DE2607322A1 - Verfahren zur herstellung von 1 alpha, 25-dihydroxycholecalciferol - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1 alpha, 25-dihydroxycholecalciferolInfo
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Description
Patentanwälte
Dr. Franz Lciarer
Dipl.-Ing. R-tor i:. Meyer
8000 München 80 Lucile-Grahn-Str. 22, Tel- CÖS3J 472947
23. Fsb. 1976
RAN 4212/8
F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von 1 α, 25-Dihydroxycholecalciferol (la,25-Dihydroxy-Vitamin D^). Weiterhin betrifft sie Zwischenprodukte, die
in diesem Herstellungsverfahren gebildet werden. la,25-Dihydroxycholecalciferol ist eine bekannte Verbindung mit der Strukturformel CH^ ^ _ CH
Herstellung von 1 α, 25-Dihydroxycholecalciferol (la,25-Dihydroxy-Vitamin D^). Weiterhin betrifft sie Zwischenprodukte, die
in diesem Herstellungsverfahren gebildet werden. la,25-Dihydroxycholecalciferol ist eine bekannte Verbindung mit der Strukturformel CH^ ^ _ CH
IX
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DeLuca et al. haben eine 21-stufige Synthese von
nicht-kristallinem la,25-Dihydroxycholecalciferol, die von
i-Homocholansäure ausgeht, in Tetrahedron Letters 4147 (1972)
beschrieben. Barton et al. haben eine 8-stufige Synthese von
kristallinem la^S-Bihydfaxycholecalcii'erol be schrieben, die von
la,25-Diacetoxycholesterol-3-acetat ausgeht und über die Bestrahlung
von la,25-Diacetoxy-7-dehydrocholesterin-3-acetat zu einem Gemisch von dessen Photoisomeren, Aequilibrierung des
Photoisomerengemisch.es und Isolierung des la,25-Dihydroxyvitamins
D„ verläuft, [J.C.S. Chem. Comm., 203 (1974)].
Mit dem erfindungsgemässen Yerfahren "werden die den
beiden vorstehend erwähnten Synthesen innewohnenden Schwierigkeiten überwunden ,wodurch dieser
in einfacher Weise zugänglich wird
in einfacher Weise zugänglich wird
wichtige Yitamin-D^-Metabolit
Das erfindungsgemässe Yerfahren zur Herstellung von
la,25-Dihydroxycholecalciferol ist dadurch gekennzeichnet,
dass man
eine Verbindung der Formel
R1O
= CH
= CH
IVa
worin R, und IU Cp-Co-Alkanoyl, C.-Cg-Cycloalkanoyl,
Cp.-Co-Alkylcycloalkanoyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuryl
darstellen,
in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung eines Gemisches
in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung eines Gemisches
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einer "Verbindung der Formel
VII
worin R-, und E2 ^ie obige Bedeutung haben,
und nicht ungesetztem Ausgangsmaterial "bestrahlt;
b) aus dem Gemisch die reine Verbindung der Formel "VII
abtrennt, .
e) nicht umgesetztes Ausgangsmaterial in den Bestrahlungsprozess zurückführt, um eine zusätzliche Menge von reiner Verbindung
der !Formel VII zu erhaltenf
d) die reine Verbindung der Formel VII in loc, 25-Dihydroxypraecholecalciferol
der Formel
VIII
durch Hydrolyse- oder Aetherspaltung überführt, und
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e) das la^S-Diliydroxypraecholecalciferol zu la,25-Dihydrozy- ·
cholecalciferol isomerisiert.
In den hier wiedergegebenen Formeln, "bedeutet eine ausgezogene
Linie ( ) am. Steroidrijng zu einem Substituenten β-Orientierung
(d.h. oberhalb der Molekülebene),· eine unterbrochene
Linie ( ) α-Orientierung (d.h. unterhalb der Molekülebene) und
eine Wellenlinie ('-^y) α- oder ß~Orieritierung oder ein G-emisch
beider Formen. Die Formeln gehen eine absolute stereochemische
Konfiguration an. Da sich die Ausgangsstoffe von natürlich vorkommenden Materialien ableiten, existieren die Endprodukte in
den hier dargestellten, einzigen, absoluten Konfigurationen. Die erfindungsgemässen Verfahren betreffen jedoch gleichermassen die
Synthese von racemischen Steroiden. Man kann somit die Synthese mit racemischen Ausgangsmaterialien beginnen, um racemische
Produkte herzustellen. Optisch aktive Produkte können durch Spaltung der bei der Synthese auftretenden Racemate mittels der bekannten
Verfahren zur Trennung von Racematen hergestellt werden.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" bezeichnet einen
geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
ein Alkylcycloalkylrest ist ein solcher Rest der durch eine Cycloalkylgruppe
substituiert ist. Der Ausdruck "Acyl" beinhaltet Cycloalkanoyl und Alkylcycloalkanoylgruppen. Der Ausdruck
"nieder" bezeichnet eine Kohlenstoffzahl von 1-8.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel IVa. Dieses
ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
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| R | HIlIl | CH | S | 3 | CH- | J" | obige | I | ^CH3 | |
| i) | C |
' OR0
CH3 2 |
||||||||
| χ | iie | |||||||||
| Rl | R2 | 3V | Bedeutung | |||||||
| R3O | der | und | ||||||||
| in | •JJ^IIIIH | haben | ||||||||
IV
und R^ Cp_o-Alkanoyl, C. o-Cycloalkanoyl oder
Cf- g-Alkylcycloalkanoyl darstellt,
mit einem Alkalimetallhydroxyd in einem niederen Alkanol bei Temperaturen von etwa -30° bis etwa +1O0O behandelt.
