DE2315312A1 - Verfahren zur herstellung von prostaglandin-derivaten - Google Patents
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Description
26. März 1973
Unsere Nr. 18 589
G.D. SearIe & Co. Skokle, 111.', V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Derivaten
Die Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Herstellung
von Prostaglandin-Derlvaten und insbesondere ein
Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-(3~Hydroxy~loetenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure
und von deren Derivaten d.h. PGE1, PGE_ und Derivate davon mit der allgemeinen
Formel
(CH2)mC00R .
• (D
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worin X eine'.Methylen-, Hydroxymethylen- oder Tetrahydropyranyloxymethylengruppe,
eine Alkoxyalkyloxymethylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in den Alkoxy- und
Alkylteilen, eine Trialkylsxloxymethylengruppe mit 1 bis
7 Kohlenstoffatomen im Älkylteil oder eine Alkanoyloxymethylengruppe
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil bedeutet; R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt; R' ein Wass.erstof fatom oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen ist; R" eine Hydroxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppe,
eine Alkoxyalkyioxygruppe mit 1 bis 7 KoHenstoffatomen in den Alkoxy- und AlkyIteilen, oder
eine Trialkylsiloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im
Alkylteil bedeutet; Z eine Äthylen- oder Vinylengruppe ist;
m die ganze Zahl .3 oder h darstellt; h eine ganze Zahl
von 2 bis 8 bedeutet; und die Wellenlinien alternativ die
Oi- oder ß-Konfiguration oder die epimereri Gemische bedeuten.
Die vorstehend genannten Alkylgruppen können beispielsweise
eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppe
sowie deren verzv/eigtkettige Isomere sein. Beispiele für die vorstehenden Alkanoylgruppen sind die Formyl~?
Acetyl- und Propiony!gruppe. Beispiele für die vorstehenden
Alkoxyalky!gruppen sind die Methoxymethyl-, Ä'thoxyäthyl-
und die Isopropoxymethy!gruppe. .
Nach einer .,bevorzugten Ausführungsform wird im erfindimgsgemäßen
Verfahren als Ausgangsmaterial eine Verbindung der folgenden Formel
CH2-ZrCCH2
3098 43/1163
verwendet, in der X5 Z und m die vorstehende Bedeutung haben
und R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranylgruppe darstellt. Diese Verbindungen werden nach Verfahren hergestellt,
die von Bagli et al., Tetrahedron Letters, 465
(1966) und Heslinga et al., Rec. Trav. Chim., 87., 1421
(1968) beschrieben werden.
Das- Verfahren der.vorliegenden Erfindung wird durchgeführt,
indem man die Verbindungen der Formel (II) mit einer geeigneten
Alkenyl-Kupferverbindung einer der folgenden Formeln
Cu-CEE=CH-O-
.{ Cu C-CHi
in Berührung bringt, worin R*, R" und η die vorstehende
Bedeutung haben, und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppen
durch Hydrolyse entfernt.
Zur Herstellung der 3-(Tetrahydropyr'an-2-yl)oxy-l-trans-.
alkenyl-kupferverbindungen behandelt man zuerst die 1-Alkin-3-0Ie
mit Dihydropyran, um die 3-Tetrahydropyranylather zu
erhalten. Die Äther werden mit Diisobuty!aluminiumhydrid
309843/1 1B3
_ I1 _ ·
und anschließend mit Jod oder Brom in Berührung gebracht, um die trans-1-halogenierten l-Alken^-ol^-tetrahydropyran-2-yl-äther
zu erhalten. Die weitere Behandlung mit metallischem Magnesium, das mit Quecksilber-II-chlorid
aktiviert wird, und die anschließende Behandlung mit Kupfer-I-jodid
ergibt die gewünschten 3~(Tetrahydropyran-2-yl)-oxyl-trans-alkenyl-kupßrverbindungen.
In einer typischen Ausführungsform läßt man l-Octin-3-ol
in Gegenwart einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure
mit Dihydropyran reagieren, um den 3-Pyranylather,
nämlich 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octrn, zu erhalten.
Diese Verbindung wild mit Diisobutylaluminiumhydrid, anschließend mit Jod behandelt, um die entsprechende Jod-*
.peten-Verbindung, nämlich 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy~
1-jod-l-octen, zu erhalten. Dann wird mit Quecksilber-II-chlorid
aktiviertes metallisches Magnesium zu der Jodoctenverbindung gegeben, und anschließend wird Kupfer-I-jodid
zugesetzt, um die 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-rtransoctenyl-kupferverbindung
zu erhalten.
Die 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-trans-alkenyl-kupferverbindungen
können wahlweise auch hergestellt werden, indem man zuerst die l-Alkjji-3-ole mit Lithiumaluminiumhydrid
reduziert, um die l-Alken-3-ole zu bilden. Die
Behandlung dieser Verbindungen mit Dihydropyran und die anschließende Halogenierung mit Brom oder Jod in Chloroform
ergibt die entsprechenden 1,2-dihalogenierten 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-alkane.
Die Dehydrohalogenierung mit Kalium-t-butoxid in t-Butanol oder mit 1,5-Diazabicyclo-/^O.oT-non-S-en
in Dimethylsulfoxid ergibt die 1-halogenierten
3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-trans-alkene,
die mit metallischem Magnesium, das mit Quecksilber-II-chlorid aktiviert wurde, und anschließend mit Kupfer-I-
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jodid behandelt werden, um die 3-(Tetrahyd'ropyran~2-yl)-oxy-1-trans-alkeny!-kupferverbindungen
zu erhalten. Wenn man daher l-Oct^n-3-ol in der vorstehenden Reaktionsfolge
reagieren läßt,' so erhält man 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-1-trans-oetenyl-kupfer.
.
Die Herstellung der Lithium-3-trialkylsiloxy-l-trans-alkenyl-1-pentinyl-cuprat-verbindungen
beginnt mit der Umsetzung von 3(RS)-3-Trialkylsiloxy-l~trans-alkenyljodid, hergestellt
wie in J.Amer.Chem.Soc., £4, 7210 (1972) beschrieben, mit
t-Butyllithium in Pentan. Die vorstehende Lithiumalkenylverbindung
wird dann mit 1-Pentinyl-kupfer behandelt, um die gewünschten Lithium-3-trialkylsiloxy-l-trans-alkenyl-1-pentinyl-cuprate
zu erhalten. Beispielsweise ergibt die Behandlung von 3-(t-Butyldimethylsiloxy)-l-trans-octenyljodid
mit t-Butyllithium und die anschließende Umsetzung mit 1-Pentinyl-kupfer Lithium-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1-trans-oetenyl-l-pentinyl-cuprat.
