JPS5912666B2 - プレコレカルシフエロ−ル誘導体 - Google Patents
プレコレカルシフエロ−ル誘導体Info
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- JPS5912666B2 JPS5912666B2 JP57215630A JP21563082A JPS5912666B2 JP S5912666 B2 JPS5912666 B2 JP S5912666B2 JP 57215630 A JP57215630 A JP 57215630A JP 21563082 A JP21563082 A JP 21563082A JP S5912666 B2 JPS5912666 B2 JP S5912666B2
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- acid
- dihydroxycholesterol
- carbon atoms
- acetate
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は1α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル(1α・25−ジヒドロキシビタミンD3)の製造に
際して中間体として有用なプレコレカルシフエロール誘
導体に関する。
ル(1α・25−ジヒドロキシビタミンD3)の製造に
際して中間体として有用なプレコレカルシフエロール誘
導体に関する。
1α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロールは構造
式を有する公知の化合物である。
式を有する公知の化合物である。
1972年にDeLuca等はTetrahedrOn
Letters,4l47(1972)にi−ホモコラ
ン酸から出発して非結晶性の1α・25−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールの21段階の合成法を報告してい
る。
Letters,4l47(1972)にi−ホモコラ
ン酸から出発して非結晶性の1α・25−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールの21段階の合成法を報告してい
る。
1974年にBartOn等はJ.・C.S.Chem
.COmm.、203(1974)に、1α・25−ジ
アセトキシコレステロール3−アセテートから出発して
、1α・ 25−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレステ
ロール3−アセテートを照射して( Irradiat
e)その光学的異性体混合物にし、該光学的異性体混合
物を平衝させ、そして所望の1α・25−ジヒドロキシ
ビタミンD3を単離することからなる結晶性1α・2b
−ジヒドロキシコレカルシフエロールの8段階の合成法
を報告している。
.COmm.、203(1974)に、1α・25−ジ
アセトキシコレステロール3−アセテートから出発して
、1α・ 25−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレステ
ロール3−アセテートを照射して( Irradiat
e)その光学的異性体混合物にし、該光学的異性体混合
物を平衝させ、そして所望の1α・25−ジヒドロキシ
ビタミンD3を単離することからなる結晶性1α・2b
−ジヒドロキシコレカルシフエロールの8段階の合成法
を報告している。
本発明の方法は、上記2つの報告された合成法固有の困
難を克服し、これによつて薬理学、臨床及び治療用途の
ために容易に得られる代謝産物にすることにより、ビタ
ミンD分野において大きな進歩を示すものである。
難を克服し、これによつて薬理学、臨床及び治療用途の
ために容易に得られる代謝産物にすることにより、ビタ
ミンD分野において大きな進歩を示すものである。
本発明に従えば、1α・25−ジヒドロキシコレカルシ
フエロールは、(a)不活性溶媒中で式 〔式中、R1及びR2は炭素原子2〜8個を有するアル
カノイル、炭素原子4〜8個を有するシクロアルカノイ
ル、炭素原子5〜8個を有するア1ルキルシクロアルカ
ノイル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフリ
ルである〕の化合物を照射して式 〔式中、R1及びR2は上記の意味を有する〕の化合物
及び未反応出発物質の混合物を生成させ;(b)該混合
物を分離して式の純粋な化合物にし;(c)未反応出発
物質を再循環させて追加量の式の純粋な化合物を生成さ
せ;(d)式の純粋な化合物を加水分解またはエーテル
解離によつて式の1α・25−ジヒドロキシプレコレカ
ルシフエロールに転化し、そして1α・25−ジヒドロ
キシプレコレカルシフ l工ロールを1α・25−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロールに異性化する、工程から
なる方法によつて製造される。
フエロールは、(a)不活性溶媒中で式 〔式中、R1及びR2は炭素原子2〜8個を有するアル
カノイル、炭素原子4〜8個を有するシクロアルカノイ
ル、炭素原子5〜8個を有するア1ルキルシクロアルカ
ノイル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフリ
ルである〕の化合物を照射して式 〔式中、R1及びR2は上記の意味を有する〕の化合物
及び未反応出発物質の混合物を生成させ;(b)該混合
物を分離して式の純粋な化合物にし;(c)未反応出発
物質を再循環させて追加量の式の純粋な化合物を生成さ
せ;(d)式の純粋な化合物を加水分解またはエーテル
解離によつて式の1α・25−ジヒドロキシプレコレカ
ルシフエロールに転化し、そして1α・25−ジヒドロ
キシプレコレカルシフ l工ロールを1α・25−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロールに異性化する、工程から
なる方法によつて製造される。
本明細書に示した構造式において、個々の置換基を三つ
の表示法の一つによつてステロイド核に 2結合してい
るように示してある:実線(−)はβ一配位(即ち分子
の面の上)にある置換基を示し、破線(・・・・・・・
)はα一配位(即ち分子の面の下)にある置換基を示し
、或いは破線(+はαもしくはβ一配位にあるか、また
は双方の型の混 2合であり得る置換基を示している。
の表示法の一つによつてステロイド核に 2結合してい
るように示してある:実線(−)はβ一配位(即ち分子
の面の上)にある置換基を示し、破線(・・・・・・・
)はα一配位(即ち分子の面の下)にある置換基を示し
、或いは破線(+はαもしくはβ一配位にあるか、また
は双方の型の混 2合であり得る置換基を示している。
構造式は全てその絶対的立体化学配置における化合物を
示すために描いてある。出発物質は天然に存在する物質
から誘導されるために、最終生成物は本明細書に描いた
一つの絶体配置で存在する。しかしながら、本発明の方
法はラセミ系のステロイドの合成に適用してもよい。か
くしてラセミ生成物を製造するために、ラセミ性出発物
質を用いて合成を始めることができる。次いで光学的活
性な生成物は後記の如く、当分野においてよく知られた
標準分割法によつて、その製造に用いたセラミ生成物の
分割によつて製造することができる。本発明書において
用いる「アルキル」なる語は、炭素原子1〜8個を有す
る直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表わし;[
シクロアルキル」なる語は炭素原子3〜8個を有する環
式飽和炭化水素基を表わす。
示すために描いてある。出発物質は天然に存在する物質
から誘導されるために、最終生成物は本明細書に描いた
一つの絶体配置で存在する。しかしながら、本発明の方
法はラセミ系のステロイドの合成に適用してもよい。か
くしてラセミ生成物を製造するために、ラセミ性出発物
質を用いて合成を始めることができる。次いで光学的活
性な生成物は後記の如く、当分野においてよく知られた
標準分割法によつて、その製造に用いたセラミ生成物の
分割によつて製造することができる。本発明書において
用いる「アルキル」なる語は、炭素原子1〜8個を有す
る直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表わし;[
