DE2315312A1 - Verfahren zur herstellung von prostaglandin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von prostaglandin-derivaten

Info

Publication number
DE2315312A1
DE2315312A1 DE2315312A DE2315312A DE2315312A1 DE 2315312 A1 DE2315312 A1 DE 2315312A1 DE 2315312 A DE2315312 A DE 2315312A DE 2315312 A DE2315312 A DE 2315312A DE 2315312 A1 DE2315312 A1 DE 2315312A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
group
trans
compound
oxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2315312A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Waddell Collins
Raphael Pappo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of DE2315312A1 publication Critical patent/DE2315312A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/08—Copper compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/17—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

26. März 1973
Unsere Nr. 18 589
G.D. SearIe & Co. Skokle, 111.', V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Derivaten
Die Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Derlvaten und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-(3~Hydroxy~loetenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure und von deren Derivaten d.h. PGE1, PGE_ und Derivate davon mit der allgemeinen Formel
(CH2)mC00R .
• (D
309843/1 1 63
worin X eine'.Methylen-, Hydroxymethylen- oder Tetrahydropyranyloxymethylengruppe, eine Alkoxyalkyloxymethylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in den Alkoxy- und Alkylteilen, eine Trialkylsxloxymethylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Älkylteil oder eine Alkanoyloxymethylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil bedeutet; R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt; R' ein Wass.erstof fatom oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; R" eine Hydroxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppe, eine Alkoxyalkyioxygruppe mit 1 bis 7 KoHenstoffatomen in den Alkoxy- und AlkyIteilen, oder eine Trialkylsiloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet; Z eine Äthylen- oder Vinylengruppe ist; m die ganze Zahl .3 oder h darstellt; h eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeutet; und die Wellenlinien alternativ die Oi- oder ß-Konfiguration oder die epimereri Gemische bedeuten.
Die vorstehend genannten Alkylgruppen können beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppe sowie deren verzv/eigtkettige Isomere sein. Beispiele für die vorstehenden Alkanoylgruppen sind die Formyl~? Acetyl- und Propiony!gruppe. Beispiele für die vorstehenden Alkoxyalky!gruppen sind die Methoxymethyl-, Ä'thoxyäthyl- und die Isopropoxymethy!gruppe. .
Nach einer .,bevorzugten Ausführungsform wird im erfindimgsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial eine Verbindung der folgenden Formel
CH2-ZrCCH2
3098 43/1163
verwendet, in der X5 Z und m die vorstehende Bedeutung haben und R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranylgruppe darstellt. Diese Verbindungen werden nach Verfahren hergestellt, die von Bagli et al., Tetrahedron Letters, 465 (1966) und Heslinga et al., Rec. Trav. Chim., 87., 1421 (1968) beschrieben werden.
Das- Verfahren der.vorliegenden Erfindung wird durchgeführt, indem man die Verbindungen der Formel (II) mit einer geeigneten Alkenyl-Kupferverbindung einer der folgenden Formeln
Cu-CEE=CH-O-
.{ Cu C-CHi
in Berührung bringt, worin R*, R" und η die vorstehende Bedeutung haben, und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt.
Zur Herstellung der 3-(Tetrahydropyr'an-2-yl)oxy-l-trans-. alkenyl-kupferverbindungen behandelt man zuerst die 1-Alkin-3-0Ie mit Dihydropyran, um die 3-Tetrahydropyranylather zu erhalten. Die Äther werden mit Diisobuty!aluminiumhydrid
309843/1 1B3
_ I1 _ ·
und anschließend mit Jod oder Brom in Berührung gebracht, um die trans-1-halogenierten l-Alken^-ol^-tetrahydropyran-2-yl-äther zu erhalten. Die weitere Behandlung mit metallischem Magnesium, das mit Quecksilber-II-chlorid aktiviert wird, und die anschließende Behandlung mit Kupfer-I-jodid ergibt die gewünschten 3~(Tetrahydropyran-2-yl)-oxyl-trans-alkenyl-kupßrverbindungen.
In einer typischen Ausführungsform läßt man l-Octin-3-ol in Gegenwart einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure mit Dihydropyran reagieren, um den 3-Pyranylather, nämlich 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octrn, zu erhalten. Diese Verbindung wild mit Diisobutylaluminiumhydrid, anschließend mit Jod behandelt, um die entsprechende Jod-* .peten-Verbindung, nämlich 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy~ 1-jod-l-octen, zu erhalten. Dann wird mit Quecksilber-II-chlorid aktiviertes metallisches Magnesium zu der Jodoctenverbindung gegeben, und anschließend wird Kupfer-I-jodid zugesetzt, um die 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-rtransoctenyl-kupferverbindung zu erhalten.
Die 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-trans-alkenyl-kupferverbindungen können wahlweise auch hergestellt werden, indem man zuerst die l-Alkjji-3-ole mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, um die l-Alken-3-ole zu bilden. Die Behandlung dieser Verbindungen mit Dihydropyran und die anschließende Halogenierung mit Brom oder Jod in Chloroform ergibt die entsprechenden 1,2-dihalogenierten 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-alkane. Die Dehydrohalogenierung mit Kalium-t-butoxid in t-Butanol oder mit 1,5-Diazabicyclo-/^O.oT-non-S-en in Dimethylsulfoxid ergibt die 1-halogenierten 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-trans-alkene, die mit metallischem Magnesium, das mit Quecksilber-II-chlorid aktiviert wurde, und anschließend mit Kupfer-I-
30 9843/1153
jodid behandelt werden, um die 3-(Tetrahyd'ropyran~2-yl)-oxy-1-trans-alkeny!-kupferverbindungen zu erhalten. Wenn man daher l-Oct^n-3-ol in der vorstehenden Reaktionsfolge reagieren läßt,' so erhält man 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-1-trans-oetenyl-kupfer. .
Die Herstellung der Lithium-3-trialkylsiloxy-l-trans-alkenyl-1-pentinyl-cuprat-verbindungen beginnt mit der Umsetzung von 3(RS)-3-Trialkylsiloxy-l~trans-alkenyljodid, hergestellt wie in J.Amer.Chem.Soc., £4, 7210 (1972) beschrieben, mit t-Butyllithium in Pentan. Die vorstehende Lithiumalkenylverbindung wird dann mit 1-Pentinyl-kupfer behandelt, um die gewünschten Lithium-3-trialkylsiloxy-l-trans-alkenyl-1-pentinyl-cuprate zu erhalten. Beispielsweise ergibt die Behandlung von 3-(t-Butyldimethylsiloxy)-l-trans-octenyljodid mit t-Butyllithium und die anschließende Umsetzung mit 1-Pentinyl-kupfer Lithium-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1-trans-oetenyl-l-pentinyl-cuprat.