Die 1-cis-Alkenyl-kupferverbindungen werden hergestellt,
irtflem man die l-Alkin-3-ole mit einem Reduktionsmittel,
wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert und anschließend mit Jod oder Brom halogeniert und unter vermindertem Druck
dsstftliert, um die -'cis-lThalogenlerten l-Alkenr-^-ole zu
erhalten. Die Behandlung der cis-halogenierten Olefine mit Dihydropyran in Gegenwart einer katalytischen Menge
p-Toluolsulfonsäure ergibt die Tetrahydropyranyläther, die
dann mit aktiviertem Magnesium und Kupfer-I-jodid umgesetzt
werden, um die gewünschten 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-1-cis-alkenyl-kupferverbindungen
zu erhalten. Die Behandlung von l-Octin-3-ol nach der vorstehenden Reaktionsfolge ergibt beispielsweise 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-1-cis-octenyl-kupfer.
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Die für das vorliegende Verfahren als Reaktionsteilnehmer
brauchbaren metallorganischen Verbindungen werden vorzugsweise in situ eingesetzt.
Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten epimeren
Gemische werden nach übliehen chromatographischen Methoden getrennt. So werden beispielsweise die Epimeren von Methyl-3-hydroxy-2-(l-octenyl)-5-oxocyclopentanheptanoat
durch Säulenchromatographie über Silicagel mit 5 % Äthylacetat
in Benzol als Eluierungsmittel getrennt. Wahlweise können die Reaktionsteilnehmer auch optisch aufgelöst werden,
bevor sie alkenyliert werden, um die vorliegenden Verbindungen herzustellen. Ein Verfahren zur- Auflösung des
als Ausgangsmaterial verwendeten 3(RS)-Hydroxycyclopentenons
kann in Tetrahedron Letters, 2j5, 2627 (1972) gefunden
werden.
Die 3 QC, 2ß, Iß-Verbindungen der Formel(I) können zu den
3-Οζ,2ß,lo£-Verbindungen isomerisiert werden, indem man sie
mit Kaliumacetat bei Raumtemperatur behandelt.
Es versteht sich von selbst, daß außer der Tetrahydropyranylgruppe
auch andere Schutzgruppen in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können. Beispielsweise können
Alkoxyalky!gruppen, wie z.B. Methoxymethyl- und 1,1-Dibutoxyäthylgrupp'en,
sowie Trialkylsily!gruppen, wie z.B. die
t-Butyldimethylsxlylgruppe anstelle der Tetrahydropyranyl- ,
gruppe eingesetzt werden. Im allgemeinen ist es erforderlich, daß sich die Schutzgruppe durch Hydrolyse unter solchen Bedingungen entfernen läßt, die den Hydroxylsubstituenten am
Cyclopentanring nicht zerstören. Wenn jedoch sowohl die
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a'licyclischen als auch die aliphatischen Hydroxylgruppen mit der selben Schutzgruppe geschützt werden, so können
beide Schutzgruppen unter den gleichen Reaktionsbedingungen entfernt werden, um die freie Hydroxylverbindung zu erhalten.
Seeignete Reaktionsmittel zur Entfernung der Schutzgruppen
sind wäßrige Essigsäure, Propionsäure oder Ameisensäure; Oxalsäure in Aceton; oder verdünnte Salzsäure in einem
niederen Alkanol. , ■
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei
Temperaturen von etwa -30 bis +700C durchgeführt, wobei
diese Temperaturen aber nicht unbedingt eingehalten werden müssen. Eine Temperatur von etwa 0 bis 30 C wird bevorzugt.
Das Verfahren wird im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Äther, Tetrahydrofuran und dgl. durchgeführt.
Die Reaktionszeiten für das erfindungsgemäße Verfahren sind zwar nicht kritisch, werden jedoch im allgemeinen bei etwa
2 bis 24 Stunden gehalten. Vorzugsweise wird während des Reaktionsablaufes das Reaktionsgemisch gerührt. Das Rühren
ist jedoch keine notwendige Maßnahme des vorliegenden Verfahrens.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist brauchbar für die Herstellung von racemischen Verbindungen und von den optisch
aktiven Isomeren. So können zuerst die optisch aktiven Isomeren der Reaktionsteilnehmer erhalten und diese dann
zur Bildung optisch aktiver Produkte umgesetzt werden. Wahlweise können aber auch die hergestellten Verbindungen als
racemische Verbindungen umgesetzt werden, um die stereoieomeren
Produkte herzustellen, die dann nach üblichen Methoden
aufgelöst werden können, um die optisch aktiven Produkte zu erhalten. Derartige Auflösungsmethoden sind in der Technik
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bekannt und typische Beispiele dafür sind die Eluierungschromatographie.,
Dünnschichtchromatographie oder übliche chemische Methoden unter Anwendung optisch aktiver Amine
und Carbonsäuren. Es sei darauf hingewiesen, daß die er—
findungsgemäß hergestellten Verbindungen H asymmetrische·~
Kohlenstoffatome enthalten, Diese asymmetrischen Kohlenstoff
atome, die sich in 1-, 2- und 3-Stellung des Cyclopentanringes
und in 3-Stellung der Alkenyl-Seitenkette befinden, ergeben 16 mögliche optische Isomere für Jedes
stereoisomere Gemisch.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Verbindungen besitzen antiulcerogene Wirksamkeit, empfängnisverhütende Wirksamkeit und das Zentralnervensystem beeinflussende
Wirksamkeit. ·
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden
Erfindung. In diesen Beispielen sind die Temperaturen in0C und die Mengen in Gewichtsteilen, wenn nicht
Volumenteile genannt sind, angegeben. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche wie das
zwischen Gramm und Milliliter existierende Verhältnis.
-1
IR-Maxima werden xn cm angegeben und wurden xn dem angegebenen
Lösungsmittel bestimmt. NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines 60-oder 100-megaHertz-Instrumentes unter
Verwendung von Tetramethylsilan als innerer Standard be-v stimmt und werden in ppm (δ) angegeßen. Spezifische
Drehungswerte beziehen sich auf die D-Linie des Natriums, in dem angegebenen Lösungsmittel, bei Raumtemperatur. Der
Ausdruck "racemisch" weist, wenn er in den Beispielen in Verbindung mit dem Namen einer Verbindung, für welche die
Sfereochemie angegeben ist, auf ein racemisches Gemisch der genannten Verbindung und ihres Enantiomeren hin.