シクロアルキル」なる語は炭素原子3〜8個を有する環
式飽和炭化水素基を表わす。
[アルキルシクロアルキル」なる語はシクロアルキル基
で一置換された直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基
を表わし;「アルカノイル」なる語は炭素原子2〜8個
を有するアルキルカルボン酸からヒドロキシル基を除く
ことにより誘導される基を表わし;[シクロアルカノイ
ル」なる語は炭素原子4〜8個を有するシクロアルキル
カルボン酸からヒドロキシル基を除くことにより誘導さ
れる基を表わし; 「アルキルシクロアルカノイル」な
る語は炭素原子5〜8個を有するアルキルシクロアルキ
ルカルボン酸からヒドロキシル基を除くことにより誘導
される基を表わし;「アシル」なる語には「アルカノイ
ル」、「シクロアルカノイル」及び「アルキルシクロア
ルキル」なる語が含まれる。「低級」なる語は1〜8の
範囲の数を示す。更に、本発明は上記式aの化合物の製
造方法に関する。
で一置換された直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基
を表わし;「アルカノイル」なる語は炭素原子2〜8個
を有するアルキルカルボン酸からヒドロキシル基を除く
ことにより誘導される基を表わし;[シクロアルカノイ
ル」なる語は炭素原子4〜8個を有するシクロアルキル
カルボン酸からヒドロキシル基を除くことにより誘導さ
れる基を表わし; 「アルキルシクロアルカノイル」な
る語は炭素原子5〜8個を有するアルキルシクロアルキ
ルカルボン酸からヒドロキシル基を除くことにより誘導
される基を表わし;「アシル」なる語には「アルカノイ
ル」、「シクロアルカノイル」及び「アルキルシクロア
ルキル」なる語が含まれる。「低級」なる語は1〜8の
範囲の数を示す。更に、本発明は上記式aの化合物の製
造方法に関する。
本発明のこの態様によれ工式aの化合物は式〔式中、R
1及びR2は上記の意味を有し、そしてR3は炭素原子
2〜8個を有するアルカノイル、炭素原子4〜8個を有
するシクロアルカノイルまたは炭素原子5〜8個を有す
るアルキルシクロアルカノイルである〕〔式中、R′1
、R″2及びR′3は上記の意味を有する〕の化合物の
混合物を生成させ、 ―の化合物を、低級アルカノール中にて、約−30〜約
10℃範囲の温度で、アルカリ金属水酸化物で処理する
ことからなる方法によつて製造される。
1及びR2は上記の意味を有し、そしてR3は炭素原子
2〜8個を有するアルカノイル、炭素原子4〜8個を有
するシクロアルカノイルまたは炭素原子5〜8個を有す
るアルキルシクロアルカノイルである〕〔式中、R′1
、R″2及びR′3は上記の意味を有する〕の化合物の
混合物を生成させ、 ―の化合物を、低級アルカノール中にて、約−30〜約
10℃範囲の温度で、アルカリ金属水酸化物で処理する
ことからなる方法によつて製造される。
また更に、本発明は(a)式
〔式中、R1、R2及びR3は水素、炭素原子2〜8個
を有するアルカノイル、炭素原子4〜8個を有するシク
ロアルカノイル、炭素原子5〜8個を有するアルキルシ
クロアルカノイル、テトラヒドロピラニルまたはテトラ
ヒドロフリルであり、そしてXは臭素または塩素である
〕の化合物を、不活性有機溶媒中にて、有機塩基で処理
して式−1〔式中、R′1、R″2及びR″3は上記の
意味を有する〕のステロイド様ジエン及び式 〔式中、R″1及びR″2は上記の意味を有する〕の化
合物を生成させ、このものをアリル性ハロゲン化して製
造することができる。
を有するアルカノイル、炭素原子4〜8個を有するシク
ロアルカノイル、炭素原子5〜8個を有するアルキルシ
クロアルカノイル、テトラヒドロピラニルまたはテトラ
ヒドロフリルであり、そしてXは臭素または塩素である
〕の化合物を、不活性有機溶媒中にて、有機塩基で処理
して式−1〔式中、R′1、R″2及びR″3は上記の
意味を有する〕のステロイド様ジエン及び式 〔式中、R″1及びR″2は上記の意味を有する〕の化
合物を生成させ、このものをアリル性ハロゲン化して製
造することができる。
アシル化は酸受体の存在下において、炭素原子1〜8個
を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和アルカンカルボン
酸、炭素原子4〜8個を有するシクロアルカンカルボン
酸または炭素原子5〜8個を有するアルキルシクロアル
カンカルボン酸から誘導されたアシル化剤、例えばアル
カノイル、シクロアルカノイル及びアルキルシクロアル
カノイルのハライド並びに対称性アルカン酸、シクロア
ルカン酸及びアルキルシクロアルカン酸の無水物を用い
て行なうことができる。
を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和アルカンカルボン
酸、炭素原子4〜8個を有するシクロアルカンカルボン
酸または炭素原子5〜8個を有するアルキルシクロアル
カンカルボン酸から誘導されたアシル化剤、例えばアル
カノイル、シクロアルカノイル及びアルキルシクロアル
カノイルのハライド並びに対称性アルカン酸、シクロア
ルカン酸及びアルキルシクロアルカン酸の無水物を用い
て行なうことができる。
適当なアルカノイル、シクロアルカノイル及びアルキル
シクロアルの化合物の第二の混合物を生成させ、そして
(c)該混合物を分離して純粋なステロイド様ジエン一
1を得る、ことからなる上記式−1の化合物の製造方法
に関する。
シクロアルの化合物の第二の混合物を生成させ、そして
(c)該混合物を分離して純粋なステロイド様ジエン一
1を得る、ことからなる上記式−1の化合物の製造方法
に関する。
式の化合物は特願昭49−129059号(特公昭54
−38098号)の明細書にその製造法が記載されてい
る、式の1α・25−ジヒドロキシコレステロールから
アシル化または転化によりテトラヒドロピラニルまたは
テトラヒドロフリルエーテルとし、式 2−メチルプロピオン酸無水物、トリメチル酢酸無水物
、ヘキサン酸無水物、ジメチルペンチノン酸無水物、力
フリル酸(オクタン酸)無水物、シクロプロピオン酸無
水物、シクロペンタノン酸無水物、シクロヘキサノン酸
無水物、シクロプロピル酢酸無水物、シクロペンチル酢
酸無水物、シクロヘキシル酢酸無水物等が含まれる;酢
酸無水物、ヘキサノン酸無水物及び力フリル酸無水物が
好ましく,酢酸無水物及びヘキサン酸無水物が最も好ま
しい。
−38098号)の明細書にその製造法が記載されてい
る、式の1α・25−ジヒドロキシコレステロールから
アシル化または転化によりテトラヒドロピラニルまたは
テトラヒドロフリルエーテルとし、式 2−メチルプロピオン酸無水物、トリメチル酢酸無水物
、ヘキサン酸無水物、ジメチルペンチノン酸無水物、力
フリル酸(オクタン酸)無水物、シクロプロピオン酸無
水物、シクロペンタノン酸無水物、シクロヘキサノン酸
無水物、シクロプロピル酢酸無水物、シクロペンチル酢
酸無水物、シクロヘキシル酢酸無水物等が含まれる;酢
酸無水物、ヘキサノン酸無水物及び力フリル酸無水物が
好ましく,酢酸無水物及びヘキサン酸無水物が最も好ま
しい。
適当な酸受体には、アルカリ金属水酸化物例えば水酸化
ナトリウム及び水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩例
えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、アルカリ金属重
炭酸塩例えば重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウム並び
に脂肪族及び複素環式の双方の有機第三級アミン塩基例
えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン
、ピコリン、ルチジン( コリシン、1・5−ジアザビ
シクロ(5・4・0)ウンデク一5−エン等が含まれる
。1α・25−ジヒドロキシコレステロールのアシル化
に対して好適な有機第三級アミン塩基はトリエチルアミ
ン及びピリジンである。
ナトリウム及び水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩例
えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、アルカリ金属重
炭酸塩例えば重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウム並び