Die 1-cis-Alkenyl-kupferverbindungen werden hergestellt, irtflem man die l-Alkin-3-ole mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert und anschließend mit Jod oder Brom halogeniert und unter vermindertem Druck dsstftliert, um die -'cis-lThalogenlerten l-Alkenr-^-ole zu erhalten. Die Behandlung der cis-halogenierten Olefine mit Dihydropyran in Gegenwart einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure ergibt die Tetrahydropyranyläther, die dann mit aktiviertem Magnesium und Kupfer-I-jodid umgesetzt werden, um die gewünschten 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-1-cis-alkenyl-kupferverbindungen zu erhalten. Die Behandlung von l-Octin-3-ol nach der vorstehenden Reaktionsfolge ergibt beispielsweise 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-1-cis-octenyl-kupfer.
309843/1153
Die für das vorliegende Verfahren als Reaktionsteilnehmer brauchbaren metallorganischen Verbindungen werden vorzugsweise in situ eingesetzt.
Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten epimeren Gemische werden nach übliehen chromatographischen Methoden getrennt. So werden beispielsweise die Epimeren von Methyl-3-hydroxy-2-(l-octenyl)-5-oxocyclopentanheptanoat durch Säulenchromatographie über Silicagel mit 5 % Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel getrennt. Wahlweise können die Reaktionsteilnehmer auch optisch aufgelöst werden, bevor sie alkenyliert werden, um die vorliegenden Verbindungen herzustellen. Ein Verfahren zur- Auflösung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3(RS)-Hydroxycyclopentenons kann in Tetrahedron Letters, 2j5, 2627 (1972) gefunden werden.
Die 3 QC, 2ß, Iß-Verbindungen der Formel(I) können zu den 3-Οζ,2ß,lo£-Verbindungen isomerisiert werden, indem man sie mit Kaliumacetat bei Raumtemperatur behandelt.
Es versteht sich von selbst, daß außer der Tetrahydropyranylgruppe auch andere Schutzgruppen in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können. Beispielsweise können Alkoxyalky!gruppen, wie z.B. Methoxymethyl- und 1,1-Dibutoxyäthylgrupp'en, sowie Trialkylsily!gruppen, wie z.B. die t-Butyldimethylsxlylgruppe anstelle der Tetrahydropyranyl- , gruppe eingesetzt werden. Im allgemeinen ist es erforderlich, daß sich die Schutzgruppe durch Hydrolyse unter solchen Bedingungen entfernen läßt, die den Hydroxylsubstituenten am Cyclopentanring nicht zerstören. Wenn jedoch sowohl die
309843/1 153
a'licyclischen als auch die aliphatischen Hydroxylgruppen mit der selben Schutzgruppe geschützt werden, so können beide Schutzgruppen unter den gleichen Reaktionsbedingungen entfernt werden, um die freie Hydroxylverbindung zu erhalten.
Seeignete Reaktionsmittel zur Entfernung der Schutzgruppen sind wäßrige Essigsäure, Propionsäure oder Ameisensäure; Oxalsäure in Aceton; oder verdünnte Salzsäure in einem niederen Alkanol. , ■
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa -30 bis +700C durchgeführt, wobei diese Temperaturen aber nicht unbedingt eingehalten werden müssen. Eine Temperatur von etwa 0 bis 30 C wird bevorzugt. Das Verfahren wird im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Äther, Tetrahydrofuran und dgl. durchgeführt.
Die Reaktionszeiten für das erfindungsgemäße Verfahren sind zwar nicht kritisch, werden jedoch im allgemeinen bei etwa 2 bis 24 Stunden gehalten. Vorzugsweise wird während des Reaktionsablaufes das Reaktionsgemisch gerührt. Das Rühren ist jedoch keine notwendige Maßnahme des vorliegenden Verfahrens.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist brauchbar für die Herstellung von racemischen Verbindungen und von den optisch aktiven Isomeren. So können zuerst die optisch aktiven Isomeren der Reaktionsteilnehmer erhalten und diese dann zur Bildung optisch aktiver Produkte umgesetzt werden. Wahlweise können aber auch die hergestellten Verbindungen als racemische Verbindungen umgesetzt werden, um die stereoieomeren Produkte herzustellen, die dann nach üblichen Methoden aufgelöst werden können, um die optisch aktiven Produkte zu erhalten. Derartige Auflösungsmethoden sind in der Technik
309843/1163
bekannt und typische Beispiele dafür sind die Eluierungschromatographie., Dünnschichtchromatographie oder übliche chemische Methoden unter Anwendung optisch aktiver Amine und Carbonsäuren. Es sei darauf hingewiesen, daß die er— findungsgemäß hergestellten Verbindungen H asymmetrische·~ Kohlenstoffatome enthalten, Diese asymmetrischen Kohlenstoff atome, die sich in 1-, 2- und 3-Stellung des Cyclopentanringes und in 3-Stellung der Alkenyl-Seitenkette befinden, ergeben 16 mögliche optische Isomere für Jedes stereoisomere Gemisch.
309843/1153
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen antiulcerogene Wirksamkeit, empfängnisverhütende Wirksamkeit und das Zentralnervensystem beeinflussende Wirksamkeit. ·
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. In diesen Beispielen sind die Temperaturen in0C und die Mengen in Gewichtsteilen, wenn nicht Volumenteile genannt sind, angegeben. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche wie das zwischen Gramm und Milliliter existierende Verhältnis.
-1
IR-Maxima werden xn cm angegeben und wurden xn dem angegebenen Lösungsmittel bestimmt. NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines 60-oder 100-megaHertz-Instrumentes unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerer Standard be-v stimmt und werden in ppm (δ) angegeßen. Spezifische Drehungswerte beziehen sich auf die D-Linie des Natriums, in dem angegebenen Lösungsmittel, bei Raumtemperatur. Der Ausdruck "racemisch" weist, wenn er in den Beispielen in Verbindung mit dem Namen einer Verbindung, für welche die Sfereochemie angegeben ist, auf ein racemisches Gemisch der genannten Verbindung und ihres Enantiomeren hin.
Beispiel 1
1,0 Teile SCRSj-Hydroxy-S-oxo-l-cyclopenten-l-heptansäure, die in Methanol gelöst war, wurde tropfenweise mit einer 5£-igen ätherischen Diazomethan-Lösung versetzt, bis ein leichter Überschuß an Diazomethan vorhanden war. Der Überschuß zeigte sich an, wenn die Lösung eine bleibende gelbe Farbe aufwies. Die Lösung wurde dann unter Stichstoff zur Trockne eingeengt, wobei Methyl-3(RS)-hydroxy-5-oxo-lcyclopenten-1-heptanoat mit einem Schmelzpunkt bei etwa H9 - 51°C erhalten wurde.