Die vorliegende Erfindung betrifft·weiterhin ein Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel
R't9
S CH3
IV-1
in der E' , R'ρ und R' Wasserstoff, Cp o-Alkanoyl,
C._g-Cycloalkanöyl, C,__g-AlkyIcycloalkanoyl, Tetrahydropyranyl
oder Tetrahydrofuryl darstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist,dass man
eine Verbindung der Formel
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R1O
I CH
I CH
III
in der R' , R'p und R' die obige Bedeutung haben
lind X Brom oder Chlor darstellt,
mit einer organischen Base in einem inerten organischen Lösungsmittel
zu einem Gemisch einer Verbindung der Formel IV-I und einer
Verbindung der Formel
in der R', R'p und R' die obige Bedeutung haben,
umsetzt,
b) das G-emisch mit einer organischen Säure in einem zweiten
inerten organischen Lösungsmittel zu einem zweiten G-emisch einer Verbindung der Formel IV-I und einer Verbindung der Formel
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RiO
VI
in der R1., und R! 2 die obige Bedeutung haben,
umsetzt,· und
c) aus dem erhaltenen Gemisch die reine Verbindung der
l
Formel IY-I abtrennt.
Formel IY-I abtrennt.
jDie Verbindungen der Formel III können aus la,25-Bihydroxycholesterin
der Formel
dessen Herstellung in der Patentanmeldung P 24 53 648.9 beschrieben
ist ,durch Acylierung oder Umwandlung in einen Tetrahydropyranyl-
oder Tetrahydrofurylather.unter Bildung einer Verbindung der
Formel
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Il
und allylische Halogenierung der letzteren hergestellt werden.
Die Acylierung kann mittels eines entsprechenden Acylierungsmittels
wie einem Alkanoyl, Cycloalkanoyl oder Alkylcycloalkanoy!halogenid
oder einen symmetrischen Alkan-, Cycloalkan-
oder Alkylcycloalkan-carbonsäureanhydrid in G-egenwart eines
Säureakzeptors durchgeführt werden. G-eeignete Halogenide sind Acetyl-, Propionyl-, 2-Methylpropionyl-, Trimethylacetyl-,
Hexanoyl-, Dimethylpentanoyl-, Octanoyl-, Cyclopentanoyl-, Cyclohexanoyl-, Cyclopropylacetyl-, Gyclopenty!acetyl-,
und Cyclohexy!acetylhalogenide. Acetylchlorid,
Hexanoylchlorid und Octanoylchlorid insbesondere Acetylchlorid
und Hexanoylchlorid sind "bevorzugt. G-eeignete symmetrische
Alkancarbonsäureanhydride sind die Anhydride der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, 2-Methylpropionsäure, Trimethylessigsäure,
Capronsäure, Dimethylpentensäure,' Caprylsäure, Cyclopropylcarbonsäure, Cyclopentylcarbonsäure, Cyclohexylcarbonsäure,
Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure. Bevorzugt sind Acetanhydrid, Capronsäureanhydrid
und Caprylsäureanhydrid und insbesondere Acetanhydrid und CaxDronsäureanhydrid. Geeignete Säureakzeptbren
sind Alkalimetallhydroxyde wie beispielsweise Natrium- und Kaliumhydroxyd; Alkalimetallcarbonate wie beispielsweise Natrium-
und Kaliumcarbonat"; Alkalimetallbicarbonate wie z.B. Natrium Kaliumbicarbonat und organische tertiäre Amine,z.B. aliphatische
und heterocyclische Amine wie Trimethylamin, Tripropylamin,
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Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, 1,5-Diazabicyclo(4,5>0)-undec-5-en.