に脂肪族及び複素環式の双方の有機第三級アミン塩基例
えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン
、ピコリン、ルチジン( コリシン、1・5−ジアザビ
シクロ(5・4・0)ウンデク一5−エン等が含まれる
。1α・25−ジヒドロキシコレステロールのアシル化
に対して好適な有機第三級アミン塩基はトリエチルアミ
ン及びピリジンである。
アシル化反応は1α・25−ジヒドロキシコレステロー
ル1モル当り約3〜約150モル過剰のアン)ル化剤を
用いて、約25℃ないし反応媒質の沸点の温度で適当に
行なわれる。酸受体として有機第三級アミン塩基を用い
る場合、溶媒として有機第三級アミンを用いることが有
利である。また、1α・25−ジヒドロキシコレステロ
ールの3−ヒドロキシ基を、上記の酸受体の存在下にお
いて上記のアシル化剤により、1α・25一ジヒドロキ
シコレステロール1モル当り約1〜約7モル過剰のアシ
ル化剤を用いて、約−10〜約40℃の温度、好ましく
は室温で選択的にアシル化し、R1及びR2が水素であ
り、そしてR,が上に定義した如きものである式のモノ
アンレートにすることができる。
ル1モル当り約3〜約150モル過剰のアン)ル化剤を
用いて、約25℃ないし反応媒質の沸点の温度で適当に
行なわれる。酸受体として有機第三級アミン塩基を用い
る場合、溶媒として有機第三級アミンを用いることが有
利である。また、1α・25−ジヒドロキシコレステロ
ールの3−ヒドロキシ基を、上記の酸受体の存在下にお
いて上記のアシル化剤により、1α・25一ジヒドロキ
シコレステロール1モル当り約1〜約7モル過剰のアシ
ル化剤を用いて、約−10〜約40℃の温度、好ましく
は室温で選択的にアシル化し、R1及びR2が水素であ
り、そしてR,が上に定義した如きものである式のモノ
アンレートにすることができる。
1α・25−ジヒドロキシコレステロールの3−モノア
ンレートを、1α・25−ジヒドロキシコレステロール
のトリアンレートの製造に対して述べた方法によつて、
RlR2及びR3が上に定義した如きものである式のト
リアンレートに変える。
ンレートを、1α・25−ジヒドロキシコレステロール
のトリアンレートの製造に対して述べた方法によつて、
RlR2及びR3が上に定義した如きものである式のト
リアンレートに変える。
また1α・25−ジヒドロキシコレステロールの1α一
及び3β−ヒドロキシ酸は、溶媒系及び酸受体として第
三級複素環式アミン例えばピリジン、ピコリン、ルチジ
ン及びコリシン並びに触媒としてN−N−ジメチル−4
−アミノピリジンの存在下において、上記のアシル化剤
により、1α・25−ジヒドロキシコレステロール1当
量につき約2〜10モルのアシル化剤を用いて、ほぼ室
温ないし約40℃の温度で、選択的にアシル化され、R
1及びR,が上に定義した如きものでありそしてR2は
水素である式の1α・3β−ジアンレートが生成する。
及び3β−ヒドロキシ酸は、溶媒系及び酸受体として第
三級複素環式アミン例えばピリジン、ピコリン、ルチジ
ン及びコリシン並びに触媒としてN−N−ジメチル−4
−アミノピリジンの存在下において、上記のアシル化剤
により、1α・25−ジヒドロキシコレステロール1当
量につき約2〜10モルのアシル化剤を用いて、ほぼ室
温ないし約40℃の温度で、選択的にアシル化され、R
1及びR,が上に定義した如きものでありそしてR2は
水素である式の1α・3β−ジアンレートが生成する。
このジアシル化は好ましくは室温でアシル化剤約2.5
モルを用いて行なわれる。1α・25−ジヒドロキシコ
レステロールのジアジレートを、1α・25−ジヒドロ
キシコレステロールトリアンレートの製造に対して述べ
た方法により、R1、R2及びR3が上に定義した如き
ものである式のトリアンレートに変える。
モルを用いて行なわれる。1α・25−ジヒドロキシコ
レステロールのジアジレートを、1α・25−ジヒドロ
キシコレステロールトリアンレートの製造に対して述べ
た方法により、R1、R2及びR3が上に定義した如き
ものである式のトリアンレートに変える。
1α−25−ジ一(テトラヒドロピラン一2ーイルオキ
シ)一及び1α・25−ジ一(テトラヒドロフラン−2
−イルオキシ)−Jメ[デヒドロコレステロールは、ジヒ
ドロピランまたはジヒドロフランによる1α・25−ジ
ヒドロキシコレステロール3−アンレートのエーテルイ
レ次いで1α・25−ジ一(テトラヒドロピラン一2−
イルオキシ)一及び1α・25−ジ一(テトラヒドロフ
ラン−2−イルオキシ)−Jメ[デヒドロコレステロール
3−アンレートのハロゲン化、デヒドロハロゲン化及び
ケン化によつて製造される。
シ)一及び1α・25−ジ一(テトラヒドロフラン−2
−イルオキシ)−Jメ[デヒドロコレステロールは、ジヒ
ドロピランまたはジヒドロフランによる1α・25−ジ
ヒドロキシコレステロール3−アンレートのエーテルイ
レ次いで1α・25−ジ一(テトラヒドロピラン一2−
イルオキシ)一及び1α・25−ジ一(テトラヒドロフ
ラン−2−イルオキシ)−Jメ[デヒドロコレステロール
3−アンレートのハロゲン化、デヒドロハロゲン化及び
ケン化によつて製造される。
1α・25−ジヒドロキシコレステロール3−アンレー
トのエーテル化は、エーテル性反応原料を溶媒として用
い、ほぼ室温乃至反応媒質の沸点間の温度で、適当な酸
一触媒例えばp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、三フツ化ホウ素エーテレート
、塩化水素酸等の存在下において、ジヒドロピランまた
はジヒドロフランで処理して行なわれる。
トのエーテル化は、エーテル性反応原料を溶媒として用
い、ほぼ室温乃至反応媒質の沸点間の温度で、適当な酸
一触媒例えばp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、三フツ化ホウ素エーテレート
、塩化水素酸等の存在下において、ジヒドロピランまた
はジヒドロフランで処理して行なわれる。
p−トルエンスルホン酸が好適な酸一触媒であり、室温
が好適な反応温度である。式の化合物は上記式の7α一
及び7β−ハロ一異性体の混合物にアリル的にハロゲン
化される。
が好適な反応温度である。式の化合物は上記式の7α一
及び7β−ハロ一異性体の混合物にアリル的にハロゲン
化される。
式の化合物のハロゲン化は、酸捕縛剤
(Acidscavemger)例えば重炭酸ナトリウ
ム又は炭酸ナトリウムの存在下において、反応媒質の沸
点で、飽和脂肪族炭化水素またはハロゲン化炭素、例え
ばヘキサンまたは四塩化炭素に溶解した適当なハロゲン
化剤、例えば1・3−ジブロム−5・5−ジメチルヒダ
ントイン、N−クロルコハク酸イミド、N−クロルアセ
トアミド、N−ブロムコハク酸イミド、N−ブロムアセ
トアミド等を用いて行ない、7α一及び7β−ハロコレ
ステロール誘導体を生成させ、このものは主成分の7α
一異性体から7β−ハロ一異性体を分離せずに次のデヒ
ドロハロゲン化工程に用いられる。
ム又は炭酸ナトリウムの存在下において、反応媒質の沸
点で、飽和脂肪族炭化水素またはハロゲン化炭素、例え
ばヘキサンまたは四塩化炭素に溶解した適当なハロゲン
化剤、例えば1・3−ジブロム−5・5−ジメチルヒダ
ントイン、N−クロルコハク酸イミド、N−クロルアセ
トアミド、N−ブロムコハク酸イミド、N−ブロムアセ
トアミド等を用いて行ない、7α一及び7β−ハロコレ
ステロール誘導体を生成させ、このものは主成分の7α
一異性体から7β−ハロ一異性体を分離せずに次のデヒ
ドロハロゲン化工程に用いられる。
1α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロールの製造
のための本方法の一態様には、式の化合物を上記式−1
及びVのジエンの混合物にデヒドロハロゲン化すること
が含まれ、このジエン混合物は分離困難であり、DeL
uca等のTetrahedrOnLettersl4
l47(1950)及びBartOn等のJ.C.S.
Chem.COmm.、203(1974)に記載の方
法によれば、必要な純粋な5・7ージエンを単離するた
めに、硝酸銀含浸したシリカゲル上でのクロマトグラフ
を必要とする。
のための本方法の一態様には、式の化合物を上記式−1
及びVのジエンの混合物にデヒドロハロゲン化すること
が含まれ、このジエン混合物は分離困難であり、DeL
uca等のTetrahedrOnLettersl4
l47(1950)及びBartOn等のJ.C.S.