309843/11S3
Wurden, die 3(RS)-Tetrahydropyran-2-yl-äther der vorstehend erhaltenen Cyclopentenon-Verbindung gewünscht, wurden 0,24 Teile der vorstehenden Methyl-3(RS^hydroxycyclopentenone Verbindung in 5 Teilen Äther mit 0,21 Teilen Dihydropyran und 0,02 Teilen p-Toluolsulfonsäure behandelt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit 20 Teilen Äther verdünnt und mit verdünnter KaIiumcarbonatlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Hexan gelöst und auf O0C abgekühlt» Der Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde filtriert und an der Luft getrocknet, wobei Methy1-3(RS)-Ct etrahydropyran-2-yl)oxy-5-oxo-1-cyclopenten-l-heptanoat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 44 - 45 0G erhalten wurde.
Beispiel 2 ■
Ein Gemisch, bestehend aus 0,24 Teilen Methyl-3(RS)-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat, 0320 Teilen 2(S)-AminQxy>· isocapronsäure und ,4 Teilen Methanol wurde mit 0,5 Teilen Pyridin behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa l6 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in 45 Teile . Äthylacetat und 20 Volumenteile 095 η Salzsäure gegossen. Die Äthylacetatsctiicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet» Das Lösungsmittel tiurde unter vermindertem Druck abgedampft^ und der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von 1% Äthylacetat'in Chloroform als Elutionsmittel chromategraphiert, wobei aufeinanderfolgend Fraktionen von Methyl-3(R)-hydroxy-5» [(1-carboxyisoamyl) oxy imino >l-cyciopenten~ · 1-heptanoat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 62 - 630C und Me thy 1-3 (S)-hydroxy->5~£( !"'carboxy is.oamyl>)oxyiminö"3-i-feyclopenten-1-heptanoat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 45 ί-'--·"ΰ erhalten wurden»
30 984ä/1183_ · ■ -
Jedes der vorstehend erhaltenen Oxime wurde mit 1,5 Teilen Ammoniumacetat, einem Teil Essigsäure, IO Teilen Masser, 27 Teilen Tetrahydrofuran und 3,0 Volumenteilen einer wässrigen 20^-igen Titantrichlorid-Lösung gemischt.und etwa 3 Stunden bei 600C unter Stickstoff gerührt. Anschließend wurde jedes Gemisch mit Äther verdünnt und mit Wasser versetzt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und mit einer wässrigen 2%-igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei Methy1-3(Ri-hydroxy-S-oxo-l-cyelopenten-l-heptanoat mit einer spezifischen Drehung, in Methanol, von etwa +16,8° bzw. Methyl-3,J[S)-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-lheptanoat mit.einer spezifischen Drehung, in Methanol, von etwa -17 > 2 0^ erhalten wurde.
Wurden in das vorstehend beschriebene Verfahren 0,24 Teile Methy1-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-5-oxo-l-cyclopenten-1-heptanoat eingesetzt, wurden das entsprechende Methy1-3-(R)-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-5-oxo-l-eyclopenten-l-heptanoat und das Methy1-3(S)-(tetrahydropyran-2~yl)oxy-5-oxo-lcyclopenten-1-heptanoat erhalten.
Beispiel 3A
Ein Gemisch aus 12,6 Teilen 3(RS)-l-Octin-3-ol und 9,2 Teilen Dihydropyran wurde mit 0,10 Teilen p-Toluolsulfonsäure behandelt und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Gemisch mit Äther verdünnt. Der ätherische Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei. 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-octin erhalten wurde.
309843/1153
Eine Lösung von 10,5 Teilen des vorstehend hergestellten Tetrahydropyranyläthers wurde in 16,5 Teilen η-Hexan gelöst und bei -*iO°C tropfenweise mit 30 Volumenteilen einer Diisobutylaluminiumhydrid-Hexan-Lösung, die 0,19 Teile Diisobutylaluminiumhydrid pro ml der Lösung enthielt, be- handelt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und stellte es 2k Stunden.ab. Anschließend wurde die Lösung 2 Stunden auf 50°C erwärmt und das Lösungsmittel abgestrippt. Der verbleibende Rückstand wurde in 17*7 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und bei einer Temperatur von -50°C mit einer Lösung von 11,4 Teilen Jod, das in 17*7 Teilen Tetrahydrofuran gelöst war, behandelt. Nachdem der Zusatz beendet war, ließ man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen.: Anschließend wurde die Lösung in ein aus Äther und wässriger 0,5 η Schwefelsäure bestehendes Gemisch gegossen. Der ätherische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser,?Natriumsulfifciösung, Natriumbiearbonatlösung und'Wasser gewaschen. Anschließend wurde'über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende Material wurde an Silikagel chromatographiert, wobei 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-transocteriyljodid erhalten wurde. Dieses Material ist gekennzeichnet durch'NMR-Peaks in Deuterochloroform bei etwa δ 6,5 (Doublet von Triplets) und δ 5,95 (Doublet) (J = 1*1,5 Schwingungen pro Sekunde),
1,01 Teile der vorstehend erhaltenen Jodoctenverbindung wurden in einem Anteil einem Gemisch, das aus 0,30 Teilen Magnesiumpulver bestand, das in 8,89 Teilen Tetrahydrofuran, das 0,10 Teile Quecksilber-II-chlorid enthielt, suspendiert war, zugesetzt. Diese Lösung wurde 2k Stunden lang gerührt, dann auf -60°C abgekühlt und mit 0,60 Teilen Kupfer-I-jodid behandelt. Man ließ die Lösung auf -30° erwärmen, rührte anschließend 10 Minuten und kühlte auf -60°C ab.
309843/1153
Die vorstehend erhaltene Lösung, die 3 (RS),-(Tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-octenyl-kupfer enthielt, wurde tropfenweise mit einer 0,39 Teile Tetrahydropyran-2-yl-3^(RS)-(tetrahydropyrane-2-yl ^xy-jüj-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat enthaltenden Tetrahydropyran-Lösung behandelt. Diesee Geraisch wurde Stunden bei -60°C und 1 Stunde bei -3O0G gerührt und anschließend in ein Gemisch aus Äther und 0,5 η Salzsäure gegossen. Die Äthersehicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet?und das Lösungsmittel wurde ab gestrippt. Der verbleibende Rückstand wurde in 5 Volumenteilen eines Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran'-Gemisehes (Volumenverhältnis 19:10:6) aufgenommen. Anschließend wurde das Gemisch auf 6O0C erwärmt, 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und mit Äther und Wasser verdünnt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,und das Lösungsmittel wurde abgestrippt. Nach Trennung durch Chromatographieren an Silikagel unter Verwendung von 30ί Äthylacetat in Benzol als Elutionsmittel wurdenjracemische' 3a-Hydroxy-2ß- [3(R)-hydroxy-l-trans-" oetenyl3~5-Gxocyelopentan-la-heptansäure, die durch ein IR-Maximum in Mineralöimull bei etwa 1*726 und 1.717 cm gekennzeichnet ist, und racemische * 3a~Hydroxy-2ß-£3(S)-hydroxy-l-trans-octeny3i 3~5~oxocyclopentan-la-heptansäure mit einem Schmelzpunkt bei etwa 113 ~ 115°C erhalten.