Für die Acylierung von la,25-Dihydroxycholesterin sind Triaethylamin und Pyridin die bevorzugten organischen
tertiären Amine. Die Acylierung wird zweckmässigerweise mit
einem Ueberschuss von etwa 3 bis etwa 150 Molen Acylierungsmittel
pro Mol la,25-Dihydroxycholesterin bei einer Temperatur zwischen etwa 25° und dem Siedepunkt des Reaktionsmediums
durchgeführt. EaIl ein organisches tertiäres Amin als Säureakzeptor
verwendet wird, wird dieses vorteilhafterweise als Lösungsmittel verwendet.
Alternativ kann die 3-Hydroxygruppe von 1 et, 25-Dihydroxycholesterin
selektiv mittels der vorgenannten Acylierungsmittel in Gegenwart der vorgenannten Säureakzeptoren acyliert werden,
wenn man einen Ueberschuss von etwa 1 bis 7 Mol Acylierungsmittel
pro Mol la,25-Dihydrocholesterin, einsetzt und die Reaktion bei
etwa -10° bis etwa etwa 40° vorzugsweise bei Raumtemperatur durchführt. Man erhält so das Monoacylat der Formel II wobei R^ und R2
Wasserstoff und R~ ein wie vorstehend definierter Acylrest ist.
Das 3-Monoacylat von la,25-Dihydroxychölesterin kann
in der gleichen Weise in das Triacylat überführt werden wie es oben für die Herstellung des Triacylats von la,25-Dihydroxycholesterin
beschrieben ist.
Die lot- und 3 β -Hydroxylgruppe von la,25-Dihydroxycholesterin
können auch selektiv acyliert werden, mittels der oben genannten Acylierungsmittel in G-egenwart eines tertiären heterocyclischen
Amins wie beispielsweise Pyridin, Picolin, Lutidin oder Collidin als Lösungsmittel und Säureakzeptor und N,N-Dimethyl-4-aminopyridin
als Katalysator bei Temperaturen bis etwa 40° wobei etwa 2 bis 10 Mol Acylierungsmittel pro Mol äquivalent
la,25-Dihydroxycholesterin eingesetzt werden. Man erhält so
das la, 3ß-Diacylat. Die Diacylierung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur mit etwa 2,5 Molen Acylierungsmittel durchgeführt.
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Das Diacylat kann mit den gleichen Mittel in das Triacylat überführt werden, wie sie oben für die direkte
Umwandlung des la,25-Dihydrocholesterins in das Triacylat beschrieben sind.
la,25-Di(Tetrahydropyran-2-yloxy)- und la,25-Di-(Tetrahydrofuran-2-yloxy)-7-dehydrocholesterin
können durch Verätherung von la,25-Dihydrocholesterin-3-acylat mit Dihydropyran oder
Dihydrofuran und anschliessend Halogenierung, Dehydrohalogenierung
und Verseifung der 3-Acyloxygruppe hergestellt werden.
/Die Yerätherung von la,25-Dihydrocholesterin-3-acylat
kann durch Behandlung mit Dihydropyran oder Dihydrofuran in G-egenwärt eines geeigneten sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Bortrifluoridätherat
oder Salzsäure, unter Verwendung des Aethers als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperaturen und dem
Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Vorzugsweise wird p-Toluolsulfonsäure als Katalysator verwendet und die
Temperatur bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Verbindung der Formel II kann zu einem G-emisch von
la- und 7ß-Halogenverbindung der Formel III halogeniert werden.
Die Halogenierung einer Verbindung der Formel II kann mittels geeigneter Halogenierungsmittel wie l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin,
ίΓ-Chlorsuccinimid, F-Chloracetamid, N-Bromsuccinimid
und K-Bromacetamid in einem gesättigten aliphatischen
Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff wie Hexan oder Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart eines säurebindenden Mittels
wie Katriumbicarbonat oder Natriumcarbonat bei einem Siedepunkt des Reaktionsmediums durchgeführt werden und liefert ein G-emisch
von 7od- und 7ß-Halogenchalesterinderivaten das ohne Abtrennung
des 7ß-Isomeren vom mengenmässig überwiegendem 7a-Isomeren bei
der nachfolgenden Dehydrohalogenierung eingesetzt werden kann.
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Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel III zu einem
Gemisch von Dienen der Formel IV-I und V5. das schwierig zu
trennen ist. Mach Deluca, et al», und Barton et al. ist eine Chromatographie an Silbernitrat impregnierten Silicagel zur
Isolierung von reinem 5,7-Dien erforderlich. Solche chromatographischen
Trennungen sind kostspielig und unergiebig und daher bei einem kommerziellen Verfahren tunlichst zu vermeiden..