Chem.COmm.、203(1974)に記載の方
法によれば、必要な純粋な5・7ージエンを単離するた
めに、硝酸銀含浸したシリカゲル上でのクロマトグラフ
を必要とする。
かかるクロマトグラフ的分離は高価で適せず、可能なら
ば、有力な工業的方法にはさけるべきである。少量の望
ましくない式Vの異性体からの所望の式−1の5・7ー
ジエンの分離は、式vの4・6−ジエンのアリル性3−
R′30基を選択的に除去して上記式の2・4・6−ト
リエンとし、次いで化合物−1及びのジエンートリエン
混合物の直結結晶或いは適当な吸着剤のカラムによつて
混合物を沢過し次に結晶化することにより行ない得るこ
とを見出した。沢過する際の適当な吸着剤には、シリカ
ゲル及び中性または塩基性アルミナが含まれる。ジエン
混合物の分離に対するこの新規な方法は上記のBart
On及びDeLucaによつて述べられた従来の方法の
欠点をもたない、即ち本方法は迅速、安価、効果的、便
利そして最も重要なことは大規模な工業的製造に適して
いることである。7α一及び7β−ハロコレステロール
誘導体の粗製混合物のデヒドロハロゲン化は、不活性有
機溶媒中で、複素芳香族及び脂肪族第三級アミンによつ
て行なわれる。
ば、有力な工業的方法にはさけるべきである。少量の望
ましくない式Vの異性体からの所望の式−1の5・7ー
ジエンの分離は、式vの4・6−ジエンのアリル性3−
R′30基を選択的に除去して上記式の2・4・6−ト
リエンとし、次いで化合物−1及びのジエンートリエン
混合物の直結結晶或いは適当な吸着剤のカラムによつて
混合物を沢過し次に結晶化することにより行ない得るこ
とを見出した。沢過する際の適当な吸着剤には、シリカ
ゲル及び中性または塩基性アルミナが含まれる。ジエン
混合物の分離に対するこの新規な方法は上記のBart
On及びDeLucaによつて述べられた従来の方法の
欠点をもたない、即ち本方法は迅速、安価、効果的、便
利そして最も重要なことは大規模な工業的製造に適して
いることである。7α一及び7β−ハロコレステロール
誘導体の粗製混合物のデヒドロハロゲン化は、不活性有
機溶媒中で、複素芳香族及び脂肪族第三級アミンによつ
て行なわれる。
適当な複素芳香族第三級アミンはピリジン及びアルキル
化されたピリジン、例えばピコリン、ルチジン及びコリ
シンであり;適当な脂肪族第三級アミンはトリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、1・5−ジアザビシクロ(
4・3・0)ノン−5−エン、1・4−ジアザビシクロ
(2・2・2)オクタン等であり;s−コリシンが好ま
しい。またトリアルキルホスフアイトもデヒドロハロゲ
ン化工程に利用される。適当な不活性有機溶媒には、芳
香族及び脂肪族有機溶媒例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、デカリン等が含まれる。キシレンが好適な溶媒
である。この反応は約80℃ないし反応媒質の還流温度
で容易に進行し、最も容易には溶媒系の還流温度で進行
する。次にかくして得られたそれぞれ式−1及びvの化
合物の混合物を更に精製せずに、適当なエーテル溶媒例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピ
ラン、好ましくはジオキサンに溶解し、強度の存在下に
おいて約40℃ないし反応媒質の沸点、好ましくは70
℃に加熱し、R1及びR2が上に定義した如きものであ
る式の2・4・6−トリエン及び未変化の式−1の化合
物の混合物を生成させる。このものは粗製の反応生成物
の直接結晶によつて、或いは適当な有機溶媒系、例えば
メタノール及びクロロホルム、好ましくはクロロホルム
中の1.25%メタノールに溶解した粗製の反応生成物
を適当な吸着剤、例えばシリカゲルのカラムに通して▲
過し次いで濃縮した溶離液を結晶させることにより、高
収率で容易に分離される。適当な強度には硫酸並びに硫
酸から誘導されたもの、例えばメタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ヘキサンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸及びp−トルエンスルホン酸が含まれる。
化されたピリジン、例えばピコリン、ルチジン及びコリ
シンであり;適当な脂肪族第三級アミンはトリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、1・5−ジアザビシクロ(
4・3・0)ノン−5−エン、1・4−ジアザビシクロ
(2・2・2)オクタン等であり;s−コリシンが好ま
しい。またトリアルキルホスフアイトもデヒドロハロゲ
ン化工程に利用される。適当な不活性有機溶媒には、芳
香族及び脂肪族有機溶媒例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、デカリン等が含まれる。キシレンが好適な溶媒
である。この反応は約80℃ないし反応媒質の還流温度
で容易に進行し、最も容易には溶媒系の還流温度で進行
する。次にかくして得られたそれぞれ式−1及びvの化
合物の混合物を更に精製せずに、適当なエーテル溶媒例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピ
ラン、好ましくはジオキサンに溶解し、強度の存在下に
おいて約40℃ないし反応媒質の沸点、好ましくは70
℃に加熱し、R1及びR2が上に定義した如きものであ
る式の2・4・6−トリエン及び未変化の式−1の化合
物の混合物を生成させる。このものは粗製の反応生成物
の直接結晶によつて、或いは適当な有機溶媒系、例えば
メタノール及びクロロホルム、好ましくはクロロホルム
中の1.25%メタノールに溶解した粗製の反応生成物
を適当な吸着剤、例えばシリカゲルのカラムに通して▲
過し次いで濃縮した溶離液を結晶させることにより、高
収率で容易に分離される。適当な強度には硫酸並びに硫
酸から誘導されたもの、例えばメタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ヘキサンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸及びp−トルエンスルホン酸が含まれる。
メタンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸が好適な
酸性デヒドロアシル化触媒である。p−トルエンスルホ
ン酸が特に好適である。次の照射段階において元学的異
性体の分離を促進させるために、式−1の純粋な化合物
、例えば1α・25−ジアシルオキシーJメ[デヒドロコ
レステロール3−アンレートを、例えば1α・25−ジ
アシルオキシーJメ[デヒドロコレステロールほぼ90%
及び1α−ヒドロキシ−25−アシルオキシーJメ[デヒ
ドロコレステロールほぼ10%を含有する3−ヒドロキ
シ及び1・3−ジヒドロキシ化合物の混合物に選択的に
ケン化するが、このものはシリカゲルの如き適当な固体
吸着剤のカラムを通して、粗製の反応残渣及び適当な有
機溶媒系、例えばメタノール及びクロロホルム、好まし
くはクロロホルム中の12.5%メタノールの溶液を▲
過することにより容易に分離される。
酸性デヒドロアシル化触媒である。p−トルエンスルホ
ン酸が特に好適である。次の照射段階において元学的異
性体の分離を促進させるために、式−1の純粋な化合物
、例えば1α・25−ジアシルオキシーJメ[デヒドロコ
レステロール3−アンレートを、例えば1α・25−ジ
アシルオキシーJメ[デヒドロコレステロールほぼ90%
及び1α−ヒドロキシ−25−アシルオキシーJメ[デヒ
ドロコレステロールほぼ10%を含有する3−ヒドロキ
シ及び1・3−ジヒドロキシ化合物の混合物に選択的に
ケン化するが、このものはシリカゲルの如き適当な固体
吸着剤のカラムを通して、粗製の反応残渣及び適当な有
機溶媒系、例えばメタノール及びクロロホルム、好まし
くはクロロホルム中の12.5%メタノールの溶液を▲
過することにより容易に分離される。
式−1の化合物における3−アシル基の選択的ケン化は
、トリアンレートを適当な溶媒に溶解し、この溶液を約
−30〜約10℃に冷却し、アルカリ金属水酸化物例え
ば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム及び低級アル
カノール例えばメタノール、エタノール等の0.5M溶
液の当量を長時間にわたり滴下して行なわれる。所望の
式aのコレステロール誘導体は有機溶媒で抽出して単離
し、カラム吸着クロマトグラフによつて精製されるが、
これらの方法は有機化学の分野においてはよく知られて
いる。選択的ケン化に対する適当な溶媒は無水エーテル
、即ちジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン、モノグリム、ジグリム等;低級アルカノール例
えばメタノール、エタノール、2一プロパノール等:水
並びに低級アルカノール及び水の混合物である。
、トリアンレートを適当な溶媒に溶解し、この溶液を約
−30〜約10℃に冷却し、アルカリ金属水酸化物例え
ば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム及び低級アル
カノール例えばメタノール、エタノール等の0.5M溶
液の当量を長時間にわたり滴下して行なわれる。所望の
式aのコレステロール誘導体は有機溶媒で抽出して単離
し、カラム吸着クロマトグラフによつて精製されるが、
これらの方法は有機化学の分野においてはよく知られて
いる。選択的ケン化に対する適当な溶媒は無水エーテル
、即ちジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン、モノグリム、ジグリム等;低級アルカノール例
えばメタノール、エタノール、2一プロパノール等:水
並びに低級アルカノール及び水の混合物である。