1,0 Teile SCRSj-Hydroxy-S-oxo-l-cyclopenten-l-heptansäure,
die in Methanol gelöst war, wurde tropfenweise mit einer 5£-igen ätherischen Diazomethan-Lösung versetzt, bis ein
leichter Überschuß an Diazomethan vorhanden war. Der Überschuß zeigte sich an, wenn die Lösung eine bleibende gelbe
Farbe aufwies. Die Lösung wurde dann unter Stichstoff zur Trockne eingeengt, wobei Methyl-3(RS)-hydroxy-5-oxo-lcyclopenten-1-heptanoat
mit einem Schmelzpunkt bei etwa H9 - 51°C erhalten wurde.
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Wurden, die 3(RS)-Tetrahydropyran-2-yl-äther der vorstehend
erhaltenen Cyclopentenon-Verbindung gewünscht, wurden 0,24
Teile der vorstehenden Methyl-3(RS^hydroxycyclopentenone
Verbindung in 5 Teilen Äther mit 0,21 Teilen Dihydropyran und 0,02 Teilen p-Toluolsulfonsäure behandelt und 18 Stunden
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit 20 Teilen Äther verdünnt und mit verdünnter KaIiumcarbonatlösung
gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Hexan gelöst und auf O0C abgekühlt» Der Niederschlag,
der sich gebildet hatte, wurde filtriert und an der Luft getrocknet, wobei Methy1-3(RS)-Ct etrahydropyran-2-yl)oxy-5-oxo-1-cyclopenten-l-heptanoat
mit einem Schmelzpunkt bei etwa 44 - 45 0G erhalten wurde.
Beispiel 2 ■
Ein Gemisch, bestehend aus 0,24 Teilen Methyl-3(RS)-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat,
0320 Teilen 2(S)-AminQxy>·
isocapronsäure und ,4 Teilen Methanol wurde mit 0,5 Teilen
Pyridin behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa l6 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in
45 Teile . Äthylacetat und 20 Volumenteile 095 η Salzsäure
gegossen. Die Äthylacetatsctiicht wurde abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet»
Das Lösungsmittel tiurde unter vermindertem Druck abgedampft^
und der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von
1% Äthylacetat'in Chloroform als Elutionsmittel chromategraphiert,
wobei aufeinanderfolgend Fraktionen von Methyl-3(R)-hydroxy-5»
[(1-carboxyisoamyl) oxy imino >l-cyciopenten~ ·
1-heptanoat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 62 - 630C und
Me thy 1-3 (S)-hydroxy->5~£( !"'carboxy is.oamyl>)oxyiminö"3-i-feyclopenten-1-heptanoat
mit einem Schmelzpunkt bei etwa 45 ί-'--·"ΰ
erhalten wurden»
30 984ä/1183_ · ■ -
Jedes der vorstehend erhaltenen Oxime wurde mit 1,5 Teilen Ammoniumacetat, einem Teil Essigsäure, IO Teilen Masser,
27 Teilen Tetrahydrofuran und 3,0 Volumenteilen einer
wässrigen 20^-igen Titantrichlorid-Lösung gemischt.und
etwa 3 Stunden bei 600C unter Stickstoff gerührt. Anschließend
wurde jedes Gemisch mit Äther verdünnt und mit Wasser versetzt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und mit
einer wässrigen 2%-igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt,
wobei Methy1-3(Ri-hydroxy-S-oxo-l-cyelopenten-l-heptanoat
mit einer spezifischen Drehung, in Methanol, von etwa +16,8° bzw. Methyl-3,J[S)-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-lheptanoat
mit.einer spezifischen Drehung, in Methanol, von etwa -17 >
2 0^ erhalten wurde.
Wurden in das vorstehend beschriebene Verfahren 0,24 Teile Methy1-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-5-oxo-l-cyclopenten-1-heptanoat
eingesetzt, wurden das entsprechende Methy1-3-(R)-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-5-oxo-l-eyclopenten-l-heptanoat
und das Methy1-3(S)-(tetrahydropyran-2~yl)oxy-5-oxo-lcyclopenten-1-heptanoat
erhalten.
Ein Gemisch aus 12,6 Teilen 3(RS)-l-Octin-3-ol und 9,2
Teilen Dihydropyran wurde mit 0,10 Teilen p-Toluolsulfonsäure
behandelt und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Gemisch
mit Äther verdünnt. Der ätherische Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt,
wobei. 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-octin erhalten wurde.
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Eine Lösung von 10,5 Teilen des vorstehend hergestellten
Tetrahydropyranyläthers wurde in 16,5 Teilen η-Hexan gelöst und bei -*iO°C tropfenweise mit 30 Volumenteilen einer
Diisobutylaluminiumhydrid-Hexan-Lösung, die 0,19 Teile
Diisobutylaluminiumhydrid pro ml der Lösung enthielt, be- handelt.
Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und stellte es 2k Stunden.ab. Anschließend wurde
die Lösung 2 Stunden auf 50°C erwärmt und das Lösungsmittel
abgestrippt. Der verbleibende Rückstand wurde in 17*7 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und bei einer Temperatur von -50°C
mit einer Lösung von 11,4 Teilen Jod, das in 17*7 Teilen Tetrahydrofuran gelöst war, behandelt. Nachdem der Zusatz
beendet war, ließ man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen.:
Anschließend wurde die Lösung in ein aus Äther und wässriger 0,5 η Schwefelsäure bestehendes Gemisch gegossen. Der
ätherische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser,?Natriumsulfifciösung,
Natriumbiearbonatlösung und'Wasser gewaschen. Anschließend wurde'über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Das verbleibende Material wurde an Silikagel chromatographiert, wobei 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-transocteriyljodid
erhalten wurde. Dieses Material ist gekennzeichnet durch'NMR-Peaks in Deuterochloroform bei etwa
δ 6,5 (Doublet von Triplets) und δ 5,95 (Doublet) (J = 1*1,5
Schwingungen pro Sekunde),
1,01 Teile der vorstehend erhaltenen Jodoctenverbindung wurden in einem Anteil einem Gemisch, das aus 0,30 Teilen
Magnesiumpulver bestand, das in 8,89 Teilen Tetrahydrofuran,
das 0,10 Teile Quecksilber-II-chlorid enthielt,
suspendiert war, zugesetzt. Diese Lösung wurde 2k Stunden
lang gerührt, dann auf -60°C abgekühlt und mit 0,60
Teilen Kupfer-I-jodid behandelt. Man ließ die Lösung auf
-30° erwärmen, rührte anschließend 10 Minuten und kühlte auf -60°C ab.