Es wurde nun gefunden, dass die Trennung des erwünschten 5,7-Diens der Formel IV-I von den in geringerer Mengen anfallenden unerwünschten
Isomeren der Formel V, dadurch bewerkstelligt werden kann, dass man die allylische 3-R^O-Gruppe des 4,6-Diens der
Formel V entfernt und so ein 2i4i6~Trien der Formel VI erhält,
worauf dann das Dien-Triengemisch der Verbindungen XV-I und VI
entweder direkt zur Kristallisation gebracht wird oder über ein geeignetes Absorptionsmittel filtriert und anschliessend kristallisieren
gelassen wird. Geeignete Absorptionsmittel für die Filtration des Silicagel sind neutrales oder basisches Aluminiumoxyd.
Dieses neue Verfahren zur Trennung des Diengemisches weist die Nachteile der oben beschriebenen bekannten Verfahren nicht
auf, d.h. es ist schnell, billig, wirksam und, was besonders wichtig ist, geeignet zur Durchführung in grb'sserem Massstab.
Die Dehydrohalogenierung des rohen 7a- und 7ß-Halogencholesteringemisch.es
kann durch heteroaromatische oder aliphatische tertiäre Amine in einem organischen Lösungsmittel bewerkstelligt
werden. Geeignete heteroaromatische tertiäre Amine sind Pyridine und alkylierte Pyridine, Picoline, Lutidine und Collidine;
geeignete aliphatische tertiäre Amine sind Triäthylamin, Tripropylamin, 1,5-Diazabicyclo(4·3.0)non-5-en, 1,4-Diazabieyclo-(2.2.2)octan
; bevorzugt s-Collidin. Trialkylphosphite können
auch für Dehydrohalogenierung verwendet werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind aromatische und aliphatische
Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin. Bevorzugt ist Xylol. Die Reaktion verläuft glatt bei Temperaturen von
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etwa 80° "bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums,
am besten bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittelsystems.
Das so erhaltene G-emisch der Verbindung der Formel IV-I und
V wird dann ohne weitere Reinigung in einem geeigneten ätherischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran
- Dioxan ist bevorzugt - gelöst und auf etwa 400Ms zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches - 70° sind bevorzugt in
Gegenwart einer starken Säure erhitzt. Dabei erhält man ein G-emisch des 2,4,6-Triens der Formel VI und der unveränderten
Verbindung der Formel IV-I/ das entweder durch direkte Kristallisation des rohen Reaktionsproduktes oder
durch Filtration des in einem geeigneten organischen Lösungsmittelsystem gelösten Rohproduktes über eine Säure mit einem
geeigneten Absorptionsmittel getrennt werden kann. G-eeignete Lösungsmittel sind Methanol und Chloroform,insbesondere 1,25$>
Methanol in Chloroform. Ein geeignetes Absorptionsmittel ist Silicagel. Kristallisation des konzentrierten Eluats ergibt
ausgezeichnete Ausbeuten.
G-eeignete starke Säuren sind Schwefelsäure und von der
Schwefelsäure abgeleitete Säuren wie Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure,
Hexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure sind
die bevorzugten sauren Dehydroacylierungskatalysatoren. Besonders bevorzugt ist p-Toluolsulfonsäure..
Um die Trennung der Photoisomeren im anschliessenden
Bestrahlungsschritt zu erleichtern, wird die reine Verbindung der Formel IV-I, z.B. la^^-Diacyloxy-T-dehydrocholesterin-^-
acylat selektiv zu einem G-emisch von 3-Hydroxy und 1,3-Dihydroxyverbindung
verseift. Man erhält dabei z.B. ein G-emisch von etwa 90?o la,25-Diacyloxy-7-dehydrocholesterin und etwa 10$
la-Hydroxy^lp-acyloxy^-dehydrocholesterin, das durch Filtration
einer Lösung des rohen Reaktionsrückstandes über ein Absorptionsmittel wie oben beschrieben getrennt werden kann.
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Die selektive Verseifung einer 3-Acylgruppe in einer
Verbindung der Formel IV-I kann dadurch bewerkstelligt werden, dass man das Triaeylat in einem geeigneten Lösungsmittel löst,
die Lösung auf etwa -30° bis etwa 10° abkühlt und tropfenweise über einem längeren Zeitraum einer etwa äquimolaren Menge einer
0,5M Lösung von Alkalimetallhydroxyd wie Natrium oder Kaliumhydroxyd in einem niederen Alkanol, Methanol oder Aethanol
zutropft. Das gewünschte Cholesterinderivat der Formel IV-a kann durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln und
Reinigung durch Säulenchromatographie in an sich bekannter Weise isoliert werden.