Beispiel 3B
0,7*10 Teile 3(RS)-(t-Butyldimethylsiloxy)-l-trans-octenyljodid wurden mit 2,85 Volumenteilen einer 1,4 m Lösung von Butyllithium in Pentan bei etwa -60 pis-700C behandelt. Diese Lösung wurde etwa 2 Stünden gerührt. In einem getrennten Behälter wurde ein Gemisch von 0,26 Teilen 1-Pentiny kupfer, 0,65 Teilen Hexamethylphosphortriamid und 5 Teilen Äther gerührt bis die Lösung vollkommen war. Anschließend
309843/1153
wurden die beiden obengenannten Lösungen vereinigt und mehrere Minuten gerührt und mit einer Lösung von 0,39 Teilen Tetrahydropyran-2-yl-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptänoat in 3 Teilen Äther auf einmal versetzt. Dieses Gemisch wurde 1 Stünde bei -60°C und dann 1 Stunde bei -2O0C gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Gemisch in ein Gemisch: aus Äthylacetat und verdünnter Salzsäure" geg^össen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über .wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgestrippt. Das verbleibende Material wurde in 5 Volumenteilen eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser : und Tetrahydrofuran in einem Volumenverhältnis von 19:10:6 aufgenommen. Diese Lösung wurde auf 60°C erwärmt, 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und mit einem Gemisch aus Äther und Wasser verdünnt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wässerfreiem Natriumsulfat getrocknet , und das Lösungsmittel wurde abgestrippt. Nach Trennung durch Chromatographieren an Silikagel unter Verwendung von 30$ Äthylaeefcat als Elutionsmittel wurden die gleichen Produkte erhalten wie in Beispiel 3A.
Beispiel H
Wurde in das Verfahren voia Beispiel 3A oder Beispiel 3B eine äquivalente Menge Methy1-3(HS)-(tetrahydrop^ran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l«heptanoat eingesetzt, so wurden nach geeigneter Abtrennung racemis.ches.. Methyl-30-hydroxy-2ß-£3(S)-hydroxy-l-trans-octeny3| PS-oxocyclopentan-laheptanoat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 5^ bis 55°C und racemisches Methyl-
Octeny3ä3~5"OxocyclQpentan-~l.a-heptaiioats das äurch ein
=■1 IH-Maximum in Chloroform bei etwa-1.7^5 cm charakterisiert
3 0 S 8 4 5 / 1 1 5 3-
ist, erhalten.
Beispiel 5
Bei -50 C wurden 100 Volumenteile einer In Lithiumalurainiumhydrid-in Tetrahydrofuran-Lösung mit 12,6 Teilen 3(RS)-I-0ctin-3~ol tropfenweise versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend gekühlt und vorsichtig in ein Gemisch aus Äther und verdünnter Salzsäure gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel abgestrippt, Das verbleibende 3(RS)-l-Octen-3~ol war durch NMR-Peaks in Deuterochloroform bei etwa 6 5,95 (Multiplet) und 6 5,2 (Triplet) charaMerisiert.
Ein Gemisch, das das vorstehend hergestellte 3(RS)-l-0cten-3-Ol, 9,2 Teile Dihydropyran und 0,10 Teile p-Toluolsulfonsäure enthielt, wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Gemisch mit Äther verdünnt, und die ätherische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestrippt, wobei 3(«RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octen erhalten wurde. 2,12 Teile des so herge-1· stellten Tetrahydropyranyläthers wurden in 15 Volumenteilen Chloroform gelöst und bei O0C tropfenweise mit einer Lösung von 1,6 Teilen prom in 10 Volumenteilen Chloroform behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei l,2-Dibrom-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octen erhalten wurde, das durch einen NMR-Peak in Deuterochloro-, form bei etwa" 6 3,90 (Multiplet) charakterisiert war.
309843/1153
Verfahren A
3,7 Teile der vorstehend erhaltenen Dibrom-Verbindung wurden einer Lösung, die 1,12 Teile Kalium-t-butoxid und 25 Volumenteile t-Butanol enthielt, zugesetzt. Das Reaktionsgeraisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt;und anschließend mit Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Ättierextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestrippt. Der verbleibende Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, wobei 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-trans-octenylbromid erhalten wurde. Das erhaltene Material wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 3A beschrieben zur Herstellung der Organo-Kupfer-Verbindung verwendet. " - - . -
Verfahren B
Ein Gemisch aus 3,7 Teilen l,2-Dibrom-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-octen,l,25 Teilen l,5-(Diazabieyclo[4,3,Q]-non-5-en und 25 Volumenteilen Dimethylsulfoxid wurde eine Stunde bei 800C erwärmt, anschließend gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgestrippt. Das verbleibende Material wurde an Silikagel chromatographiert, wobei l-Brom-3(RS)-(tetrahydropyran-r2-yl)oxy-l-trans-octen erhalten wurde, das in der gleichen Weise wie die Jodocten-Verbindung in Beispiel 3A zur Herstellung der Organo-Kupfer-Verbindung, 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-octenyl-kupfer, verwandt wurde. Das Material wurde wie in Beispiel 3A beschrieben in situ angewandt, um die Produkte des Beispiels 3A zu erhalten.
