
Eine Lösung von 7,8 g l<x,25-Diacetoxy-7-dehydrocholesterin-3-acetat
in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf —15° gekühlt und tropfenweise im
Verlauf von 5 Stunden zu einer 0,574 molar Lösung von KOH in 12 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird in 400 ml Eiswasser gegossen in mit 4 χ 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden mit 400 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriui..- 'rat getrocknet
und eingedampft. Man erhält 7,2 g Rohprodukt, das auf eine Säule von 750 g Silicagel 60 gegeben
wird. Die Säule wird mit 2850 ml 1,25% Methanolchloroform eluiert. Man erhält 6 g l*25-Diacetoxy-7-dehydrocholesterin,
daraus nach Umkristallisation aus Hexan-Äther 4,67 g reines Diacetat vom Schmelzpunkt
133,5-135°.
[λ] -40° ^0,717,CHCl3);
NMR(CDCl3)O
NMR(CDCl3)O
5,66 und 5,37 (multiplets, 2H1-CH = CH-),
4,95 (m, 1 H1-CHOAc),
3,90(m, 1 H1HO-CH-),
2,02 (s, 3 H1 -OCOCH3),
1,92 (s, 3 H,-OCOCH3),
1,38[S1OH1-CH(CHj)2I
0,97 (s, 3 H, C-19),
0,91 (d,3 H, -CHCH3, J = 6 Hz),
0,59 (s, 3 H, C-18);
IR(CHCI3)
0,97 (s, 3 H, C-19),
0,91 (d,3 H, -CHCH3, J = 6 Hz),
0,59 (s, 3 H, C-18);
IR(CHCI3)
3580 (OH), 1725 (Schulter) und
1720 cm
-1
-OCCH3
Il
ο
ο
269 nm (ε 10300), 279 (11,760), 291 (7000);
mass spec, molecular ion m/e542.
Weitere Elutionen mit 1500 ml Chloroform-Methanol
(95 :5) liefert 1,06 g lÄ-Hydroxy^S-acetoxy^-dehydrocholesterin.
NMR(CDCl,)n
5,7 (m, 1 H -CH-).
tijaim.l H. -CII-),
4,35-3,6 (breit, 2 H, 2 ν -CHOH),
1,94 (5,3HXH)COO-),
1,42[ί,6 Η, -COH(CH3),].
Eine Lösung von 0,5 g 3ß-Hydroxy- l«,25-diacetoxy-5.7-cholestadien,
80 ml N-He".an und 20 ml Tetrahydrofuran wird 13 Minuten bei -5 unter Argon mit einer
450 W Manau-Quecksilberhochdrucklampe, die mit
einem Nycorglaskühlfinger gekühlt wird, bestrahlt. Das
Lösungsmittel wird dann bei 25 unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit einem
Waters Associates Liquid Chromatograph model 202 an einer Porasil-A-Säule unter Verwendung eines Gemisches
von N-Hexan/Äthyiacetat eiuiert. ivian erhält 0,121g unverändertes Ausgangsmaterial und 0.096 g
reines 1i<,25-Diacetoxypraecholecalciferol als viskoses
Öl.
NMR(CDCIj)O
5,87 (bs.l H1-C = CH),
5,46 (m, 2 H. -HC = CH-).
5,46 (m, 2 H. -HC = CH-).
2.06. 1.96 / s, 2 · 3 H. — C -— C H3
1,63 (bs, 3 H, CH3-19).
1,43[s.6 H. -COAc(CHj)2],
0,97 (d, 3 H, J = 6 Hz, -CH-CH3),
0,70 (s, 3 H, CH3-18).
Beispie1 8
Eine Lösung von 0,~M2g l<x,25-Diacetoxypraecholecalciferol,
2 g Kaliumhydroxyd und 40 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 30 Stunden unter Argon gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Zusatz von 5f ml Wasser
wird das Gemisch 3 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit
3 χ 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei
0,619 g la^S-Dihydroxypraecholecalciferol als dickes
öl erhalten werden.