1α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロールを製造
する際の本発明の方法の次の工程において、適当な不活
性有機溶媒系に溶解した式aの純粋な化合物、例えば1
α・25−ジアシルオキシーJメ[デヒドロコレステロー
ルを、不活性雰囲気下、例えば窒素、ヘリウム、アルゴ
ン等の下で、ガラス製冷却フインガ一(Finger)
を備えた水銀灯により、約−40℃〜約+25℃の範囲
の温度で〔−5℃が好適の照射温度である〕出発物質の
約50%転化をもたらすために必要な期間照射する。
する際の本発明の方法の次の工程において、適当な不活
性有機溶媒系に溶解した式aの純粋な化合物、例えば1
α・25−ジアシルオキシーJメ[デヒドロコレステロー
ルを、不活性雰囲気下、例えば窒素、ヘリウム、アルゴ
ン等の下で、ガラス製冷却フインガ一(Finger)
を備えた水銀灯により、約−40℃〜約+25℃の範囲
の温度で〔−5℃が好適の照射温度である〕出発物質の
約50%転化をもたらすために必要な期間照射する。
適当な照射エネルギー源には高圧及び低圧水銀灯、キセ
ノン一水銀灯並びにタリウム一水銀灯が含まれる。
ノン一水銀灯並びにタリウム一水銀灯が含まれる。
高圧水銀灯が好ましい。450Wハノピア(H仰0vi
a)高圧水銀灯が最も好適な照射エネルギー源である。
a)高圧水銀灯が最も好適な照射エネルギー源である。
ガラス製冷却フインガ一はバイコール(VycOr)も
しくはコーレツクス(COrex)ガラスまたは石英か
らつくることができる。
しくはコーレツクス(COrex)ガラスまたは石英か
らつくることができる。
照射に対する適当な不活性有機溶媒系には飽和脂肪族炭
化水素例えばペンタン、ヘキサン、イソオクタン等、並
びにエーテル溶媒例えばモノグリム、ジグリム、テトラ
ヒドロフラン、テトラヒドロピラン等の混合物が含まれ
る。
化水素例えばペンタン、ヘキサン、イソオクタン等、並
びにエーテル溶媒例えばモノグリム、ジグリム、テトラ
ヒドロフラン、テトラヒドロピラン等の混合物が含まれ
る。
照射が完了した際、溶媒を蒸発によつて除去し、残渣を
固体吸着カラム及び不活性有機溶離剤を用いる高圧液体
クロマトグラフにより、式の純粋な化合物、例えば1α
・25−ジアシルオキシプレコレカルシフエロール及び
式の純粋な未反応化合物に分離する。
固体吸着カラム及び不活性有機溶離剤を用いる高圧液体
クロマトグラフにより、式の純粋な化合物、例えば1α
・25−ジアシルオキシプレコレカルシフエロール及び
式の純粋な未反応化合物に分離する。
この分離工程に対する適当な不活性有機溶離剤には、炭
化水素例えばn−ヘキサン、イソオクタン、ベンゼン、
トルエン等、及びエステル例えば酢酸エチル、安息香酸
エチル等の混合物が含まれる。適当な固体吸着剤には、
ポラシル(POrasil)、コラシル(COrasi
l)、ビオシル(BiOsil)、ゾルバツクス(ZO
rbax)、ゾルバツクスーシル(ZOrbax−Si
l)、シルX(Sil−X)等が含まれる。8フイート
X%インチのポラシルAカラム及び溶離剤としてn−ヘ
キサン/酢酸エチルの混合物を用いるウオーターズ・ア
ソシエーツ・クロマトグラフ・モデル202(Wate
rsAssOciatesChrOmatOgraph
MOdel2O2)が好適な高圧液体クロマトグラフ系
である。
化水素例えばn−ヘキサン、イソオクタン、ベンゼン、
トルエン等、及びエステル例えば酢酸エチル、安息香酸
エチル等の混合物が含まれる。適当な固体吸着剤には、
ポラシル(POrasil)、コラシル(COrasi
l)、ビオシル(BiOsil)、ゾルバツクス(ZO
rbax)、ゾルバツクスーシル(ZOrbax−Si
l)、シルX(Sil−X)等が含まれる。8フイート
X%インチのポラシルAカラム及び溶離剤としてn−ヘ
キサン/酢酸エチルの混合物を用いるウオーターズ・ア
ソシエーツ・クロマトグラフ・モデル202(Wate
rsAssOciatesChrOmatOgraph
MOdel2O2)が好適な高圧液体クロマトグラフ系
である。
未反応の式aの化合物を、式の純粋な化合物の追加量を
得るために照射工程に再循環させ、それによつて、上記
のBartOn及びDeLucaによつてすでに述べら
れた方法と比較して、本方法のこの決定的な段階及び全
体の工程を極めて効果的にしている。
得るために照射工程に再循環させ、それによつて、上記
のBartOn及びDeLucaによつてすでに述べら
れた方法と比較して、本方法のこの決定的な段階及び全
体の工程を極めて効果的にしている。
本発明の1α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルの製造方法の最終段階において、化合物を、該分野に
おいてはよく知られた方法により、適当な低級アルカノ
ール例えばメタノールまたはエタノール等に溶解したア
ルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムによつて上記式の1α・25−ジヒドロキシ
プレコレカルシフエロールに加水分解する。
ルの製造方法の最終段階において、化合物を、該分野に
おいてはよく知られた方法により、適当な低級アルカノ
ール例えばメタノールまたはエタノール等に溶解したア
ルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムによつて上記式の1α・25−ジヒドロキシ
プレコレカルシフエロールに加水分解する。
次に1α・25−ジヒドロキシプレコレカルシフエロー
ルを、当分野においてはよく知られた方法により、アル
ゴン、窒素、ヘリウム等の如き不活性雰囲気下で、不活
性有機溶媒例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、モ
ノグリム、ジグリム等中の該プレビタミンを加熱して、
式の1α・25−コレカルシフエロールに異性化する。
1α・25−ジ一(テトラヒドロピラン一2−イルオキ
シ)一及び1α・25−ジ一(テトラヒドロフラン−2
−イルオキシ)−プレコレカルシフエロール、即ちR1
及びR2がそれぞれテトラヒドロピラン一2−イル及び
テトラヒドロフラン2−イルである式の化合物の解離は
、例えばテトラヒドロピラン一及びテトラヒドロフラン
2−イルオキシプレコレカルシフエロール誘導体を水性
酸試薬例えば塩酸、水性酢酸等で処理するが、或いは同
一条件下で酸一触媒例えばp−トルエンスルホン酸等の
存在下においてメタノールもしくはエタノールの如き大
過剰のアルカノールで処理することを含む当分野におい
てはよく知られた標準方法によつて行なわれる。
ルを、当分野においてはよく知られた方法により、アル
ゴン、窒素、ヘリウム等の如き不活性雰囲気下で、不活
性有機溶媒例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、モ
ノグリム、ジグリム等中の該プレビタミンを加熱して、
式の1α・25−コレカルシフエロールに異性化する。
1α・25−ジ一(テトラヒドロピラン一2−イルオキ
シ)一及び1α・25−ジ一(テトラヒドロフラン−2
−イルオキシ)−プレコレカルシフエロール、即ちR1
及びR2がそれぞれテトラヒドロピラン一2−イル及び
テトラヒドロフラン2−イルである式の化合物の解離は
、例えばテトラヒドロピラン一及びテトラヒドロフラン
2−イルオキシプレコレカルシフエロール誘導体を水性
酸試薬例えば塩酸、水性酢酸等で処理するが、或いは同
一条件下で酸一触媒例えばp−トルエンスルホン酸等の
存在下においてメタノールもしくはエタノールの如き大
過剰のアルカノールで処理することを含む当分野におい
てはよく知られた標準方法によつて行なわれる。
本発明の好適な見地においては、上記式におけるR1、
R2及びR3部分は上に定義した如きアルカノイル、殊
にアセチルであり、R1、R′2及びR′3は水素また
は土に定義した如きアルカノイル、殊にアセチルである
。
R2及びR3部分は上に定義した如きアルカノイル、殊
にアセチルであり、R1、R′2及びR′3は水素また
は土に定義した如きアルカノイル、殊にアセチルである
。
以下の実施例は本発明を単に説明するものであり、決し
て本発明を限定するものとして解釈すべきでない。
て本発明を限定するものとして解釈すべきでない。
参考例 1
1α・25−ジアセトキシコレステロール−3−アセテ
ート(、R1、R2及びR3がアセチルである)1α・
25−ジヒドロキシコレステロール(1)(9.407
、22.5ミリモル)、酢酸無水物(50ミリモル)及
び無水ピリジン(72m1)の溶液を攪拌しながら17
時間100℃に加熱した。
ート(、R1、R2及びR3がアセチルである)1α・
25−ジヒドロキシコレステロール(1)(9.407
、22.5ミリモル)、酢酸無水物(50ミリモル)及
び無水ピリジン(72m1)の溶液を攪拌しながら17
時間100℃に加熱した。
この反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチル(500m
1)で希釈した。この溶液を水(2×100m1)、6
N塩酸(100m0、1N塩酸(3x50m1)、水(
100m1)、10%重炭酸ナトリウム溶液(5X10
0m1)及び飽和塩化ナトリウム溶液(100m1)で
洗浄した。次に各水相を酢酸エチル(100m1)で抽
出した、合液した有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、沢過し、減圧下で濃縮し、粗製の反応生成物1
3.27を得た。この粗製の生成物をカラム(2インチ
×20インチ、シリカゲル:500f)に吸着させ、こ
のカラムを9:1ベンゼン/酢酸エチルで溶離し(フラ
クシヨン40m1)、油として96%の収率で1α・2
5−ジアセトキシコレステロール−3−アセテートを得
た。NMR(CDCl3)δ5.50(MllHl−C
=CH−)、5.17−4.53(m、2H12X一C