Geeignete Lösungsmittel für die selektive Verseifung sind wasserfreie Aether, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran,
Monoglyme oder Diglyme oder niedere Alkanole wie Methanol, Aethanol oder Propanol, Wasser und Gemische von
niederen Alkanolen und Wasser.
In der nächsten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens
wird die reine Verbindung der Formel IVa, z.B. ein la,25-Diacyloxy-7-dihydrocholesterin
in einem geeigneten organischen Lösungsmittelsystem gelöst und unter Inertgasatmosphäre wie Stickstoff,
Helium oder Argon bestrahlt. Die Bestrahlung kann mit einer Quecksilber-Lampe, die mit einem Glaskühlfinger ausgerüstet ist,
in einem Temperaturbereich von etwa -40° bis +25°,vorzugsweise bei -5°»durchgeführt werden, wobei die Bestrahlungsdauer so
gewählt wird,dass sie ausreicht, eine etwa 50^-ige Umwandlung
des Ausgangsmaterials herbeizuführen.
Geeignete Bestrahlungsquellen sind Hoch- und Hiederdruck-Quecksilber-,
Xenon/Quecksilber- und Thallium/Quecksilber-Lampen. Quecksilber-Hochdrucklampen sind bevorzugt, am besten arbeitet
man mit einer 450 Watt Hanau-Quecksilber-Hochdrucklampe.
Der Glaskühlfinger kann aus Vycor oder Corex-Glas oder Quarz
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hergestellt sein.
Geeignete inerte organische Lösungsmittelsysteme für die Bestrahlung sind Gemische gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffe
wie Pentan, Hexan oder Isooctan und ätherische Lösungsmittel wie Monoglyme, Diglyme, Tetrahydrofuran und Tetrahydropyran.
Sobald die Bestrahlung beendet ist, werden die Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und der Rückstand in die reine
Verbindung der Formel VII, z.B. la,25-Diacyloxypraecholecalciferol
und reines unverändertes Ausgangsmaterial der Formel IV mittels Hochdruck-Flüssigchromatographie an einer festen Adsorptionskolonne mit einem inerten organischen Eluent getrennt. Geeignete
inerte -organische Eluentien für diese Trennung sind Gemische von Kohlenwasserstoffen wie η-Hexan, Isooctan, Benzol oder Toluol
oder Ester wie Aethylacetat oder Aethylbenzoat. Geeignete feste Adsorptionsmittel sind Porasil, Corasil, Biosil, Zorbax, Zorbax-SiI
und SiI-X. Am besten arbeitet man mit einem Waters Associates Chromatograph Model 202 mit einer 8-ft/3/8 inch Porasil A-Säure
und einem Gemisch von n-Hexan/Ae thy lace tat als Elutionsmittel.
Die unveränderte Verbindung der Formel IVa, wird in den Bestrahlungsprozess zurückgeleitet um zusätzliche Mengen von
reiner Verbindung der Formel VII zu erhalten. Auf diese Weise wird die im Vergleich zu den erwähnten Verfahren des Standes
der Technik hohe Effizienz des Verfahrens gewährleistet.
Schliesslich wird die Verbindung der Formel VII zu la»25-Dihydroxyprecholecalciferol der Formel VIII mittels eines
Alkalimetallhydroxyds hydrolysiert beispielsweise mit IFatrium-
oder Kaiiumhydroxydjdas in einem niederen Alkanol wie Methanol
oder Aethanol gelöst ist. Das lct,25-Dihydroxyprächolecalciferol wird dann zum la,25-Cholecalciferol durch Erhitzen in einem
inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran,
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Monoglyme oder Diglyme, unter Inertgas "wie Argon, Stickstoff,
oder Helium in an sich bekannter Weise isomerisiert.
Die Spaltung von la,25-Di-(tetrahydropyran-2~yloxy)- und
la,25-M-(tetranydrofuran-2-yloxy)-praecholecalciferol d.h. einer
Verbindung der Formel YII in der R-, und R2 Tetrahydropyran-2-yl
und Ietrahydrofuran-2-yl darstellen, kann in an sich bekannter
Weise beispielsweise durch Behandlung mit wässrigen sauren Reagenzien wie Salzsäure oder wässriger Essigsäure oder einem
grossen Ueberschuss von Alkoholen wie Methanol oder Aethanol
in G-egenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure
unter Gleichgewicht Bedingungen durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform geht man von solchen
Verbindungen aus in den R1, Rp und R„ in den obigen Formeln wie
oben definiertes Alkanoyl, insbesondere Acetyl darstellt und R' , R'p unä R' Wasserstoff oder wie oben definiertes Alkanoyl,
insbesondere Acetyl darstellen.