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Die vorstehend erhaltene Lösung, die 3 (RS),-(Tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-octenyl-kupfer
enthielt, wurde tropfenweise mit einer 0,39 Teile Tetrahydropyran-2-yl-3^(RS)-(tetrahydropyrane-2-yl
^xy-jüj-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat enthaltenden
Tetrahydropyran-Lösung behandelt. Diesee Geraisch wurde
Stunden bei -60°C und 1 Stunde bei -3O0G gerührt und anschließend
in ein Gemisch aus Äther und 0,5 η Salzsäure gegossen. Die Äthersehicht wurde abgetrennt und mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet?und
das Lösungsmittel wurde ab gestrippt. Der verbleibende Rückstand
wurde in 5 Volumenteilen eines Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran'-Gemisehes
(Volumenverhältnis 19:10:6) aufgenommen. Anschließend wurde das Gemisch auf 6O0C erwärmt,
10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und mit Äther und Wasser verdünnt. Die ätherische Schicht wurde
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,und das Lösungsmittel wurde abgestrippt.
Nach Trennung durch Chromatographieren an Silikagel unter Verwendung von 30ί Äthylacetat in Benzol als Elutionsmittel
wurdenjracemische' 3a-Hydroxy-2ß- [3(R)-hydroxy-l-trans-"
oetenyl3~5-Gxocyelopentan-la-heptansäure, die durch ein
IR-Maximum in Mineralöimull bei etwa 1*726 und 1.717 cm
gekennzeichnet ist, und racemische * 3a~Hydroxy-2ß-£3(S)-hydroxy-l-trans-octeny3i
3~5~oxocyclopentan-la-heptansäure
mit einem Schmelzpunkt bei etwa 113 ~ 115°C erhalten.
0,7*10 Teile 3(RS)-(t-Butyldimethylsiloxy)-l-trans-octenyljodid
wurden mit 2,85 Volumenteilen einer 1,4 m Lösung von Butyllithium in Pentan bei etwa -60 pis-700C behandelt.
Diese Lösung wurde etwa 2 Stünden gerührt. In einem getrennten Behälter wurde ein Gemisch von 0,26 Teilen 1-Pentiny
kupfer, 0,65 Teilen Hexamethylphosphortriamid und 5 Teilen Äther gerührt bis die Lösung vollkommen war. Anschließend
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wurden die beiden obengenannten Lösungen vereinigt und
mehrere Minuten gerührt und mit einer Lösung von 0,39 Teilen Tetrahydropyran-2-yl-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptänoat
in 3 Teilen Äther auf einmal versetzt. Dieses Gemisch wurde 1 Stünde bei
-60°C und dann 1 Stunde bei -2O0C gerührt. Nach Ablauf dieser
Zeit wurde das Gemisch in ein Gemisch: aus Äthylacetat und verdünnter Salzsäure" geg^össen. Die organische Schicht
wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über .wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde abgestrippt. Das verbleibende Material wurde in 5 Volumenteilen eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser :
und Tetrahydrofuran in einem Volumenverhältnis von 19:10:6 aufgenommen. Diese Lösung wurde auf 60°C erwärmt, 10 Minuten
bei dieser Temperatur gehalten und mit einem Gemisch aus Äther und Wasser verdünnt. Die ätherische Schicht wurde
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wässerfreiem Natriumsulfat getrocknet , und das Lösungsmittel wurde abgestrippt.
Nach Trennung durch Chromatographieren an Silikagel unter Verwendung von 30$ Äthylaeefcat als Elutionsmittel
wurden die gleichen Produkte erhalten wie in Beispiel 3A.
Wurde in das Verfahren voia Beispiel 3A oder Beispiel 3B
eine äquivalente Menge Methy1-3(HS)-(tetrahydrop^ran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l«heptanoat
eingesetzt, so wurden nach geeigneter Abtrennung racemis.ches.. Methyl-30-hydroxy-2ß-£3(S)-hydroxy-l-trans-octeny3|
PS-oxocyclopentan-laheptanoat
mit einem Schmelzpunkt bei etwa 5^ bis 55°C und
racemisches Methyl-
Octeny3ä3~5"OxocyclQpentan-~l.a-heptaiioats das äurch ein
=■1 IH-Maximum in Chloroform bei etwa-1.7^5 cm charakterisiert
3 0 S 8 4 5 / 1 1 5 3-
ist, erhalten.
Bei -50 C wurden 100 Volumenteile einer In Lithiumalurainiumhydrid-in
Tetrahydrofuran-Lösung mit 12,6 Teilen 3(RS)-I-0ctin-3~ol
tropfenweise versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend gekühlt und vorsichtig
in ein Gemisch aus Äther und verdünnter Salzsäure gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel abgestrippt, Das
verbleibende 3(RS)-l-Octen-3~ol war durch NMR-Peaks in
Deuterochloroform bei etwa 6 5,95 (Multiplet) und 6 5,2
(Triplet) charaMerisiert.
Ein Gemisch, das das vorstehend hergestellte 3(RS)-l-0cten-3-Ol,
9,2 Teile Dihydropyran und 0,10 Teile p-Toluolsulfonsäure
enthielt, wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Gemisch mit
Äther verdünnt, und die ätherische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestrippt, wobei 3(«RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octen
erhalten wurde. 2,12 Teile des so herge-1· stellten Tetrahydropyranyläthers wurden in 15 Volumenteilen
Chloroform gelöst und bei O0C tropfenweise mit einer
Lösung von 1,6 Teilen prom in 10 Volumenteilen Chloroform
behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt,
wobei l,2-Dibrom-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octen erhalten wurde, das durch einen NMR-Peak in Deuterochloro-,
form bei etwa" 6 3,90 (Multiplet) charakterisiert war.