HOAc)、2.03、2.0011.94(3s1フ
9H13×CH3CO2−)、1.40(s、6H、一
CH(CH3)2)、1.07(s、3H,.C一19
)、0.72(Dl3H,.J=Hzl−CHCH3)
、0.67(Sl3H.C−18)。
1)で希釈した。この溶液を水(2×100m1)、6
N塩酸(100m0、1N塩酸(3x50m1)、水(
100m1)、10%重炭酸ナトリウム溶液(5X10
0m1)及び飽和塩化ナトリウム溶液(100m1)で
洗浄した。次に各水相を酢酸エチル(100m1)で抽
出した、合液した有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、沢過し、減圧下で濃縮し、粗製の反応生成物1
3.27を得た。この粗製の生成物をカラム(2インチ
×20インチ、シリカゲル:500f)に吸着させ、こ
のカラムを9:1ベンゼン/酢酸エチルで溶離し(フラ
クシヨン40m1)、油として96%の収率で1α・2
5−ジアセトキシコレステロール−3−アセテートを得
た。NMR(CDCl3)δ5.50(MllHl−C
=CH−)、5.17−4.53(m、2H12X一C
HOAc)、2.03、2.0011.94(3s1フ
9H13×CH3CO2−)、1.40(s、6H、一
CH(CH3)2)、1.07(s、3H,.C一19
)、0.72(Dl3H,.J=Hzl−CHCH3)
、0.67(Sl3H.C−18)。
参考例 21α・25−ジヒドロキシコレステロール−
3一アセティト(、R1及びR2が水素であり、R3が
アセチルである)無水ピリジン(0.8mf,)中の1
α・25−ジヒドロキシコレステロール(1、0.15
V,.0.36ミリモル)の溶液に、室温で攪拌しなが
ら酢酸無水物(0.2m1)を加えた。
3一アセティト(、R1及びR2が水素であり、R3が
アセチルである)無水ピリジン(0.8mf,)中の1
α・25−ジヒドロキシコレステロール(1、0.15
V,.0.36ミリモル)の溶液に、室温で攪拌しなが
ら酢酸無水物(0.2m1)を加えた。
室温で1時間攪拌した後、反応混合物を水(20m0に
注ぎ込み、クロロホルム(5×20m1)で抽出した。
合液した有機抽出液を2N硫酸(25m0、10%重炭
酸ナトリウム溶液(25m1)及び水(25m1)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム土で乾燥した。乾燥剤を沢別
し、▲液を減圧下で濃縮し、残つた生成物0.161y
を得た。この粗製の生成物をシリカゲル60(16f7
)のカラムによりクロマトグラフにかけ、カラムを1:
2酢酸エチル/ジクロルメタンで溶離し、泡状物として
モノアセテート0.987(59%)を得た。〔α〕甘
−39.9(CHCl3、Cl.OOO);IR(CH
Cl3)3620crL−1(−0H)、3490(−
0H)、1735(−0Ac);NMR(CDCl3)
δ5.59(MllHl−C=CH−)、5.00(M
llHl−CHOAc)、3.80(MllHl−CH
OH)、1.97(Sl3Hl−0C0CH3)、1.
17〔Sl6Hl−COH(CH3)2〕、1.00(
S、3H.C一19)、0.90(Dl3H,.J=5
Hz..C一21)、0.66(Sl3H,.C−18
)。
注ぎ込み、クロロホルム(5×20m1)で抽出した。
合液した有機抽出液を2N硫酸(25m0、10%重炭
酸ナトリウム溶液(25m1)及び水(25m1)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム土で乾燥した。乾燥剤を沢別
し、▲液を減圧下で濃縮し、残つた生成物0.161y
を得た。この粗製の生成物をシリカゲル60(16f7
)のカラムによりクロマトグラフにかけ、カラムを1:
2酢酸エチル/ジクロルメタンで溶離し、泡状物として
モノアセテート0.987(59%)を得た。〔α〕甘
−39.9(CHCl3、Cl.OOO);IR(CH
Cl3)3620crL−1(−0H)、3490(−
0H)、1735(−0Ac);NMR(CDCl3)
δ5.59(MllHl−C=CH−)、5.00(M
llHl−CHOAc)、3.80(MllHl−CH
OH)、1.97(Sl3Hl−0C0CH3)、1.
17〔Sl6Hl−COH(CH3)2〕、1.00(
S、3H.C一19)、0.90(Dl3H,.J=5
Hz..C一21)、0.66(Sl3H,.C−18
)。
参考例 31α−アセトキシ−25−ヒドロキシコレス
テロール−3−アセテート(、R1及びR2がアセチル
であり、R3が水素である)1α・25−ジヒドロキシ
コレステロール(111.04y、2.5ミリモル)及
び無水ピリジン(8rnt)の溶液に、室温で撹拌しな
がら酢酸無水物(0.561r15.5ミリモル)及び
N−N−ジメチル−4−アミノ−ピリジン(0.050
1、0.4ミリモル)を加えた。
テロール−3−アセテート(、R1及びR2がアセチル
であり、R3が水素である)1α・25−ジヒドロキシ
コレステロール(111.04y、2.5ミリモル)及
び無水ピリジン(8rnt)の溶液に、室温で撹拌しな
がら酢酸無水物(0.561r15.5ミリモル)及び
N−N−ジメチル−4−アミノ−ピリジン(0.050
1、0.4ミリモル)を加えた。
この反応混合物を室温で5時間撹拌し、酢酸エチル(5
0m1)で希釈した。生じた溶液を1N塩酸(5X20
a)、10%重炭酸ナトリウム溶液(2X20a)、水
(50m1)及び飽和塩化ナトリウム溶液(50d)で
洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して▲過した。沢液を減圧下で濃縮し、ゴムとしてジア
セテート1.20f(96%)を得た。NMR(CDC
l3)δ5.5(MllHl−C=CH一)、5.2−
4.6(幅広い、2H12×一CHOAc)、2.02
及び2.2(2s16H12×−0C0CH3)、1.
20Cs16H1−COH(CH3)2〕、1.09(
S,、3HsC−19)、0.92(d、3H,.J=
5Hz)、0.67(Sl3H,.C−18)。参考例
4 7ξ−ブロム−1α・25−ジアセトキシコレステロー
ル−3−アセテート(、R1、R2及びR3がアセチル
であり、そしてXが臭素である)1α・25−ジアセト
キシコレステロール−3−アセテート(11.75V1
21.6ミリモル)、乾いたヘキサン(225!FLO
、固体重炭酸ナトリウム(12.0f)及び1・3−ジ
ブロム−5・5−ジメチルヒダントイン(3.5V11
2.3ミリモル)の溶液を20分間沸騰させた。
0m1)で希釈した。生じた溶液を1N塩酸(5X20
a)、10%重炭酸ナトリウム溶液(2X20a)、水
(50m1)及び飽和塩化ナトリウム溶液(50d)で
洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して▲過した。沢液を減圧下で濃縮し、ゴムとしてジア
セテート1.20f(96%)を得た。NMR(CDC
l3)δ5.5(MllHl−C=CH一)、5.2−
4.6(幅広い、2H12×一CHOAc)、2.02
及び2.2(2s16H12×−0C0CH3)、1.
20Cs16H1−COH(CH3)2〕、1.09(
S,、3HsC−19)、0.92(d、3H,.J=
5Hz)、0.67(Sl3H,.C−18)。参考例
4 7ξ−ブロム−1α・25−ジアセトキシコレステロー
ル−3−アセテート(、R1、R2及びR3がアセチル
であり、そしてXが臭素である)1α・25−ジアセト
キシコレステロール−3−アセテート(11.75V1
21.6ミリモル)、乾いたヘキサン(225!FLO
、固体重炭酸ナトリウム(12.0f)及び1・3−ジ
ブロム−5・5−ジメチルヒダントイン(3.5V11
2.3ミリモル)の溶液を20分間沸騰させた。
この反応混合物を室温に放冷し、沈殿物をr紙上に捕集
した。▲液を減圧下で蒸発させ、7ξ−ブロム−1α・
25−ジアセトキシコレステロール−3−アセテート1
3.5f7を得た。参考例 5 1α・25−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレステロー
ル一3−アセテート(、R1、R2及びR3がアセチル
である)乾いたキシレン(75m1)中の7ξ−ブロム
−1α・25−ジアセトキシコレステロール−3一アセ
テイト(13.5f)の溶液をs−コリシン 5(5
.5f)及び乾いたキシレン(125d)の溶液に室温
で5分間にわたつて滴下した。
した。▲液を減圧下で蒸発させ、7ξ−ブロム−1α・
25−ジアセトキシコレステロール−3−アセテート1
3.5f7を得た。参考例 5 1α・25−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレステロー
ル一3−アセテート(、R1、R2及びR3がアセチル
である)乾いたキシレン(75m1)中の7ξ−ブロム
−1α・25−ジアセトキシコレステロール−3一アセ
テイト(13.5f)の溶液をs−コリシン 5(5
.5f)及び乾いたキシレン(125d)の溶液に室温
で5分間にわたつて滴下した。
この反応混合物を窒素雰囲気下で90分間、還流下に加
熱した。この期間の終了時に、反応混合物を室温に放冷
し、ベンゼン(500a)で希釈した。生じ 4た溶液
を1N塩酸(3×50d)、水(100m0110%重
炭酸ナトリウム溶液(1001Lt)及び水(100N
)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そしてr過した。▲液を減圧下で蒸発させ、1α・2
5−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレステロール一3−
アセテート及び1α・25−ジアセトキン一4・6−コ
レスタジエン一3−アセテートの混合物13.27を得
た。このジエンの混合物をジオキサン(ナトリウムから
蒸留)250aに溶解し、p−トルエンスルホン酸1.
