CH622533A5

CH622533A5 -

Info

Publication number: CH622533A5
Application number: CH117376A
Authority: CH
Inventors: Milan Radoje Uskokovic; Thomas Albert Narwid; Jerome Anthony Iacobelli; Enrico Baggiolini
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1975-02-24
Filing date: 1976-01-30
Publication date: 1981-04-15
Also published as: JPS591278B2; ATA126776A; FR2301503B1; GB1539062A; DE2607322A1; DE2607322C2; NL7601872A; BE838823A; FR2301503A1; JPS58116457A; AT351187B; NL173172C; US3993675A; GB1539061A; JPS5912666B2; JPS51108050A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cholesterinderivaten der Formel

^9

* (2

in der Ri, R2 und R3 Wasserstoff, C2-8-Alkanoyl, Gt-s- verwendet werden.

Cycloalkanoyl, Cs-s-Alkylcycloalkanoyl, Tetrahydropyranyl 20 Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeich-

oder Tetrahydrofuryl darstellen. net, dass man

Die Verbindungen der Formel I können als Zwischenpro- a) eine Verbindung der Formel dukte bei der Herstellung von la, 25-Dihydroxycholecalciferol

R, 0

1 c

CH J H .

L^snJ!^=

II

in der Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben und X Brom oder Chlor darstellt,

mit einer organischen Base in einem inerten organischen

Lösungsmittel zu einem Gemisch einer Verbindung der Formel I und einer Verbindung der Formel in der Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, umsetzt, b) das Gemisch mit einer organischen Säure in einem zweiten inerten organischen Lösungsmittel zu einem zweiten Gemisch einer Verbindung der Formel I und einer Verbindimg der Formel

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IV

in der Ri und R2 die obige Bedeutung haben, umsetzt, und 15 c) aus dem erhaltenen Gemisch die reine Verbindung der Formel I abtrennt.

In den hier wiedergegebenen Formeln, bedeutet eine ausgezogene Linie ( ) am Steroidring zu einem Substituenten ß-

Orientierung (d. h. oberhalb der Molekülebene), eine unter- 20 brochene Linie (-—) a-Orientierung (d. h. unterhalb der

Molekülebene) und eine Wellenlinie (« ) a- oder ß-Orien-

tierung oder ein Gemisch beider Formen. Die Formeln geben eine absolute stereochemische Konfiguration an. Da sich die Ausgangsstoffe von natürlich vorkommenden Materialien 25 ableiten, existieren die Endprodukte in den hier dargestellten, einzigen, absoluten Konfigurationen. Die erfindungsgemässen Verfahren betreffen jedoch gleichermassen die Synthese von racemischen Steroiden. Man kann somit die Synthese mit racemischen Ausgangsmaterialien beginnen, um racemische 30 Produkte herzustellen. Optisch aktive Produkte können durch Spaltung der bei der Synthese auftretenden Racemate mittels der bekannten Verfahren zur Trennung von Racematen hergestellt werden.

Der hier verwendete Ausdruck «Alkyl» bezeichnet einen 35 geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest; ein Alkylcycloalkylrest ist ein solcher Rest der durch eine Cycloalkylgruppe substituiert ist. Der Ausdruck «Acyl» beinhaltet Cycloalkanoyl und Alkylcycloalkanoylgruppen. Der Ausdruck «nieder» bezeichnet eine Kohlenstoffzahl von 1-8. 40

Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II und ein Verfahren zur Überführung der Verbindungen der Formel I in Ia,25-Dihydroxycholecalciferol ist in der deutschen Offenlegungsschrift No. 2 607 322 beschrieben.