309843/1153
Beispiel 6
2,4 Teile 3(S)-(t-Butyldimethylsiloxy)-l-octin-und 13 Teile Cateehol-boran wurden bei O0G gemischt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde unter Rühren in kaltes Wasser gegossen. Die Lösung wurde 15 Minuten gerührt und anschließend mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde 3 mal mit einer verdünnten Lösung von Kaliumhydroxid extrahiert. Die Ätherlösung wurde abgestrippt und der Rückstand wurde in Hexan aufgenommen. Die Hexan-Lösung wurde 2 mal mit einem Gemisch von 35 Teilen Kaliumhydroxid in.25· Teilen Wasser und 79 Teilen Methanol extrahiert. Die Alkalilösung wurde von der Hexan-Lösung abgetrennt, in einem Eisbad gekühlt und in einen Äther enthältenden Scheidetrichter gebracht. Unter Schütteln wurde in Anteilen mit kalter In Salzsäure versetzt, bis die wässrige Schicht sauer wurde. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgestrippt, wobei 3(S)-(t-Butyldimethylsiloxy)-l-transocteny!-borsäure als viskoses öl erhalten wurde, die durch NMR-Peaks in Deuterochloroform bei etwa 6 Ί,2 (Multiplet) und δ 0,9 (Singlet) charakterisiert war. Die vorstehend erhaltene Bor45»säure in 15*8 Teilen Methanol wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid versetzt. Diese Lösung wurde tropfenweise unter Stickstoff mit 2,5^ Teilen Jod in 23i7 Teilen Methanol versetzt. Die. Lösung wurde anschließend mit Äther und Wasser verdünnt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Natriumsulfitlösung ■ und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, abgestrippt und an Silikagel unter Verwendung von 10% Äthylacetat in Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 3(S)-(t-Butyldimethylsiloxy)-ltrans-octenyljodid erhalten wurde, das durch NMR-Peaks
309843/1153
in Deuterochloroforra bei etwa δ 6,-1J (Multiplet) und δ 4,ι (Multiplet) charakterisiert wurde.
Bei Verwendung .äquivalenter Mengen des vorstehend erhaltenen 3(S)-(t-Butyldimethylsiloxy)-l-trans-oetenyljodids und Tetrahydropyran-2-yl~3(R)-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat im Verfahren des Beispiels 3B wurde 3<x-Hydroxy-2ß- [JCSj-hydroxy-l-trans-octenyl 3""-5~ oxocyclopentan-la-heptansäure erhalten, die eine spezifische Drehung in Tetrahydrofuran von etwa -60° und einen
Schmelzpunkt bei etwa 113 - 115°C aufwies. Diese Verbindung ist ebenfalls als (-)PGE. bekannt.
309843/1 153
Beispiel VII
Bei Einsatz äquivalenter Mengen von 3(R)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octin und Tetrahydropyran-2-y1~3(S)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy~5~oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat in das Verfahren des Beispiels 3A wird nach geeigneter Auftrennung 3ß-Hydroxy-2 <C-£3(R)-hydroxyl-trans-octenyl7-5-oxocyclopentan-lß-heptansäure mit einer spezifischen Drehung von ca. +59 (in Tetrahydrofuran) und einem Schmelzpunkt von etwa 114 - ll6°C erhalten. Diese Verbindung ist auch als (+) PGE. bekannt.
Beispiel VIII ■ ' .
0,740 Teile trans-3(RS)-(tert.-Butyldxmethylsiloxy)-1-octenylj odid wurden mit 2,85 Vol.-Teilen einer 1,4 m Lösung von Butyllithium in Pentan bei etwa -60 - -700C behandelt. Die Lösung wurde etwa 2 Stunden gerührt. Diese Lösung wurde mit 0,438 Teilen Bis-(trimethylphosphit)-Kupfer-I-jodid versetzt, und die Lösung wurde etwa 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 0,392 Teilen von Tetrahydropyran-2-yl~3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-1-heptanoat in 3 Teilen Äther wurde auf einmal zugegeben. Diese Lösung wurde bei -6O0C eine Stunde lang und dann bei -20°C eine Stunde lang gerührt, wonach sie in ein,Gemisch von Äthylacetat und verdünnter Salzsäure gegossen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 5 VoJ..-Teilen eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran in einem Vol.-Verhältnis von 19:10:6 aufgenommen. Die Lösung wurde auf 6O0C erwärmt, auf dieser Temperatur während 10 Minuten gehalten und mit einem Gemisch von Äther und Wasser verdünnt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgezogen. Nach Trennung durch Chromatographie über Silikagel unter Verwendung von 30$ Äthylacetat als Elutionsmittel wurden Produkte erhalten, die mit denjenigen des Beispiels 3A identisch waren.
309843/1153
Beispiel IX
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von Tetrahydropyran-2-yl-3(RS) (tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-hept-5~cis-enoat in das Verfahren des Beispiels 3A oder des Beispiels 3B wurde nach geeigneter Trennung razemische 3oC-Hydroxy-2ß-£5(S)-hydroxy-l-* trans-oetenyl.7-5-oxo-cyclopentan-l£C-hept-5-cis-ensäure erhalten, die sich durch Infrarotabsorptionsmaxima bei ca. 1728 und I703 cm" (in Mineralölmull) auszeichnet, sowie razemische 3<^c-Hydroxy-2ß-
ensäure, die sich durch Infrarotabsorptionsmaxima bei etwa 1727 und 1702 cm (in Mineralölmull) auszeichnet.
Beispiel X
Bei Einsatz äquivalenter Mengen von 3(S)-Ctert.-Butyldimethylsiloxy) -1-trans-octenyljodid und Tetrahydropyran-2-yl-3(R)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-cyclopent^n-l-hept-5-cis-enoat in das Verfahren des Beispiels 3B wurde 3dC-Hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-ltrans-octenyl7-5-oxo-cyclopentan-löC-hept-5-cis-ensäure mit einem Schmelzpunkt von etwa 68 - 690C erhalten. Diese Verbindung ist auch als (-) PGE2 bekannt.
Beispiel XI
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von Methyl-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-hept-5~cis-enpat in das Verfahren des Beispiels 8 wurden nach geeigneter Trennung razemisches Methyl-3 <£- -hydroxy-2ß-/3 (S) -hydroxy-1-trans-oct enylJ-S-oxo-cyclopentan-ldC-hept-5-cis-enoat, gekennzeichnet durch ein Infrarotab-Sorptionsmaximum bei etwa 17^6 cm (in Chloroform), und razemisches Methyl-3 c£ -hydroxy-2ß-/3 (R) -hydroxy-1-trans-oct enyl_7 -5-oxo-cyelopentan-l.£-hept-5~cis-enoat, gekennzeichnet durch ein Infrarotmaximum bei etwa 17^7 cm"* (in Chloroform), erhalten.
O^nctort Q«m^ Eingab· am
309843/1153
Beispiel XII .
100 Vol.-Teile einer Lösung von In Lithiumalurainiumhydrid in Tetrahydrofuran, die auf -500C gehalten wurde, wurde tropfenweise mit 12,6 Teilen 3(RS)-l-oetin-3-ol behandelt. Die Lösung- wurde während 3 Stunden unter Rückfluß gehalten, wiederum·auf -500C gekühlt und mit einer Lösung von 50,8 Teilen Jod in 100 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Nach Abschluß der Zugabe ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, und das Gemisch wurde in eine Mischung von Äther und In- Salzsäure gegossen. Danach wurde die Ätherschicht abgetrennt,, nacheinander mit Wasser, einer Natriumsulfitlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3(RS)-Hydroxy-l-cis-octenyljodid erhalten wurde.