3Vを加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で0.5
時間70℃に加熱し、この期間の終了時に室温に放冷し
た。1α・25−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレステ
ロール一3−アセテート及び1α・25−ジアセトキシ
ーコレスタ一2・4・6−トリエンを含む反応混合物を
水(800m0で希釈し、酢酸エチル(3×300a)
で抽出した。
熱した。この期間の終了時に、反応混合物を室温に放冷
し、ベンゼン(500a)で希釈した。生じ 4た溶液
を1N塩酸(3×50d)、水(100m0110%重
炭酸ナトリウム溶液(1001Lt)及び水(100N
)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そしてr過した。▲液を減圧下で蒸発させ、1α・2
5−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレステロール一3−
アセテート及び1α・25−ジアセトキン一4・6−コ
レスタジエン一3−アセテートの混合物13.27を得
た。このジエンの混合物をジオキサン(ナトリウムから
蒸留)250aに溶解し、p−トルエンスルホン酸1.
3Vを加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で0.5
時間70℃に加熱し、この期間の終了時に室温に放冷し
た。1α・25−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレステ
ロール一3−アセテート及び1α・25−ジアセトキシ
ーコレスタ一2・4・6−トリエンを含む反応混合物を
水(800m0で希釈し、酢酸エチル(3×300a)
で抽出した。
各有機抽出液を10%重炭酸ナトリウム溶液(100d
)及び飽和塩化ナトリウム溶液(100!!LOで洗浄
した。合液した有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、乾燥剤を▲紙上に捕集した。沢液を減圧下で蒸発
させ、粗製の反応生成物12.37を得た。この粗製の
生成物をタルク(Merclc)シリカゲル60(1k
g)のカラム(2%インチX24インチ)に入れ、50
%酢酸エチル−ベンゼン(6.31)で溶離し、ゴムと
して純1α・25−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレス
テロール一3−アセテイト7.8V(1α・25−ジヒ
ドロキシコレステロールに基ずく収率63.8%)を得
た。〔α〕甘−34.24 NMR(CDCl3)δ5666(MllH、−C一C
H−)、5.38(MllHl−C=CH−)、4.9
8(Ml2Hl−CH−0Ac)、2.06、2.01
、1.94(s、3×3H1−C−CH3)、1.40
〔S,6Hl−COAc(CH3)2]、1.0(Sl
3H,.C−19)、0.92(D..J=6Hz1−
CHCH3)、0.61(Sl3H..C一18);I
r(CHCl3)1725CI!L−1(幅広い−0C
H3);Uv(EtOH)λMax262nm(S7O
OO)、2.72(9780)、282(10500)
、293(6850);質量スペクトル、分子イオンm
/E542。
)及び飽和塩化ナトリウム溶液(100!!LOで洗浄
した。合液した有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、乾燥剤を▲紙上に捕集した。沢液を減圧下で蒸発
させ、粗製の反応生成物12.37を得た。この粗製の
生成物をタルク(Merclc)シリカゲル60(1k
g)のカラム(2%インチX24インチ)に入れ、50
%酢酸エチル−ベンゼン(6.31)で溶離し、ゴムと
して純1α・25−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレス
テロール一3−アセテイト7.8V(1α・25−ジヒ
ドロキシコレステロールに基ずく収率63.8%)を得
た。〔α〕甘−34.24 NMR(CDCl3)δ5666(MllH、−C一C
H−)、5.38(MllHl−C=CH−)、4.9
8(Ml2Hl−CH−0Ac)、2.06、2.01
、1.94(s、3×3H1−C−CH3)、1.40
〔S,6Hl−COAc(CH3)2]、1.0(Sl
3H,.C−19)、0.92(D..J=6Hz1−
CHCH3)、0.61(Sl3H..C一18);I
r(CHCl3)1725CI!L−1(幅広い−0C
H3);Uv(EtOH)λMax262nm(S7O
OO)、2.72(9780)、282(10500)
、293(6850);質量スペクトル、分子イオンm
/E542。
参考例 61α・25−ジアセトキシーJメ[デヒドロコ
レステロール(、R1及びR2がアセチルであり、そし
てR3が水素である)1α・25−ジアセトキシーJメ
[デヒドロコレステロール一3−アセテート(7.8y
114,4ミ とりモル)及び無水テトラヒドロフラン
(100m1)の−15℃に冷却した溶液をメタノール
(12m1)中の水酸化カリウムの0,574M溶液に
5時間にわたり滴下した。
レステロール(、R1及びR2がアセチルであり、そし
てR3が水素である)1α・25−ジアセトキシーJメ
[デヒドロコレステロール一3−アセテート(7.8y
114,4ミ とりモル)及び無水テトラヒドロフラン
(100m1)の−15℃に冷却した溶液をメタノール
(12m1)中の水酸化カリウムの0,574M溶液に
5時間にわたり滴下した。
この反応混合物を水(400m1)に注ぎ込み、酢酸エ
チル(4X200m1)で抽出した。合液した有機抽出
液を飽和塩化ナトリウム溶液(400m0で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、沢過し、そして蒸発させ
、粗製の生成物7.27を得た。この粗製の生成物をシ
リカゲル60(750y)のカラムに入れ、このカラム
を1.25%メタノール−クロロホルム(2850m0
で溶離し、ジアセテート6.07が得られ、このものを
ヘキサン−エテルから再結晶した際、融点133.5〜
135℃の純ジアセテート(4.677、65%)を得
た。〔α〕帛−40得(CO.7l7、CHCl3);
NMR(CDCl3)δ5.66又は5.37(多重線
、2H、−CH=CH−)、4.95(MllH、−C
HOAc)、3.90(MllH,.HO−CH−)、
2.02(Sl3Hl−0C0CH3)、1.92(S
l3Hl−0C0CH3)、1、38〔Sl6HlCH
(CH3)2]、0.97(Sl3H..C一19)、
0.91(d、3H、−CHCH3、J=6Hz)、0
.59(Sl3H..C−18);Ir(CHCl3)
3580(0H)、1725(肩)及び172001r
L−1(−0CCH3);Uv(EtOH)λMax2
69nm(ε10800)、279(11760)、2
91(7000);質量スペクトル:分子イオンm/E
542O95:5クロロホルム−メタノール(1500
m1)で更に溶離して、1α−ヒドロキシ−25一アセ
トキシーJメ[デヒドロコレステロール1.067(15
%)を得た。
チル(4X200m1)で抽出した。合液した有機抽出
液を飽和塩化ナトリウム溶液(400m0で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、沢過し、そして蒸発させ
、粗製の生成物7.27を得た。この粗製の生成物をシ
リカゲル60(750y)のカラムに入れ、このカラム
を1.25%メタノール−クロロホルム(2850m0
で溶離し、ジアセテート6.07が得られ、このものを
ヘキサン−エテルから再結晶した際、融点133.5〜
135℃の純ジアセテート(4.677、65%)を得
た。〔α〕帛−40得(CO.7l7、CHCl3);
NMR(CDCl3)δ5.66又は5.37(多重線
、2H、−CH=CH−)、4.95(MllH、−C
HOAc)、3.90(MllH,.HO−CH−)、
2.02(Sl3Hl−0C0CH3)、1.92(S
l3Hl−0C0CH3)、1、38〔Sl6HlCH
(CH3)2]、0.97(Sl3H..C一19)、
0.91(d、3H、−CHCH3、J=6Hz)、0
.59(Sl3H..C−18);Ir(CHCl3)
3580(0H)、1725(肩)及び172001r
L−1(−0CCH3);Uv(EtOH)λMax2
69nm(ε10800)、279(11760)、2
91(7000);質量スペクトル:分子イオンm/E
542O95:5クロロホルム−メタノール(1500
m1)で更に溶離して、1α−ヒドロキシ−25一アセ
トキシーJメ[デヒドロコレステロール1.067(15
%)を得た。
NMR(CDCl3)δ5.7(MllHl=CH−)
、5.33(m、1H1=CH−)、4.35一3.6
(幅広い、2H12×−CHOH)、1.94(Sl3
H,.CH3COO−)、1.42〔Sl6Hl−CO
H(CH3)2〕。
、5.33(m、1H1=CH−)、4.35一3.6
(幅広い、2H12×−CHOH)、1.94(Sl3
H,.CH3COO−)、1.42〔Sl6Hl−CO
H(CH3)2〕。
実施例 1
1α・25−ジアセトキシプレコレカルシフエロール(
、R1及びR2がアセチルである)3β−ヒドロキシ−
1α・25−ジアセトキシ5・7ーコレスタジエン(0
.5007、1.00ミリモル)、n−ヘキサン(80
m0及びテトラヒドロフラン(20m0の溶液を、バイ
コール−ガラス冷却フインガ一で冷却した450WHa
n0via高圧水銀灯を用いて、アルゴン下にて一5℃
で13分間照射した。
、R1及びR2がアセチルである)3β−ヒドロキシ−
1α・25−ジアセトキシ5・7ーコレスタジエン(0
.5007、1.00ミリモル)、n−ヘキサン(80
m0及びテトラヒドロフラン(20m0の溶液を、バイ
コール−ガラス冷却フインガ一で冷却した450WHa
n0via高圧水銀灯を用いて、アルゴン下にて一5℃
で13分間照射した。
溶媒を減圧下にて25℃で蒸発除去し、残渣をWate
rsAssOdiates液体クロマトグラフ202型
により、8インチX%インチのポラシルAカラム及び溶
離剤としてn−ヘキサン/酢酸エチルの3:1:2混合
物を用いて精製し、未反応出発物質、3βヒドロキシ−
1α・25−ジアセトキシ−5・7コレスタジエン0.