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3,7 Teile der vorstehend erhaltenen Dibrom-Verbindung wurden
einer Lösung, die 1,12 Teile Kalium-t-butoxid und 25 Volumenteile
t-Butanol enthielt, zugesetzt. Das Reaktionsgeraisch
wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt;und anschließend
mit Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äther
extrahiert und der Ättierextrakt wurde mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestrippt. Der verbleibende Rückstand wurde an
Silikagel chromatographiert, wobei 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-trans-octenylbromid
erhalten wurde. Das erhaltene Material wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 3A
beschrieben zur Herstellung der Organo-Kupfer-Verbindung
verwendet. " - - . -
Ein Gemisch aus 3,7 Teilen l,2-Dibrom-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-octen,l,25
Teilen l,5-(Diazabieyclo[4,3,Q]-non-5-en
und 25 Volumenteilen Dimethylsulfoxid wurde eine
Stunde bei 800C erwärmt, anschließend gekühlt, mit Wasser
verdünnt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgestrippt. Das
verbleibende Material wurde an Silikagel chromatographiert, wobei l-Brom-3(RS)-(tetrahydropyran-r2-yl)oxy-l-trans-octen
erhalten wurde, das in der gleichen Weise wie die Jodocten-Verbindung in Beispiel 3A zur Herstellung der Organo-Kupfer-Verbindung,
3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-octenyl-kupfer, verwandt wurde. Das Material wurde wie in Beispiel 3A beschrieben in situ angewandt, um die Produkte des Beispiels
3A zu erhalten.
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2,4 Teile 3(S)-(t-Butyldimethylsiloxy)-l-octin-und 13 Teile
Cateehol-boran wurden bei O0G gemischt und 18 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde unter Rühren in kaltes Wasser gegossen. Die Lösung wurde 15
Minuten gerührt und anschließend mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde 3 mal mit einer verdünnten Lösung von
Kaliumhydroxid extrahiert. Die Ätherlösung wurde abgestrippt und der Rückstand wurde in Hexan aufgenommen. Die Hexan-Lösung
wurde 2 mal mit einem Gemisch von 35 Teilen Kaliumhydroxid in.25· Teilen Wasser und 79 Teilen Methanol
extrahiert. Die Alkalilösung wurde von der Hexan-Lösung abgetrennt, in einem Eisbad gekühlt und in einen Äther
enthältenden Scheidetrichter gebracht. Unter Schütteln wurde in Anteilen mit kalter In Salzsäure versetzt, bis
die wässrige Schicht sauer wurde. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
abgestrippt, wobei 3(S)-(t-Butyldimethylsiloxy)-l-transocteny!-borsäure
als viskoses öl erhalten wurde, die durch NMR-Peaks in Deuterochloroform bei etwa 6 Ί,2 (Multiplet)
und δ 0,9 (Singlet) charakterisiert war. Die vorstehend erhaltene Bor45»säure in 15*8 Teilen Methanol wurde mit
einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid versetzt. Diese Lösung wurde tropfenweise unter Stickstoff mit 2,5^ Teilen
Jod in 23i7 Teilen Methanol versetzt. Die. Lösung wurde
anschließend mit Äther und Wasser verdünnt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Natriumsulfitlösung
■ und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, abgestrippt und an Silikagel unter Verwendung
von 10% Äthylacetat in Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 3(S)-(t-Butyldimethylsiloxy)-ltrans-octenyljodid
erhalten wurde, das durch NMR-Peaks
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in Deuterochloroforra bei etwa δ 6,-1J (Multiplet) und δ 4,ι
(Multiplet) charakterisiert wurde.
Bei Verwendung .äquivalenter Mengen des vorstehend erhaltenen
3(S)-(t-Butyldimethylsiloxy)-l-trans-oetenyljodids
und Tetrahydropyran-2-yl~3(R)-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat
im Verfahren des Beispiels 3B wurde 3<x-Hydroxy-2ß- [JCSj-hydroxy-l-trans-octenyl 3""-5~
oxocyclopentan-la-heptansäure erhalten, die eine spezifische
Drehung in Tetrahydrofuran von etwa -60° und einen
Schmelzpunkt bei etwa 113 - 115°C aufwies. Diese Verbindung ist ebenfalls als (-)PGE. bekannt.
Schmelzpunkt bei etwa 113 - 115°C aufwies. Diese Verbindung ist ebenfalls als (-)PGE. bekannt.
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Bei Einsatz äquivalenter Mengen von 3(R)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octin
und Tetrahydropyran-2-y1~3(S)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy~5~oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat
in das Verfahren des Beispiels 3A wird nach geeigneter Auftrennung 3ß-Hydroxy-2 <C-£3(R)-hydroxyl-trans-octenyl7-5-oxocyclopentan-lß-heptansäure
mit einer spezifischen Drehung von ca. +59 (in Tetrahydrofuran) und einem
Schmelzpunkt von etwa 114 - ll6°C erhalten. Diese Verbindung ist auch als (+) PGE. bekannt.
Beispiel VIII ■ ' .
0,740 Teile trans-3(RS)-(tert.-Butyldxmethylsiloxy)-1-octenylj odid
wurden mit 2,85 Vol.-Teilen einer 1,4 m Lösung von Butyllithium in Pentan bei etwa -60 - -700C behandelt. Die Lösung wurde etwa 2
Stunden gerührt. Diese Lösung wurde mit 0,438 Teilen Bis-(trimethylphosphit)-Kupfer-I-jodid
versetzt, und die Lösung wurde etwa 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 0,392 Teilen von Tetrahydropyran-2-yl~3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-1-heptanoat
in 3 Teilen Äther wurde auf einmal zugegeben. Diese Lösung wurde bei -6O0C eine Stunde lang und dann bei -20°C
eine Stunde lang gerührt, wonach sie in ein,Gemisch von Äthylacetat
und verdünnter Salzsäure gegossen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 5 VoJ..-Teilen eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und
Tetrahydrofuran in einem Vol.-Verhältnis von 19:10:6 aufgenommen.
Die Lösung wurde auf 6O0C erwärmt, auf dieser Temperatur während
10 Minuten gehalten und mit einem Gemisch von Äther und Wasser verdünnt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgezogen. Nach Trennung durch Chromatographie über Silikagel
unter Verwendung von 30$ Äthylacetat als Elutionsmittel wurden Produkte
erhalten, die mit denjenigen des Beispiels 3A identisch waren.