25,3 Teile des so erhaltenen cis-Jodolefins und 3,2 Teile Dihydropyran in 100 Vol.-Teilen Benzol wurden mit 0,20 Teilen p-Toluolsulfonsäure behandelt, und das erhaltene Gemisch wurde etwa 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wurde die Lösung mit einer l^igen wässerigen Sodalösung verdünnt, und die organischen und wässerigen Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde "über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet »und vom Lösungsmittel befreit, wobei 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-cis-oetenyljodid erhalten wurde, welches eine NMR-Kupplungskonstante (c%>pling constant) der eis--Erotonen (J= 7>5 Cyclen/Sek.) zeigte.
1,01 Teile vorgenannter cis-Jodoctenverbindung wurden in das Verfahren des dritten Absatzes des Beispiels 3A anstelle der trans-Jodoctenverbindung angesetzt. Bei Einhaltung des Verfahrens des Beispiels 3A wurden sodann nach geeigneter Trennung razemische 3 <C~ Hydroxy-2ß-/3(R)-hydroxy-l-cis-octeny:iJ-5-oxo-cyclopentan-ldC-heptansäure, gekennzeichnet durch Infrarotabsorptionsmaxima bei etwa 1725 und 1716 cm" (in Mineralölmull), und razemische 3o£-Hydroxy-2ß-^3(S)-hydroxy-l-cis-octenyl75~oxo-cyclopentan-loC-heptansäure, gekennzeichnet durch Infrarotabsorptionsmaxima bei etwa 1726 und 1717 cm (in Mineralölmull) erhalten.
309843/1153
Bei Einsatz von Methyl-3(RS)-tetrahydropyran-2-yl)-bxy-5-oxo-l~ .; cyclopenten-l-heptanoat und 3(RS)-(tert.-Butyldimethylsiloxy)-!- j trans-hexenyljodid in.das Verfahren des Beispiels 3B, wurden nach ; geeigneter Trennung razemisches Methyl-3oC-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxyl-trans-hexenylZ-S-oxo-cyclopentan-loC-heptanoat, gekennzeichnet durch ein.InfrarotabSorptionsmaximum bei etwa 17*15 cm (in Chloroform)j und razemisches Methyl-3<^-hydroxy-2ß-Z3(R)-hydroxyl-trans-hexenyl7-5~oxo-Cyclopefean-l<£-heptanoat, gekennzeichnet durch ein Infrarotabsorptionsmaximum bei-etwa 17^4 cm (in Chloroform), erhalten.
Beispiel XIV . ■ ■
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von 3(RS)-l-Undecin-3~ol in das Verfahren des Beispiels 3A viurden nach geeigneter Trennung razemische 3 <£-Hydroxy-2ß-,f3(S)-hydroxy-l-trans-undeceny 17-5-oxocyclopentan-ldC-heptansäure, gekennzeichnet durch I.R.-Ab sorptionsmaxima bei etwa 1725 und I716 cm" (in Mineralölmull), und razemische 3cC-Hydroxy-2ß-Z3(R)-hydroxy-l-trans-undecenyl7-5-oxo-cycl.opentanl<P-heptansäure, gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsmaxima bei' etwa 1723 und 1715 cm~1(inMineralllmull) erhalten.
Beispiel XV
Bei Einsatz, von 3(RS)-3-Methyl-3-hydroxy-l-oetin in das Verfahren des Beispiels 3A wurden nach geeigneter Trennung razemische 3cKI-Hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-3-methyl-l-octenyl7-5-oxo-cyclopentan-löC heptansäure, gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsmaxima bei etwa 1725 und 1716 cnT1 (in Mineralölmull), und razemische 3<£-Hydroxy-2ß-Z3(R)-hydroxy-3-methyl-l-octenyl7-5-oxo-cyclope,ntan-l <£. -heptansäure, gekennzeichnet durch I,R.-Absorptionsmaxima bei etwa 172.7 und 1716 cm (in Mineralölmull), erhalten.
309843/1 1 5 3
Beispiel XVI
Bei Einsatz äquivalenter Mengen von 3(RS)-3~Methyl-3-hydroxy-loctin und Tetrahydropyrane-y1-3(RS)-(tetrahydropyran-2-y1-)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-hept-5-cis-enoat in das Verfahren des Beispiels 3A vjurden nach geeigneter Trennung razemische 3 <C "Hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-3-methyl-l-trans-octenyl7-5-oxo-cyclopentan-ldC-hept-5-cis-ensäure, gekennzeichnet durch I.R.-Absorptxonsmaxima bei etwa 1727 und 1702 cm (in Mineralölmull), und razemische 3cC-Hydroxy-2ß-/f3(R)-hydroxy-3-methyl-l-trans-octenyl7-5-oxo"-cyclopentan-lc£-hept-5-cis-ensäure, gekennzeichnet durch I.Ri--Absorptionsmaxima bei etwa 1729 und I703 cm (in Mineralölmull), erhalten.
Beispiel XVII
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von Tetrahydropyran-2-yl-5~ oxo-1-cyclopenten-l-heptanoat in das Verfahren des Beispiels 3A oder 3B wurden nach geeigneter Trennung razemische 2ß-ß-(S)-Hydroxy-l-trans-oetenyl7-5-oxo-cyelopentan-l<£ -heptansäure mit einem Schmelzpunkt von ca. 88 - 890C und razemische 2ß-/3(R)-Hydroxy-ltrans-octenyl7-5-oxo-eyelopentan-lc£ -heptansäure mit einem Schmelzpunkt von ca. 50 - 51°C erhalten.
Beispiel XVIII
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von Tetrahydropyran-2-yl~5~ oxo-l-eyclopenten-l-hept-S-cis-enoat in das Verfahren des Beispiels 3A oder 3B wurden nach geeigneter Trennung razemische 2ß-/~3(S)-Hydroxy-l-trans-octeny^-S-oxo-eyclopentan-loC-hept-S-cis-ensäure, gekennzeichnet durch I.R.-Absorptxonsmaxima bei etwa 17^4 und I719 cm (in Chloroform), und razemische 2ß-/3(R)-Hydroxy-l-trans-octenylJ-S-oxo-cyclopentan-loC-hept-5-cis-ensäure, gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsmaxima bei etwa 17116 und 1720 cm (in Chloroform), erhalten.