1217及び粘性油として純1α・25−ジアセトキシ
プレコレカルシフエロール0.096f7(25.5%
転化率)を得た。
rsAssOdiates液体クロマトグラフ202型
により、8インチX%インチのポラシルAカラム及び溶
離剤としてn−ヘキサン/酢酸エチルの3:1:2混合
物を用いて精製し、未反応出発物質、3βヒドロキシ−
1α・25−ジアセトキシ−5・7コレスタジエン0.
1217及び粘性油として純1α・25−ジアセトキシ
プレコレカルシフエロール0.096f7(25.5%
転化率)を得た。
NMR(CDCl3)δ5.87(BsllH、−C=
CH)、5.46(m、2H1−HC=CH−)、2,
06、1.96(Sl2X3Hl−C−CH3)、1.
63(Bsl3H,.CH3−19)、1.43〔Sl
6Hl−COAc(CH3)2〕、0.97(Dl3H
,.J=6Hz1−CH−CH3)、0.70(Sl3
H.CH3−18)。参考例 7 1α・25−ジヒドロキシプレコレカルシフエロール(
)1α・25−ジアセトキシプレコレカルシフエロール
(0.712y11.42ミリモル)、水酸化カリウム
(2.0y135.6ミリモル)及びメタノール(40
m2)の溶液をアルゴン下にて室温で30時間攪拌した
。
CH)、5.46(m、2H1−HC=CH−)、2,
06、1.96(Sl2X3Hl−C−CH3)、1.
63(Bsl3H,.CH3−19)、1.43〔Sl
6Hl−COAc(CH3)2〕、0.97(Dl3H
,.J=6Hz1−CH−CH3)、0.70(Sl3
H.CH3−18)。参考例 7 1α・25−ジヒドロキシプレコレカルシフエロール(
)1α・25−ジアセトキシプレコレカルシフエロール
(0.712y11.42ミリモル)、水酸化カリウム
(2.0y135.6ミリモル)及びメタノール(40
m2)の溶液をアルゴン下にて室温で30時間攪拌した
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII−1〔式中、R
_1′及びR_2′は炭素原子2〜8個を有するアルカ
ノイルである〕の化合物。 2 1α・25−ジアセトキシプレコレカルシフエロー
ルである特許請求の範囲第1項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US552027 | 1975-02-24 | ||
US05/552,027 US3993675A (en) | 1975-02-24 | 1975-02-24 | Process for the preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58116457A JPS58116457A (ja) | 1983-07-11 |
JPS5912666B2 true JPS5912666B2 (ja) | 1984-03-24 |
Family
ID=24203649
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51017160A Expired JPS591278B2 (ja) | 1975-02-24 | 1976-02-20 | 7−デヒドロコレステロ−ル誘導体及びその製造方法 |
JP57215630A Expired JPS5912666B2 (ja) | 1975-02-24 | 1982-12-10 | プレコレカルシフエロ−ル誘導体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51017160A Expired JPS591278B2 (ja) | 1975-02-24 | 1976-02-20 | 7−デヒドロコレステロ−ル誘導体及びその製造方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3993675A (ja) |
JP (2) | JPS591278B2 (ja) |
AT (1) | AT351187B (ja) |
BE (1) | BE838823A (ja) |
CH (1) | CH622533A5 (ja) |
DE (1) | DE2607322C2 (ja) |
FR (1) | FR2301503A1 (ja) |
GB (2) | GB1539062A (ja) |
NL (1) | NL173172C (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4058538A (en) * | 1975-01-27 | 1977-11-15 | The Upjohn Company | 3α,5α-Cyclo-6β-alkoxy-α22 -bis-nor cholestene derivatives |
US4206131A (en) * | 1978-06-19 | 1980-06-03 | The Upjohn Company | Compounds and process |
JPS557215A (en) * | 1978-06-30 | 1980-01-19 | Teijin Ltd | Preparation of active vitamin d3 or its oh-protected derivative and/or its corresponding previtamin d3 or its oh-protected derivative |
US4225525A (en) * | 1979-02-08 | 1980-09-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 metabolite derivatives |
US4196133A (en) * | 1979-03-05 | 1980-04-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24,24-Difluoro-25-hydroxycholecalciferol |
US4201881A (en) * | 1979-03-28 | 1980-05-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24,24-Difluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol |
US4264513A (en) * | 1979-05-21 | 1981-04-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1α-hydroxy-25-keto-27-nor-cholecalciferol and processes for preparing same |
FR2457282A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Roussel Uclaf | Nouveau derive du 1a,25 dihydroxy cholecalciferol, son procede de preparation et son application comme medicament |
EP0028484B1 (en) * | 1979-10-23 | 1985-08-14 | Teijin Limited | Process for the preparation of active-type vitamin d3 compounds and of the cholesta-5,7-diene precursors, and products so obtained |
DE3270978D1 (en) * | 1981-07-17 | 1986-06-12 | Duphar Int Res | Method of preparing 1-alpha-hydroxyvitamin d and 1-alpha-hydroxy-previtamin d compounds, and adduct of a previtamin d or tachysterol compound with a suitable dienophile |
KR0144358B1 (ko) * | 1988-04-21 | 1998-07-15 | 피. 라이달 크리스텐슨 | 비타민 d 동족체 |
US5952317A (en) * | 1995-09-21 | 1999-09-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Calcitriol derivatives and their uses |
US5976784A (en) * | 1996-09-20 | 1999-11-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Calcitriol derivatives and their uses |
US8715708B2 (en) * | 2005-08-31 | 2014-05-06 | University Of Maryland | Cyclic acetal biomaterials |
CN113368080B (zh) * | 2020-02-25 | 2023-11-17 | 香港中文大学 | 稳定的、生物粘附的、扩散限制性团聚体 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3833622A (en) * | 1969-03-17 | 1974-09-03 | Upjohn Co | Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds |
US3741996A (en) * | 1971-12-02 | 1973-06-26 | Wisconsin Alumni Res Found | 1{60 -hydroxycholecalciferol |
US3901928A (en) * | 1973-01-10 | 1975-08-26 | Robert Henry Hesse | 1' ,3' -dihydroxy steroid-5-enes method of preparing same and their use for preparing 1' -hydroxy-25-hydrogen vitamin d compounds |
US3887545A (en) * | 1973-11-12 | 1975-06-03 | Hoffmann La Roche | Synthesis of 1{60 -hydroxylated cholesterol derivatives |
-
1975
- 1975-02-24 US US05/552,027 patent/US3993675A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-30 CH CH117376A patent/CH622533A5/de not_active IP Right Cessation
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