Eine Lösung von 0,619 g 10,25-Dihydroxypraecholecalciferol in 30 ml Dioxan wird 30 Minuten unter Argon
zum Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in
einem Waters Associates Liquid Chromatograph model 202 an einer Porasilsäule mit einem Gemisch von
Äthylacetat/n-Hexan (5:1) gereinigt Man erhält
0,474 g reines lct^S-DihydroxychoIecalciferol, daraus
durch Umkristallisation aus Methylformiat 0340 g
farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 113—114°.
[a]y +473 (cOß in Äthanol).
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 1 o\25-Dihydroxycholecalciferol,
wobei man
CH3
A) eine Verbindung der Formel
H3C.
H3C.
H3C H3C
R1O
R1O
R3O
worin R1, R, und R3 C2-Cs-Alkanoyl, C1-C8-Cycloalkanoyl,
C5 - Cj-Alkylcycloalkanoyl sowie
R, und R, auch Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuryl und X Brom oder Chlor darstellen,
mit einer organischen Base in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einem Gemisch
einer Verbindung der Formel IV
H3C
H3C H3C
R1O
R1O
CH3
H3C OR;
(IV)
35
RjO
und einer Verbindung der Formel V
H3C
R3O
CH3
H3C OR2
(V)
in der Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben,
umsetzt,
umsetzt,
B) aus dem erhaltenen Gemisch die reine Verbindung der Formel IV abtrennt,
C) durch photochemische und thermische Isomerisierung in einem inerten Lösungsmittel sowie
durch Hydrolyse bzw. Ätherspaltung die Verbindung der Formel IV in 1«,25-Dihydroxycholeealeiferol
überführt,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) das Gemisch der Stufe a) durch Erhitzen mit einer starken Säure in einem zweiten inerten
organischen Lösungsmittel auf etwa 40° C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches zu
einem zweiten Gemisch einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel
H3C CH3
H3C H3C
R1O
H3C OR2
(VI)
in der Ri und R2 die obige Bedeutung haben,
umsetzt,
b) aus dem erhaltenen Gemisch die reine Verbindung der Formel IV abtrennt,
die Verbindung der Formel IV mit einem Alkalimetallhydroxyd in einem niederen Alkanol
bei Temperaturen von etwa - "X)0C bis etwa
+ 10° C behandelt,
d) die so erhaltene Verbindung der Formel IV a
H3C
R1O
R1O
HO
CH3
H3C OR2
(IVa)
worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung eines Gemisches einer Verbindung der Formel
H3C
HO
CH3
H3C OR2 (VD)
worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben,
und nicht umgesetztem Ausgangsmaterial bestrahlt,
e) aus dem Gemisch die reine Verbindung der Formel VII abtrennt, und nicht umgesetztes
Ausgangsmaterial in den Bestrahlungsprozeß zurückführt,
f) die reine Verbindung der Formel VII in la^S-Dihydroxypraecholecalciferol der Formel
H,C
CH3
H3C OH
(VIII)
HO
durch Hydrolyse- oder Ätherspaltung überführt, und
g) das la^S-P'hydroxypraechoIecaJciferol zu
1 Ä^S-Dihydroxycholecalciferol isomerisiert.
2. Verbindungen der Formel
H3C
H3C
CH3
HjC H3C
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US4206131A (en) * | 1978-06-19 | 1980-06-03 | The Upjohn Company | Compounds and process |
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US4196133A (en) * | 1979-03-05 | 1980-04-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24,24-Difluoro-25-hydroxycholecalciferol |
US4201881A (en) * | 1979-03-28 | 1980-05-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24,24-Difluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol |
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EP0028484B1 (de) * | 1979-10-23 | 1985-08-14 | Teijin Limited | Verfahren zur Herstellung aktiver Vitamin D3-Verbindungen und von Cholesta-5,7-dien-Vorläufern und so erhaltene Produkte |
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US5976784A (en) * | 1996-09-20 | 1999-11-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Calcitriol derivatives and their uses |
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