60 383 6/088 0
Eine Lösung von 9,4 g (22,5 mMol) la,25-Dihydroxycholesterin,
50 mMol Acetanhydrid und 72 ml wasserfreiem Pyridin ■wird 17 Stunden unter Rühren auf 100° erhitzt. Das Reaktionsgemisch
-wird dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit 500 ml Aethylacetat verdünnt. Die Lösung "wird 2 χ mit je
100 ml Wasser, mit 100 ml 6N Salzsäure, 3 x mit je 50 ml
IN Salzsäure, mit 100 ml Wasser, 5 x mit je 100 ml lO^iger
Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Jede wässrige Phase wird mit 100 ml
Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, die Lösung wird filtriert
und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 13,2 g
Rohprodukt, das auf eine Säule mit 500 g Silicagel gegeben und mit einem G-emisch von Benzol/Aethylacetat (9:1) eluiert
wird. Man sammelt 40 ml-Praktionen. Die Ausbeute an öligem
la,25-Diacetoxycholesterin-3-acetat beträgt S&fo.
NMR (CDGl )£ 5,50 (m, IH, -C=CH-), 5,17-4,53 (m, 2H, 2 χ
-OHOAc), 2,03, 2,00, 1,94 (3s, 9H, 3 x CH5CO2-), 1,40 (s, 6H,
-CH(CH5)2, 1,07 (s, 3H, C-19), 0,72 (d, 3H, J=Hz, -CHCH5),
0,67 (s, 3H, C-18).
Zu einer Lösung von 0,15 g la,25-Dihydroxycholesterin
in 0,8 ml wasserfreiem Pyridin werden unter Rühren bei Raumtemperatur 0,2 ml Acetanhydrid gegeben. Nach 1-stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 20 ml Wasser gegossen und mit 5 x 20 ml Chloroform extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte werden mit 25 ml 2N Schwefelsäure,
25 ml lO^iger Natriumbicarbonatlösung und 25 ml Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat-getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Eiltrat unter vermindertem Druck
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eingedampft. Man erhält 0,161 g Rohprodukt, das auf eine Säule mit 16 g Silicagel 60 gegeben und mit Aethylacetat/Dichlormethan
(1:2) eluiert wird. Man erhält 0,98 g la,25-Dihydroxycholesterin-3-acetat
als Schaum.
[a]^5 -39,9 (CHCl ), c 1,000)j IR (CHCl ) 3620 cm"1 (-0H),
3490 (-0H), 1735 (-0Ac); EMR (CDCl3) 6 5,59 (m, IE, -C=CH-),
5,00 (m, IH, -CHOAc), 3,80 (m, IH, -CHOH), 1,97 (s, 3H, -OCOCH )
1,17 [s, 6H, -C0H(CH3)2], 1,00 (s, 3H, 0-19), 0,90 (d, 3H, J=
5 Hz, C-21), 0,66 (s, 3H, 0-18).
;Zu einer Lösung von 1,04 g la,25-Dihydroxycholesterin
in 8 ml wasserfreiem Pyridin werden 0,561 g Acetanhydrid und 0,05 g in M,M-Dimethyl-4-amino-pyridin unter Rühren bei Raumtemperatur
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt und danach mit 50 ml Aethylacetat
verdünnt. Die Lösung wird 5 x mit 20 ml IM Salzsäure, 2 χ mit
20 ml lO^iger Bicarbonatlösung mit 50 ml Wasser und 50 ml
Matriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet. Mach eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 1,2 g gummiartiges la-Acetoxy-25-hydroxycholesterin-3-acetat.
MMR (CDCl )£ 5,5 (m, IH, -C=CH-), 5,2-4,6 (broad, 2H, 2 χ
-CHOAc), 2,02 und 2,2 (2s, 6H, 2x -OCOCH ), 1,20 [s, 6H, -COH(CH3)2], 1,09 (s, 3H, C-19), 0,92 (d, 3H, J = 5 Hz), 0,67
(s, 3H, C-18).
Eine Lösung von 11,75 g la,25-Diacetoxycholesterin-3-acetat, 225 ml trockenem Hexan, 12 g festem Matriumbicarbonat
und 3,5 g l,3-Dibrom-3,5-dimethy!hydantoin wird 20 Minuten
gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abkühlen
609836/0880
— ILS · —
gelassen und der niederschlag gesammelt. Eindampfen des Filtrates liefert13,5 g 7&-Brom-la,25-diacetoxycholesterin-3-acetat.