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Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von Tetrahydropyran-2-yl-3(RS)
(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-hept-5~cis-enoat
in das Verfahren des Beispiels 3A oder des Beispiels 3B wurde nach
geeigneter Trennung razemische 3oC-Hydroxy-2ß-£5(S)-hydroxy-l-*
trans-oetenyl.7-5-oxo-cyclopentan-l£C-hept-5-cis-ensäure erhalten,
die sich durch Infrarotabsorptionsmaxima bei ca. 1728 und I703 cm"
(in Mineralölmull) auszeichnet, sowie razemische 3<^c-Hydroxy-2ß-
ensäure, die sich durch Infrarotabsorptionsmaxima bei etwa 1727 und
1702 cm (in Mineralölmull) auszeichnet.
Bei Einsatz äquivalenter Mengen von 3(S)-Ctert.-Butyldimethylsiloxy)
-1-trans-octenyljodid und Tetrahydropyran-2-yl-3(R)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-cyclopent^n-l-hept-5-cis-enoat
in das Verfahren des Beispiels 3B wurde 3dC-Hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-ltrans-octenyl7-5-oxo-cyclopentan-löC-hept-5-cis-ensäure
mit einem Schmelzpunkt von etwa 68 - 690C erhalten. Diese Verbindung ist auch
als (-) PGE2 bekannt.
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von Methyl-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-hept-5~cis-enpat
in das Verfahren des Beispiels 8 wurden nach geeigneter Trennung razemisches
Methyl-3 <£- -hydroxy-2ß-/3 (S) -hydroxy-1-trans-oct enylJ-S-oxo-cyclopentan-ldC-hept-5-cis-enoat,
gekennzeichnet durch ein Infrarotab-Sorptionsmaximum bei etwa 17^6 cm (in Chloroform), und razemisches
Methyl-3 c£ -hydroxy-2ß-/3 (R) -hydroxy-1-trans-oct enyl_7 -5-oxo-cyelopentan-l.£-hept-5~cis-enoat,
gekennzeichnet durch ein Infrarotmaximum bei etwa 17^7 cm"* (in Chloroform), erhalten.
O^nctort Q«m^ Eingab·
am
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Beispiel XII .
100 Vol.-Teile einer Lösung von In Lithiumalurainiumhydrid in Tetrahydrofuran,
die auf -500C gehalten wurde, wurde tropfenweise mit 12,6 Teilen 3(RS)-l-oetin-3-ol behandelt. Die Lösung- wurde während
3 Stunden unter Rückfluß gehalten, wiederum·auf -500C gekühlt und
mit einer Lösung von 50,8 Teilen Jod in 100 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Nach Abschluß der Zugabe ließ man das
Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, und das Gemisch wurde in eine Mischung von Äther und In- Salzsäure gegossen. Danach wurde die
Ätherschicht abgetrennt,, nacheinander mit Wasser, einer Natriumsulfitlösung
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde unter
vermindertem Druck destilliert, wobei 3(RS)-Hydroxy-l-cis-octenyljodid
erhalten wurde.
25,3 Teile des so erhaltenen cis-Jodolefins und 3,2 Teile Dihydropyran
in 100 Vol.-Teilen Benzol wurden mit 0,20 Teilen p-Toluolsulfonsäure
behandelt, und das erhaltene Gemisch wurde etwa 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wurde die Lösung mit
einer l^igen wässerigen Sodalösung verdünnt, und die organischen und wässerigen Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht
wurde "über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet »und vom Lösungsmittel befreit, wobei 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-cis-oetenyljodid
erhalten wurde, welches eine NMR-Kupplungskonstante
(c%>pling constant) der eis--Erotonen (J= 7>5 Cyclen/Sek.) zeigte.
1,01 Teile vorgenannter cis-Jodoctenverbindung wurden in das Verfahren
des dritten Absatzes des Beispiels 3A anstelle der trans-Jodoctenverbindung
angesetzt. Bei Einhaltung des Verfahrens des Beispiels 3A wurden sodann nach geeigneter Trennung razemische 3 <C~
Hydroxy-2ß-/3(R)-hydroxy-l-cis-octeny:iJ-5-oxo-cyclopentan-ldC-heptansäure,
gekennzeichnet durch Infrarotabsorptionsmaxima bei etwa
1725 und 1716 cm" (in Mineralölmull), und razemische 3o£-Hydroxy-2ß-^3(S)-hydroxy-l-cis-octenyl75~oxo-cyclopentan-loC-heptansäure,
gekennzeichnet durch Infrarotabsorptionsmaxima bei etwa 1726 und 1717 cm (in Mineralölmull) erhalten.
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Bei Einsatz von Methyl-3(RS)-tetrahydropyran-2-yl)-bxy-5-oxo-l~ .;
cyclopenten-l-heptanoat und 3(RS)-(tert.-Butyldimethylsiloxy)-!- j
trans-hexenyljodid in.das Verfahren des Beispiels 3B, wurden nach ;
geeigneter Trennung razemisches Methyl-3oC-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxyl-trans-hexenylZ-S-oxo-cyclopentan-loC-heptanoat,
gekennzeichnet durch ein.InfrarotabSorptionsmaximum bei etwa 17*15 cm (in
Chloroform)j und razemisches Methyl-3<^-hydroxy-2ß-Z3(R)-hydroxyl-trans-hexenyl7-5~oxo-Cyclopefean-l<£-heptanoat,
gekennzeichnet durch ein Infrarotabsorptionsmaximum bei-etwa 17^4 cm (in
Chloroform), erhalten.
Beispiel XIV . ■ ■
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von 3(RS)-l-Undecin-3~ol in das
Verfahren des Beispiels 3A viurden nach geeigneter Trennung razemische
3 <£-Hydroxy-2ß-,f3(S)-hydroxy-l-trans-undeceny 17-5-oxocyclopentan-ldC-heptansäure,
gekennzeichnet durch I.R.-Ab sorptionsmaxima
bei etwa 1725 und I716 cm" (in Mineralölmull), und razemische
3cC-Hydroxy-2ß-Z3(R)-hydroxy-l-trans-undecenyl7-5-oxo-cycl.opentanl<P-heptansäure,
gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsmaxima bei' etwa 1723 und 1715 cm~1(inMineralllmull) erhalten.
Bei Einsatz, von 3(RS)-3-Methyl-3-hydroxy-l-oetin in das Verfahren
des Beispiels 3A wurden nach geeigneter Trennung razemische 3cKI-Hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-3-methyl-l-octenyl7-5-oxo-cyclopentan-löC
heptansäure, gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsmaxima bei etwa
1725 und 1716 cnT1 (in Mineralölmull), und razemische 3<£-Hydroxy-2ß-Z3(R)-hydroxy-3-methyl-l-octenyl7-5-oxo-cyclope,ntan-l
<£. -heptansäure, gekennzeichnet durch I,R.-Absorptionsmaxima bei etwa 172.7 und
1716 cm (in Mineralölmull), erhalten.