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Die vorliegende Erfindung betrifft die Dehydrohalogenie-rung einer Verbindung der Formel II zu einem Gemisch von Dienen der Formel I und III das schwierig zu trennen ist. Nach DeLuca et al. und Barton et al. ist eine Chromatographie an Silbernitrat impregnierten Silicagel zur Isolierung von reinem so 5,7-Diene erforderlich. Solche chromatographischen Trennungen sind kostspielig und unergiebig und daher bei einem kommerziellen Verfahren tunlichst zu vermeiden. Es wurde nun gefunden, dass die Trennung des erwünschten 5,7-Diens der Formel I von den in geringerer Mengen anfallenden uner- ss wünschten Isomeren der Formel III, dadurch bewerkstelligt werden kann, dass man die allylische 3-R'30-Gruppe des 4,6-Diens der Formel III entfernt und zu ein 2,4,6-Trien der Formel IV erhält, worauf dann, das Dien-Triengemisch der Verbindungen I und IV entweder direkt zur Kristallisation «o gebracht wird oder über ein geeignetes Absorptionsmittel filtriert und anschliessend kristallisieren gelassen wird. Geeignete Absorptionsmittel für die Filtration sind Silicagel und neutrales oder basisches Aluminiumoxyd. Dieses neue Verfahren zur Trennung des Diengemisches weist die Nachteile der 65 oben beschriebenen bekannten Verfahren nicht auf, d. h. es ist schnell, billig, wirksam und, was besonders wichtig ist, geeignet zur Durchführung in grösserem Masstab.

Die Dehydrohalogenierung des rohen 7 a- und 7 ß-Halogen-cholesteringemisches kann durch heteroaromatische oder aliphatische tertiäre Amine in einem organischen Lösungsmittel bewerkstelligt werden. Geeignete heteroaromatische tertiäre Amine sind Pyridine und alkylierte Pyridine, Picoline, Lutidine und Collidine; geeignete aliphatische tertiäre Amine sind Triäthylamin, Tripropylamin, 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, l,4-Diazabicyclo(2.2.2)octan; bevorzugtes s-Collidin. Trialkylphosphite können auch für Dehydrohalogenierung verwendet werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind aromatische und aliphatische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin. Bevorzugt ist Xylol. Die Reaktion verläuft glatt bei Temperaturen von etwa 80° bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums, am besten bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittelsystems. Das so erhaltene Gemisch der Verbindung der Formel I und III wird dann ohne weitere Reinigung in einem geeigneten ätherischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran -Dioxan ist bevorzugt — gelöst und auf etwa 40° zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches - 70° sind bevorzugt-in Gegenwart einer starken Säure erhitzt. Dabei erhält man ein Gemisch des 2,4,6-Triens der Formel IV und der unveränderten Verbindung der Formel I, das entweder durch direkte Kristallisation des rohen Reaktionsproduktes oder durch Filtration des in einem geeigneten organischen Lösungsmittelsystem gelösten Rohproduktes über eine Säule mit einem geeigneten Absorptionsmittel getrennt werden kann. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol und Chloroform, insbesondere 1,25% Methanol in Chloroform. Ein geeignetes Absorptionsmittel ist Silicagel. Kristallisation des konzentrierten Eluats ergibt ausgezeichnete Ausbeuten.

Geeignete starke Säuren sind Schwefelsäure und von der Schwefelsäure abgeleitete Säuren wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hexansulfonsäure, Benzolsulf onsäure und p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfon-säure sind die bevorzugten sauren Dehydroacylierungskataly-satoren. Besonders bevorzugt ist p-Toluolsulfonsäure.

Um die Trennung der Photoisomeren im anschliessenden Bestrahlungsschritt zu erleichtern, kann die reine Verbindung der Formel I, z.B. la,25-Diacyloxy-7-dehydrocholesterin-3-acylat selektiv zu einem Gemisch von 3-Hydroxy und 1,3-Dihydroxyverbindung verseift werden. Man erhält dabei z.B. ein Gemisch von etwa 90% la,25-Diacyloxy-7-dehydrochole-sterin und etwa 10% la-Hydroxy-25-acyloxy-7-dehydrochole-sterin, das durch Filtration einer Lösung des rohen Reaktionsrückstandes über ein Absorptionsmittel wie oben beschrieben getrennt werden kann.