3 0 9843/1153
Beispiel XIX
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von Tetrahydropyran-2-yl-3(RS)-acetoxy-5-oxo-l-cyclopenten-heptanoat in das Verfahren des Beispiels 3A oder 3B wurden nach geeigneter Trennung razemisehe 3oC-Aeetoxy-2ß-^3(S)-hydroxy-l-trans-octenyl7-5~oxo-cyclopentan-loC-heptansäure, gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsmaxima bei etwa 1725 und I716 cm~ (in Mineralölmull), und razemisehe 3 cOAcetoxy-2ß-£5(R)-Hydroxyl-trans-octenylJ'-S-oxo-cyclopentan-l oC -heptansäure, gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsmaxima bei ca. 1727 und 1718 cm (in Mineralölmull), erhalten. .
Beispiel XX
Bei Einsatz äquivalenter Mengen von 3(RS)-Tetrahydropyran-2-y1-1-hexin-3-ol und Äthyl-3{RS)-propionyloxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat in das Verfahren des Beispiels 3A wurden nach geeigneter Trennung razemisches A"thyl-2ß-/3(R)-hydroxy-1-trans-hexenyI7~3o£-propionyloxy-5-oxo-cyclopentan-ldC-heptanoat, gekennzeichnet durch ein I.R.-Absorptionsmaximum bei etwa 17^5 cm (in Chloroform), und Äthyl-2ß-/3(S)-hydroxy-1-trans-hexeny17~3 o^-propiönyloxy-5-oxocyclopentan-loC-heptanoat, gekennzeichnet durch ein I.R.-Absorptionsmaximum bei etwa 174-6 cm (in Chloroform), erhalten.
Beispiel XXI ■ . \
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von Tetrahydropyran-2-yl-3(RS)-(methoxymethylJ-oxy-S-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat in das Verfahren des Beispiels 3A oder 3B wurden nach geeigneter Trennung razemisehe 3<sC-(Methoxymethyl)-oxy-2ß-/3(S)-hydroxy-l-trans-octenyl7-5-oxocyclopentan-loC-heptansäure, gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsiiiaxima bei etiia 1726 und 1718 cm" ( in Chloroform), und razemisehe 3dC~(Methoxymethyl)-oxy-2ß-/~3(R)-hydroxy-l-trans-octenyl.7-5~oxocyclopentan-loC~heptansäure, gekennzeichnet durch I.R.-Absorptions-
maxima bei etwa 1728 und 1719 cm (in Chloroform), erhalten.
30984 3/1153
Beispiel XXII
Bei Einsatz von äquivalenten Mengen von Tetrahydropyran-2-yl-3(RS)-trimethylsiloxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat und 3(RS)-(tert,-Butyldimethylsiloxy)-l-trans-hexenyljodid in das Verfahren des Beispiels 3B wurden nach geeigneter Trennung razemische 3oC-Trimethylsiloxy-2ß-Z3(S)-hydroxy-l-trans-hexenyl7-5-oxo-cyclopentan-ltf heptansäure, gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsmaxima bei etwa I728 und 1719 cm" (in Chloroform), und razemische 3oC-Trimethylsiloxy-2ß-Z~3 (R) -hy droxy-l-trans-hexenyl7-5-oxo-cyclopentan-l <=£ -heptansäure, gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsmaxima bei etwa 1729 und I72O cm (in Chloform), erhalten.
Beispiel XXIII
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von 3(RS)-3~£thyl-3-hydroxy-lhexin in das Verfahren der ersten beiden Absätze des Beispiels XII wurde 3-(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-3-äthyl-l-cis-hexenyljodid erhalten.
Anstelle der trans-Jodoctenverbindung im dritten Absatz des Beispiels 3A wurde eine äquivalente Menge der zuvor genannten cis-Jodhexenverbindung eingesetzt. Ferner wurde eine äquivalente Menge Butyl-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-octanoat anstelle des Tetrahydropyran-2-y1-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl-)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoats im vierten Absatz des Beispiels 3A eingesetzt. Nach dem Verfahren des Beispiels 3A erhielt man sodann nach geeigneter Trennung razemisches Butyl-3ß~hydroxy-2oC-/3(S)-hydroxy-3-äthyl-l-cis-hexenyl7-5-oxo-cyclopentan~lß-octanoat, gekennzeichnet durch ein I.R.-Absorptionsmaximum bei etwa 17^6 cm (in Chloroform), und razemisches Butyl-3ß-hydroxy-2ß-/3-(R)-hydroxy-3-äthyl-l-cis-hexenyl7-5-oxo-cyclopentan-lß-octanoat, gekennzeichnet durch ein I.R.-Absorptionsmaximum bei etwa 1748 am (in Chloroform).
309843/1153
Beispiel XXIV
Eine Lösung von 0,02 Teilen eines Gemisches von razemischem Methyl-3 <-R>-hydroxy-2ß-/3(R)-hydroxy-l-trans-octenyl7-5-oxo-cyclopentanlß-heptanoat und razemischem Methyl-3(R)-hydroxy-2ß-Z3(S)-hydroxyl-trans-octenyl7~5-oxo-cyclopentan-lß-heptanoat und 7,9 Teile Äthanol wurden mit 0,30Teilen Kaliumacetat behandelt und 72 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Bei chromatographischer Trennung dieses Produktes über SiIikagel mit Äthylacetat in Benzol als Elutionsmittel wurde ein Gemisch von razemischem Methyl-3fR)-hydroxy-2ß-Z3(R)-hydroxy-l-trans-octenyl7-
S-öxo-cyclopentan-loC-heptanoat und Methyl-3(R)-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-l-trans-oetenyl7-5~oxo-cyclopentan-loC— heptanoat erhalten. Diese Produkte sind mit denjenigen, welche in Beispiel *i erhalten wurden; identisch. ·
30 98 43/1153

Claims (11)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten der allgemeinen Formel:
worin X eine Methylen-, Hydroxymethylen- oderTetrahydropyranyloxymethylengruppe, eine Alkoxyalkyloxymethylengruppe mit 1 bis 7.Kohlenstoffatomen in den Alkoxy- und Alkylteilen, eine Trialkylsiloxymethylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im.Alkylteil oder eine Alkanoyloxymethylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil bedeutet; R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgrüppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt; R1 ein Wassersto-jiPatom oder eine Alky!gruppe" mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; R" eine Hydroxy- oder Tetrahydropyranyl oxy gruppe, eine Alkoxyalkyloxygruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen in den Alkoxy- und Alkylteilen oder eine Trialkylsiloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet; Z eine Äthylen- oder Vinylengruppe ist; m die ganze Zahl 3 oder *J darstellt; η eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeutet; und die Wellenl inien alternativ die Cf- oder ß-Konfiguration oder die epimeren Gemische bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
309843/1 153
(II).
in der X, Z und m die vorstehende Bedeutung haben und R. ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyrany!gruppe darstellt, mit einer Alkenyl-Kupferverbindung der allgemeinen Formeln . ·
R"
)nCH
;-(CH2)nCH332}-
oder
worin R1, R" und η die vorstehende Bedeutung haben, in Berührung bringt und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt.