309843/1 1 5 3
Bei Einsatz äquivalenter Mengen von 3(RS)-3~Methyl-3-hydroxy-loctin
und Tetrahydropyrane-y1-3(RS)-(tetrahydropyran-2-y1-)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-hept-5-cis-enoat
in das Verfahren des Beispiels 3A vjurden nach geeigneter Trennung razemische 3 <C "Hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-3-methyl-l-trans-octenyl7-5-oxo-cyclopentan-ldC-hept-5-cis-ensäure,
gekennzeichnet durch I.R.-Absorptxonsmaxima bei etwa 1727 und 1702 cm (in Mineralölmull), und razemische 3cC-Hydroxy-2ß-/f3(R)-hydroxy-3-methyl-l-trans-octenyl7-5-oxo"-cyclopentan-lc£-hept-5-cis-ensäure,
gekennzeichnet durch I.Ri--Absorptionsmaxima
bei etwa 1729 und I703 cm (in Mineralölmull), erhalten.
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von Tetrahydropyran-2-yl-5~
oxo-1-cyclopenten-l-heptanoat in das Verfahren des Beispiels 3A
oder 3B wurden nach geeigneter Trennung razemische 2ß-ß-(S)-Hydroxy-l-trans-oetenyl7-5-oxo-cyelopentan-l<£
-heptansäure mit einem Schmelzpunkt von ca. 88 - 890C und razemische 2ß-/3(R)-Hydroxy-ltrans-octenyl7-5-oxo-eyelopentan-lc£
-heptansäure mit einem Schmelzpunkt von ca. 50 - 51°C erhalten.
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von Tetrahydropyran-2-yl~5~
oxo-l-eyclopenten-l-hept-S-cis-enoat in das Verfahren des Beispiels
3A oder 3B wurden nach geeigneter Trennung razemische 2ß-/~3(S)-Hydroxy-l-trans-octeny^-S-oxo-eyclopentan-loC-hept-S-cis-ensäure,
gekennzeichnet durch I.R.-Absorptxonsmaxima bei etwa 17^4 und I719
cm (in Chloroform), und razemische 2ß-/3(R)-Hydroxy-l-trans-octenylJ-S-oxo-cyclopentan-loC-hept-5-cis-ensäure,
gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsmaxima bei etwa 17116 und 1720 cm (in
Chloroform), erhalten.
3 0 9843/1153
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von Tetrahydropyran-2-yl-3(RS)-acetoxy-5-oxo-l-cyclopenten-heptanoat
in das Verfahren des Beispiels 3A oder 3B wurden nach geeigneter Trennung razemisehe 3oC-Aeetoxy-2ß-^3(S)-hydroxy-l-trans-octenyl7-5~oxo-cyclopentan-loC-heptansäure,
gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsmaxima bei etwa 1725 und I716
cm~ (in Mineralölmull), und razemisehe 3 cOAcetoxy-2ß-£5(R)-Hydroxyl-trans-octenylJ'-S-oxo-cyclopentan-l
oC -heptansäure, gekennzeichnet
durch I.R.-Absorptionsmaxima bei ca. 1727 und 1718 cm (in Mineralölmull),
erhalten. .
Bei Einsatz äquivalenter Mengen von 3(RS)-Tetrahydropyran-2-y1-1-hexin-3-ol
und Äthyl-3{RS)-propionyloxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat in das Verfahren des Beispiels 3A wurden nach geeigneter Trennung
razemisches A"thyl-2ß-/3(R)-hydroxy-1-trans-hexenyI7~3o£-propionyloxy-5-oxo-cyclopentan-ldC-heptanoat,
gekennzeichnet durch ein I.R.-Absorptionsmaximum bei etwa 17^5 cm (in Chloroform), und
Äthyl-2ß-/3(S)-hydroxy-1-trans-hexeny17~3 o^-propiönyloxy-5-oxocyclopentan-loC-heptanoat,
gekennzeichnet durch ein I.R.-Absorptionsmaximum bei etwa 174-6 cm (in Chloroform), erhalten.
Beispiel XXI ■ . \
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von Tetrahydropyran-2-yl-3(RS)-(methoxymethylJ-oxy-S-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat
in das Verfahren des Beispiels 3A oder 3B wurden nach geeigneter Trennung razemisehe
3<sC-(Methoxymethyl)-oxy-2ß-/3(S)-hydroxy-l-trans-octenyl7-5-oxocyclopentan-loC-heptansäure,
gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsiiiaxima
bei etiia 1726 und 1718 cm" ( in Chloroform), und razemisehe
3dC~(Methoxymethyl)-oxy-2ß-/~3(R)-hydroxy-l-trans-octenyl.7-5~oxocyclopentan-loC~heptansäure,
gekennzeichnet durch I.R.-Absorptions-
maxima bei etwa 1728 und 1719 cm (in Chloroform), erhalten.
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Bei Einsatz von äquivalenten Mengen von Tetrahydropyran-2-yl-3(RS)-trimethylsiloxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat
und 3(RS)-(tert,-Butyldimethylsiloxy)-l-trans-hexenyljodid
in das Verfahren des Beispiels 3B wurden nach geeigneter Trennung razemische 3oC-Trimethylsiloxy-2ß-Z3(S)-hydroxy-l-trans-hexenyl7-5-oxo-cyclopentan-ltf
heptansäure, gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsmaxima bei etwa
I728 und 1719 cm" (in Chloroform), und razemische 3oC-Trimethylsiloxy-2ß-Z~3
(R) -hy droxy-l-trans-hexenyl7-5-oxo-cyclopentan-l <=£ -heptansäure,
gekennzeichnet durch I.R.-Absorptionsmaxima bei etwa 1729 und I72O cm (in Chloform), erhalten.
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von 3(RS)-3~£thyl-3-hydroxy-lhexin
in das Verfahren der ersten beiden Absätze des Beispiels XII wurde 3-(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-3-äthyl-l-cis-hexenyljodid
erhalten.