Eine Lösung von 13,5 g 75~Brom-la,25-diacetoxycholesterin-3-acetat
in 75 ml trockenem Xylol wird im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise mit 5,5 g s-Collidin 125 ml
trockenem Xylol "bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird unter Stickstoff 90 Minuten zum Rückfluss erhitzt,danach
mxt
auf Zimmertemperatur abgekühlt und/500 ml Benzol verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit 3 x 50 ml 11 Salzsäure, 100 ml
Wasser 100 ml lO^iger Hatriumbicarbonatlösung und 100 ml
Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Eindampfen des Filtrates unter vermindertem
Druck liefert 13,2 g eines G-emisches von la,25-Diacetoxy-7-dehydrocholesterin-3-acetat
und la,25-Diacetoxy-4,6-cholestadien-3-acetat.
Das Gemisch der Diene wird in 250 ml Dioxan (über Natrium destilliert) und 1,3 g Paratoluolsulfonsäure
gelöst. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde
unter Stickstoff auf 70° erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch, das la,25-Diacetoxy
7-dehydrocholesterin-3-acetat und lct,25-Diacetoxy-cholesta-2,4,5-trien
enthält,wird mit 800 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 300 ml Aethylacetat extrahiert. Jeder organische Extrakt
wird mit 100 ml lO^iger Matriumbicarbonatlösung und 100 ml
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen
des Filtrates unter vermindertem Druck liefert 12,3 g Rohprodukt das auf eine Säule mit 1 kg Merck Silicagel 60
gegeben wird. Die Säule wird mit 6,3 Liter 50?öigem Aethylacetat-Benzol
eluiert. Man erhält 7,8 g reines la,25-Diacetoxy-7-dehydrocholesterin-3-acetat■als
Gummi.
60 9836/08 80
[a]^ -34,24° (c 0,3797, CHCl3); M-IR (CDCl )S 5,66 (m, IH,
-C=CH-), 5,38 (1, 3Ji, -C=CH-), 4,98 (m, 2H, -CH-OAc), 2,06,
2,01, 1,94 (s, 3x 3H, -C-CH3), 1,40 [s, 6H, -C0Ac(CH3)2], 1,0
0
(s, 3H, C-19), 0,92 (d,J = 6Hz, -CHCH3), 0,61 (s, 3H, C-18)*,
(s, 3H, C-19), 0,92 (d,J = 6Hz, -CHCH3), 0,61 (s, 3H, C-18)*,
ir (CECl,) 1725 cm"1 (breit, -OCH ); uv (EtOH) λ 262 nm
O If 0 IUcL-S.
(ε 7000), 272 (9780), 282 (10,500), 293 (6350); mass spec,
molecular ion m/e 542.
Eine lösung von 7,8 g loc,25-Diacetoxy-7-dehydrocholesterin-3-acetat
in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf -15° gekühlt und tropfenweise im Verlauf von 5 Stunden zu
einer 0,574 molar lösung von KOH in 12 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in 4OO ml Eiswasser gegossen in
mit 4 x 200 ml Aethylaeetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 4OO ml gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 7,2 g Rohprodukt das auf eine Säule von 750 g Silicagel
60 gegeben wird. Die Säule wird mit 2850 ml 1,25$ Methanolehloroform
eluiert. Man erhält 6 g la,25-Diacetoxy-7-dehydrocholesterin,
daraus nach Umkristallisation aus Hexan-Aether 4,67 g reines Diacetat vom Schmelzpunkt 133,5-135°.
[a]^5 -40° (c 0,717, CHCl3); NMR (CDCl )S 5,66 und 5,37 (multiplets,
2H, -CH=CH-), 4,95 (m, IH, -CHOAc), 3,90 (m, IH, HO-CH-),
2,02 (s, 3H, -OCOCH ), 1,92 (s, 3H, -OCOCH ), 1,38 [s, 6H, -CH(CH )2], 0,97 (s, 3H,.C-19), 0,91 (d, 3Ξ, -CHCH J= 6 Hz),
0,59 (s, 3H, C-18); ir (CHCl3) 3580 (OH), 1725 (Schulter) und
1720 cm"1 (-OCCH3)J uv (EtoOH) λ 269 nm (ε 10,800), 279
0
(11,760), 291 (7000); mass spec, molecular ion m/e 542.
(11,760), 291 (7000); mass spec, molecular ion m/e 542.