30 98 43/1153
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II) verwendet, in der m 3 ist und Z die Äthylengruppe bedeutet, und eine Alkenyl-Kupfer-Verbindung einsetzt, worin η "4 bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkenylkupferverbindung eine Verbindung der Formel -.-■*. :
- {Cu[-Cffi=CH-p-(CH„) CILj-JTLI+. V
R" '
einsetzt»-, .
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkenyl-Kupferverbindung eine Verbindung der Formel
einsetzt. '
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)., in der m 3 und Z die Vinylengruppe bedeutet, und eine Alkenyl-Kupferverbindung verwendet, worin η der Formeln 4 bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkenyl-Kupferverbindung eine Verbindung der Formel
-C-(CH2>nCH332>-
ll
309843/1163
einsetzt,
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkenyl-KupferVerbindung eine Verbindung der Formel
{£CH (CH ) C=C-JCuE-CH=CH-h-(OH,)
einsetzt,
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet? daß man zur Herstellung von 3£C-Hydroxy-2ß-/3"(S)-hydroxy-ltrans-octeriyl7-5-0XOGyclbpentan-lai-heptansäure Tetrahydropyran-2-yl-3(S)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-'. cyclopenteri-l-heptanoat mit Lithium-3(S)-(t-butyldimethylsiloxy)-l-trans-octenyl--l-pentinyl-cuprat in Berührung bringt und anschließend hydrolysiert.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Mefeliyl-3oi-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-l-trans-oetenylJ-^-oxocyclopentan-lOt-heptanoat . Methyl-3(S)-(t"etrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l~heptanoat mit Iritlniiim-3(S)-(t-butyldimethylsiloxy)-l-trans-ocfcenyl-l-pentinyl-cuprat in Berührung bringt .und anschließend hydrolysiert.
10. Verfahren nach Anspruch I3 dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung, von 3OrKydroxy-2ß-/3'(S)-hydroxy-ltrans-octenyl7-5-oxocycloperitan-lö6-hept-5~cis-ensäure Tetrahydr opyran-2-yl-3 (S )- ftetrahydr opyran-2-y 1) -oxy-
309843/1153
5-oxα-l-cyclopenten-l-hept-5-cis-enoat mit Lithium-3(S)-(t-butyldimethyl5iloxy)-l-trans-octenyl-l-pentinyl-• cuprat in Berührung bringt und anschließend hydrolysiert,
11. Verfahren nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Methyl-33£-nydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-l-trans-octenylT-S-oxocyclopentan-lcCrhept-S"* cis-enoat Methyl-3(S)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-hept-S-cis-enoat mit Lithium-3(S)-(t-butyldimethylsiloxy)-l-trans-octenyl-l-pentinylcuprat in Berührung bringt und anschließend hydrolysiert,
Für: G.D. Searle & Co.,
Skokie, 111., V.St.A.
{A, Ho Reehtsa:
/ /V
309843/1153
DE2315312A 1972-04-14 1973-03-27 Verfahren zur herstellung von prostaglandin-derivaten Withdrawn DE2315312A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24423872A 1972-04-14 1972-04-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2315312A1 true DE2315312A1 (de) 1973-10-25

Family

ID=22921943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2315312A Withdrawn DE2315312A1 (de) 1972-04-14 1973-03-27 Verfahren zur herstellung von prostaglandin-derivaten

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JPS4914444A (de)
AU (1) AU468029B2 (de)
CH (1) CH584687A5 (de)
DE (1) DE2315312A1 (de)
FR (1) FR2180099B1 (de)
GB (1) GB1384024A (de)
HU (1) HU168106B (de)
NL (1) NL7305303A (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999044990A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Astrazeneca Ab Novel process
AR071312A1 (es) 2008-04-09 2010-06-09 Scinopharm Taiwan Ltd Proceso para la preparacion de analogos de prostaglandina y sus intermediarios

Also Published As

Publication number Publication date
AU5447273A (en) 1974-10-17
FR2180099A1 (de) 1973-11-23
HU168106B (de) 1976-02-28
JPS4914444A (de) 1974-02-07
AU468029B2 (en) 1975-12-18
CH584687A5 (de) 1977-02-15
FR2180099B1 (de) 1977-12-30
GB1384024A (en) 1974-02-12
NL7305303A (de) 1973-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2954373C2 (de)
DE2635838A1 (de) 4,5,6-trinor-3,7-inter-m-phenylenprostaglandin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE69008851T2 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5,6,7, -TRINOR- 4,8,-INTER-m-PHENYLEN PGI,2 Abkömmlingen.
DE3856074T2 (de) Optisch aktive Allylalkohol und Verfahren zur Herstellung von Leucotrien-B4, das sie verwendet
EP0107806B1 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Hydrochinonderivaten sowie von d-alpha-Tocopherol
DE2539116C2 (de) &amp;omega;-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2315312A1 (de) Verfahren zur herstellung von prostaglandin-derivaten
DE2610503C2 (de) Optisch aktive 13,14-Dehydro-11- desoxy-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel
EP0105267B1 (de) Verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten
DE2839191A1 (de) 2-nitroaethylcyclopentan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von prostaglandinen
DE69308965T2 (de) Verfahren zum Herstellen einer gesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoffverbindung und ein Zwischenprodukt für dieses
DE2044698C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten mit der Struktur der Prostaglandine
CH623570A5 (de)
DE68910774T2 (de) Cyclopentanheptencarbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
DE2708871A1 (de) Verfahren zur herstellung von allylalkohol-derivaten
DE2429766A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven bicyclischen lactondiolen und deren racemische gemische
DE2540869A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3 alpha, 5alpha-cyclo-6beta-alkoxy-25- hydroxycholesterin
EP0031875A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenderivaten
CH624656A5 (de)
DE2731459A1 (de) Cyclohexan-analoge vom prostaglandin-typ, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DE69108253T2 (de) Neue prostaglandin-i2-derivate.
CH617424A5 (de)
US4159998A (en) Process for the preparation of 2-(7-hydroxyalkyl)-4R, 4S or 4RS -hydroxy-cyclopent-2-enone
JPH0140813B2 (de)
CH633547A5 (de) Zwischenprodukte der prostaglandinsynthese und verfahren zu deren herstellung.

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
8130 Withdrawal