Die selektive Verseifung einer 3-Acylgruppe in einer Verbindung der Formel I kann dadurch bewerkstelligt werden,

dass man das Triacylat in einem geeigneten Lösungsmittel löst, die Lösung auf etwa -30° bis etwa 10° abkühlt und tropfenweise über einem längeren Zeitraum eine etwa äquimolaren Menge einer 0,5 M Lösung von Alkalimetallhydroxyd wie Natrium oder Kaliumhydroxyd in einem niederen Alkanol,

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Methanol oder Äthanol zutropft. Das gewünschte Cholesterin-derivat der Formel IV-a kann durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln und Reinigung durch Säulenchromatographie in an sich bekannter Weise isoliert werden.

Geeignete Lösungsmittel für die selektive Verseifung sind wasserfreie Äther, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydro-pyran, Monoglyme oder Diglyme oder niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol oder Propanol, Wasser und Gemischen von niederen Alkanolen und Wasser.

In einer bevorzugten Ausführungsform geht man von solchen Verbindungen aus, in denen Ri, R2 und R3 in den obigen Formeln wie oben definiertes Alkanoyl insbesondere Acetyl, darstellen.

Beispiel 1

Eine Lösung von 13,5 g 7Ç-Brom-la,25-diacetoxycholeste-rin-3-acetat in 75 ml trockenem Xylol wird im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise mit 5,5 g s-Collidin 125 nü trockenem Xylol bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 90 Minuten zum Rückfluss erhitzt,

danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und 500 ml Benzol verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit 3x50 ml 1 N Salzsäure, 100 ml Wasser, 100 ml 10%iger Natriumbicarbonat-lösung und 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Eindampfen des Filtrâtes unter vermindertem Druck liefert 13,2 g eines Gemisches von la,25-Diacetoxy-7-dehydrocholesterin-3-acetatund la,25-Diacetoxy-4,6-cholestadien-3-acetat. Das Gemisch der Diene wird in 250 ml Dioxan (über Natrium destilliert) und 1,3 g Paratoluolsulfonsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde unter Stickstoff auf 70° erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch, das la,25-Diacetoxy 7-dehydrocholesterin-3-acetat und la,25-Diacetoxy-cholesta-2,4,5-trien enthält, wird mit 800 ml Wasser verdünnt und mit 3x300 ml Äthylace-tat extrahiert. Jeder organische Extrakt wird mit 100 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Filtrâtes unter vermindertem Druck liefert 12,3 g Rohprodukt das auf eine Säule mit 1 kg Merck Silicagel 60 gegeben wird. Die Säule wird mit 6,3 Liter 50%igem Äthylacetat-Benzol eluiert. Man erhält 7,8 g reines la,25-Diacetoxy-7-dehydrocholesterin-3-acetat als Gummi.

Me?-34,24° (c0,3797, CHCI3);

NMR (CDCI3) Ô 5,66 (m, IH, -C= CH-),

5,38 (m, IH, -C= CH-), 4,98 (m, 2H,-CH-OAc),

2,06,2,01,1,94 (s, 3x 3H, -C-CHs),

O

1,40 [s, 6H,-COAc(CH3)2], 1,0 (s, 3H, C-19),

0,92 (d, J= 6Hz, -CHCHs), 0,61 (s, 3H, C-18);

ir (CHCls) 1725 cm'1 (breit,-OCH3);

O

UV (EtOH) Xmax 262 nm (e 7000), 272 (9780), 282 (10,500), 293 (6350); mass spec. molecular ion m/e 542.