Anstelle der trans-Jodoctenverbindung im dritten Absatz des Beispiels
3A wurde eine äquivalente Menge der zuvor genannten cis-Jodhexenverbindung
eingesetzt. Ferner wurde eine äquivalente Menge Butyl-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-octanoat
anstelle des Tetrahydropyran-2-y1-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl-)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoats
im vierten Absatz des Beispiels 3A eingesetzt. Nach dem Verfahren des Beispiels 3A erhielt man sodann
nach geeigneter Trennung razemisches Butyl-3ß~hydroxy-2oC-/3(S)-hydroxy-3-äthyl-l-cis-hexenyl7-5-oxo-cyclopentan~lß-octanoat,
gekennzeichnet durch ein I.R.-Absorptionsmaximum bei etwa 17^6 cm
(in Chloroform), und razemisches Butyl-3ß-hydroxy-2ß-/3-(R)-hydroxy-3-äthyl-l-cis-hexenyl7-5-oxo-cyclopentan-lß-octanoat,
gekennzeichnet durch ein I.R.-Absorptionsmaximum bei etwa 1748 am (in Chloroform).
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Eine Lösung von 0,02 Teilen eines Gemisches von razemischem Methyl-3
<-R>-hydroxy-2ß-/3(R)-hydroxy-l-trans-octenyl7-5-oxo-cyclopentanlß-heptanoat
und razemischem Methyl-3(R)-hydroxy-2ß-Z3(S)-hydroxyl-trans-octenyl7~5-oxo-cyclopentan-lß-heptanoat
und 7,9 Teile Äthanol wurden mit 0,30Teilen Kaliumacetat behandelt und 72 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Gemisch mit Wasser
verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Bei chromatographischer Trennung dieses Produktes über SiIikagel
mit Äthylacetat in Benzol als Elutionsmittel wurde ein Gemisch von razemischem Methyl-3fR)-hydroxy-2ß-Z3(R)-hydroxy-l-trans-octenyl7-
S-öxo-cyclopentan-loC-heptanoat und Methyl-3(R)-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-l-trans-oetenyl7-5~oxo-cyclopentan-loC—
heptanoat erhalten. Diese Produkte sind mit denjenigen, welche in Beispiel *i erhalten
wurden; identisch. ·
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Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten
der allgemeinen Formel:
worin X eine Methylen-, Hydroxymethylen- oderTetrahydropyranyloxymethylengruppe,
eine Alkoxyalkyloxymethylengruppe mit 1 bis 7.Kohlenstoffatomen in den Alkoxy- und
Alkylteilen, eine Trialkylsiloxymethylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im.Alkylteil oder eine Alkanoyloxymethylengruppe
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil
bedeutet; R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgrüppe
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt; R1 ein Wassersto-jiPatom oder eine Alky!gruppe" mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen ist; R" eine Hydroxy- oder Tetrahydropyranyl
oxy gruppe, eine Alkoxyalkyloxygruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen in den Alkoxy- und Alkylteilen oder
eine Trialkylsiloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet; Z eine Äthylen- oder Vinylengruppe ist;
m die ganze Zahl 3 oder *J darstellt; η eine ganze Zahl
von 2 bis 8 bedeutet; und die Wellenl inien alternativ die Cf- oder ß-Konfiguration oder die epimeren Gemische
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
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(II).
in der X, Z und m die vorstehende Bedeutung haben und
R. ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyrany!gruppe
darstellt, mit einer Alkenyl-Kupferverbindung der allgemeinen Formeln . ·
R"
)nCH
;-(CH2)nCH332}-
oder
worin R1, R" und η die vorstehende Bedeutung haben, in
Berührung bringt und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt.
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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II) verwendet, in der
m 3 ist und Z die Äthylengruppe bedeutet, und eine
Alkenyl-Kupfer-Verbindung einsetzt, worin η "4 bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkenylkupferverbindung eine Verbindung der
Formel -.-■*. :
- {Cu[-Cffi=CH-p-(CH„) CILj-JTLI+. V
R" '
einsetzt»-, .
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Alkenyl-Kupferverbindung eine Verbindung der Formel
einsetzt. '
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der Formel (II)., in der m 3 und Z die Vinylengruppe bedeutet, und eine Alkenyl-Kupferverbindung verwendet, worin η der Formeln 4 bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß
man als Alkenyl-Kupferverbindung eine Verbindung der
Formel
-C-(CH2>nCH332>-
ll
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einsetzt,
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Alkenyl-KupferVerbindung eine Verbindung der
Formel
{£CH (CH ) C=C-JCuE-CH=CH-h-(OH,)
einsetzt,
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet? daß
man zur Herstellung von 3£C-Hydroxy-2ß-/3"(S)-hydroxy-ltrans-octeriyl7-5-0XOGyclbpentan-lai-heptansäure
Tetrahydropyran-2-yl-3(S)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-'.
cyclopenteri-l-heptanoat mit Lithium-3(S)-(t-butyldimethylsiloxy)-l-trans-octenyl--l-pentinyl-cuprat
in Berührung bringt und anschließend hydrolysiert.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man zur Herstellung von Mefeliyl-3oi-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-l-trans-oetenylJ-^-oxocyclopentan-lOt-heptanoat
. Methyl-3(S)-(t"etrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l~heptanoat
mit Iritlniiim-3(S)-(t-butyldimethylsiloxy)-l-trans-ocfcenyl-l-pentinyl-cuprat
in Berührung bringt .und anschließend hydrolysiert.
10. Verfahren nach Anspruch I3 dadurch gekennzeichnet, daß
man zur Herstellung, von 3OrKydroxy-2ß-/3'(S)-hydroxy-ltrans-octenyl7-5-oxocycloperitan-lö6-hept-5~cis-ensäure
Tetrahydr opyran-2-yl-3 (S )- ftetrahydr opyran-2-y 1) -oxy-
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5-oxα-l-cyclopenten-l-hept-5-cis-enoat mit Lithium-3(S)-(t-butyldimethyl5iloxy)-l-trans-octenyl-l-pentinyl-•
cuprat in Berührung bringt und anschließend hydrolysiert,
11. Verfahren nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet, daß
man zur Herstellung von Methyl-33£-nydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-l-trans-octenylT-S-oxocyclopentan-lcCrhept-S"*
cis-enoat Methyl-3(S)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-hept-S-cis-enoat
mit Lithium-3(S)-(t-butyldimethylsiloxy)-l-trans-octenyl-l-pentinylcuprat
in Berührung bringt und anschließend hydrolysiert,
Für: G.D. Searle & Co.,
Skokie, 111., V.St.A.
{A, Ho Reehtsa:
/ /V
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