Weitere Elutionen mit 1500 ml Chloroform-Methanol,
609836/0880
(95:5) liefert 1,06 g la-Hydroxy-25-acetoxy-7~dehydrocholesterin
MIR (CDCl5<f5,7 (m, IE, =CH-), 5,33 (m, IH, =CH-) 4,35-3,6
(breit, 2H, 2x -CHOH), 1,94 (s, 3H, CH5COO-), 1,42 [s, 6H,
-COH(CH );2].
/ Beispiel 7
Eine Lösung von 0,5 g 3ß~Hydroxy-lai25~diacetoxy-5,7"-choles-taiien,
80 ml F-Hexan und 20 ml Tetrahydrofuran wird 13 Minuten bei -5° unter Argon mit einer 450 ¥ Hanau Quecksilberhochdrucklampe,
die mit einem FycorglasskühlfInger gekühlt
wird,bestrahlt. Das Lösungsmittel wird dann bei 25° unter vermindertem
Druck abgedampft und der Rückstand mit einem Waters Associates Liquid Chromatograph model 202 an einerPorasil A
Säule unter Verwendung eines G-emisches von F-Hexan/Aethylacetati
eluiert. Man erhält 0,121 g unverändertes Ausgangsnaterial,
und 0,096 g reines la,25-Diacetoxypraecholecalciferol
als viskoses OeI.
FMR (CDCl5)S 5,87 (bs. IH, -C=CH), 5,46 (m, 2H, -HC=CH-),
2,06, 1,96 (s, 2 χ 3H, -C-CBL), 1,63 (bs, 3H, CH,-19), 1,43
0
[s, 6H, -COAc(OH )2], 0,97 (d, 3H, J"= 6Hz, -CH-CH3), 0,70 (s, 3H, CEL.-18).
[s, 6H, -COAc(OH )2], 0,97 (d, 3H, J"= 6Hz, -CH-CH3), 0,70 (s, 3H, CEL.-18).
Beispiel 8 ■
Eine Lösung von 0,712 g IU>6,25-Diacetoxypraecholecalciferol,
2 g Kaliumhydroxyd und 40 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 30 Stunden unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemiscli wird dann
unter vermindertem Druck eingedampft. Fach Zusatz von 50 ml Wasser wird das Gemisch 3 x 100 ml Methylenchorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 3 x 50 inl gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 0,619 g Ice,25 Dihydroxyprae—
609 83 6/0880
choDecalciferol als dickes Oel erhalten werden.
Eine Lösung von 0,619 g Ια-25-Dihydroxypraecholecalciferol
in 50 ml Dioxan wird 30 Minuten unter Argon zum Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in einem Waters Associates
Liquid Chromatograph model 202 an einer Porasilsäule mit einem Gemisch von Aethylacetat/n-Hexan (5:1) gereinigt. Man erhält
0,474 g reines la,25-Dihydroxycholecalciferol, daraus durch Umkristallisation aus Methylformiat 0,340 g farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 113-114°
[a]^ +47,9 (c 0,5 in Aethanol).
[a]^ +47,9 (c 0,5 in Aethanol).
60H836/0880
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von la,25-Dihydroxycholecalcife-
~rbl, dadurch gekennzeichnet, dass man
eine Verbindung der Formel
IVa
worin R1 und Rp Cp-Cg-Alkanoyl, C. -C3-Cycloalkanoy 1,
C^-Co-Alkylcycloalkanoyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydro
fury I darstellen,
in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung eines G-emisches
einer Verbindung der Formel
CH-
VII
worin R, und Rp die obige Bedeutung haben,
und nicht umgesetztem Ausgangsmaterial bestrahlt,
b) aus dem Gemisch die reine Verbindung der Formel VII'
abtrennt,
609836/0880
Λΐ.
c) nicht umgesetz-tes Ausgangsmaterial in den Bestrahlungsprozess zurückführt, um eine zusätzliche Menge von reiner Verbindung
,der Formel VII zu erhalten,
d) die reine Verbindung der Formel VII in lct,25~Dihydroxypraecholecalciferol
der Formel
CH-
OH
HO
VIII
durch Hydrolyse- oder Aetherspaltung überführt, und
e) das la,25-Dihydroxypraecholecalciferol zu laf25-Dihydroxycholecalciferol
isomerisiert-
2. ' Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass das inerte Lösungsmittel ein inertes organisches Lösungsmittelsystem ist.
3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte organische Lösungsmittelsystem n-Hexan/Tetrahydrofuran
ist.
4- Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet,
dass R und R" Acetyl sind.
5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass in Stufe e) das lct,25-Dihydroxypraecholecalciferol durch
Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel isomerisiert wird.
609836/0880
, W.
6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte Lösungsmittel ein inertes organisches Lösungsmittel
ist.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte organische Lösungsmittel Dioxan ist.
609836/0880
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