Beispiel 2

Eine Lösung von 7,8 g la,25-Diacetoxy-7-dehydrocholeste-rin-3-acetat in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf -15° gekühlt und tropfenweise im Verlauf von 5 Stunden zu einer 0,574 molar Lösung von KOH in 12 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in 400 ml Eiswasser gegossen und mit 4 X 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 400 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 7,2 g Rohprodukt das auf eine Säule von 750 g Silicagel 60 gegeben wird. Die Säule wird mit 2850 ml 1,25 % Methanolchloroform eluiert. Man erhält 6 g la,25-Diacetoxy-7-dehydrocholesterin, daraus nach Umkristallisation aus Hexan-Äther 4,67 g reines Diacetat vom Schmelzpunkt 133,5-135°.

[aß5-40° (c 0,717, CHCls);

NMR (CDCI3) Ô 5,66 und 5,37 (multiplets, 2H,—CH=CH—),

4,95 (m, 1H, —CHOAc), 3,90 (m, IH, HO-CH-),

2,02 (s, 3H, -OCOCH3), 1,92 (s, 3H,-OCOCH3),

1,38 [s, 6H,-CH(CH3)2], 0,97 (s, 3H, C-19),

0,91 (d, 3H, —CHCH3, J=6Hz), 0,59 (s, 3H, C-18);

ir (CHCI3) 3580 (OH), 1725 (Schulter) und

1720 cm-1 (-OCCH3); uv (EtoOH) Xmax 269 nm

O

(E 10,800), 279 (11,760), 291 (7000);

mass spec. molecular ion m/e 542.

Weitere Elutionen mit 1500 ml Chloroform-Methanol, (95:5) liefert 1,06 g la-Hydroxy-25-acetoxy-7-dehydrocholesterin NMR (CDCI3 ô 5,7 (m, IH, = CH-), 5,33 (m, IH, = CH-) 4,35-3,6 (breit, 2H, 2x-CHOH), 1,94 (s, 3H, CH3COO-), 1,42 [s, 6H,-COH(CHs)2].

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IS

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B

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel

Ia worin R'i und R'2 C2-C«-Alkanoyl, C-j-Cs-Cycloalkanoyl, Cs-Cs-Alkylcycloalkanoyl, Tetrahydropyranyl oder Tetra-hydrofuryl darstellen,

35 dadurch gekennzeichnet, dass man eine ausgehend von einer Verbindung der Formel II, worin R1, R2 und R3 von Wasserstoff verschieden sind, erhaltene Verbindung der Formel in der R'i und R'2 die obige Bedeutung haben und R'3 C2-8-Alkanoyl, GM-Cycloalkanoyl, Cs-s-Alkylcycloalkanoyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuryl darstellt,

mit einem Alkalimetallhydroxyd in einem niederen Alkanol bei Temperaturen von -30° bis + 10°C behandelt.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cholesterinderivaten der Formel in der Ri, R2 und R3 Wasserstoff, C2-8-Alkanoyl, C4-8-Cycloalkanoyl, Cs-s-Alkylcycloalkanoyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuryl darstellen, dadurch gekennzeichnet, Ha« man a) eine Verbindung der Formel

II

in der Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben und X Brom Lösungsmittel zu einem Gemisch einer Verbindung der Formel oder Chlor darstellt, « I und einer Verbindung der Formel mit einer organischen Base in einem inerten organischen

III

in der Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, umsetzt, einer Verbindung der Formel I und einer Verbindung der b) das Gemisch mit einer organischen Säure in einem zweiten Formel inerten organischen Lösungsmittel zu einem zweiten Gemisch
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Base eine heteroaromatische Base ist.

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in der Ri und R2 die obige Bedeutung haben, umsetzt, und c) aus dem erhaltenen Gemisch die reine Verbindung der Formel I abtrennt.
4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die heteroaromatische Base ein Alkylpyridin ist.

ss
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylpyridin s-Collidin ist.
6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte organische Lösungsmittel ein aromatisches Lösungsmittel ist.

60
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das aromatische Lösungsmittel Xylol ist.
8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ri, R2 und R3 Acetyl und X Brom sind.

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