DD217806A1 - Verfahren zur herstellung von 14beta, 17beta-steroid-14,20-diolen - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 14b,17b-Steroid-14,20-diolen, die als Ausgangsmaterial fuer die Synthese von Steroiden dienen, die die Strukturmerkmale herzaktiver Verbindungen besitzen. Ziel und Aufgabe der Erfindung ist die oekonomisch guenstige und technisch einfache Ueberfuehrung von D8(14)-17-Ketosteroiden in die Titelverbindungen. Dazu wurden erstere mit einem Wittig-Reagens alkylenidiert und die erhaltenen D8(14),17(20)-Steroide in zwei Stufen hydroboriert und oxidativ aufgearbeitet.

Description

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von 14ß,17ß-Steroid-14,20-diolen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 14ß,-17ß-Steroid-14,20-diolen der allgemeinen Formel 3

worin R ein Η-Atom oder einen Acylrest und R ein Η-Atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten· Diese

14,20-Diole sind von besonderem Interesse, weil aus ihnen Verbindungen mit wichtigen Strukturmerkmalen herzaktiver Steroide zugänglich sind, so z. £· 14ß-Hydroxy-steroid-17ß-carbaldehyde und 14ß-Hydroxy-steroid-17ß-E-acrylsäure-alkylester·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Λ mit R² s H sind in der Patentanmeldung WP 0 07 J/231 59V4 vorgeschlagen worden, mit R² Alkyl sind sie neu und bisher in der chemischen Literatur und in Patenten nicht beschrieben·

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel ^, R » H, erfolgte bisher zuerst die Einführung einer 14ß-Hydroxygruppe

durch Hydroborierung eines Δ 8(14),17J^Hydroxy-steroids ., (WF 128 564; Langbein, et« al·; Mitteilungsblatt Chemische Gesellschaftder DDR, Beiheft 68, S« 163) und danach der Aufbau der 17ß-H3rdroxy-methyl-Gruppierung durch Oxidation, Methylenierung und Hydroborierung (Patentanmeldung WP 0 07 J/ 231 59V²O · Die Ausbeuten der A8(14)-<Hydroborierungsstufe betragen nur 30 bis 40 %₉ da neben den Hydroborierungsprodukten in 14ß-Stellung stets gewisse Aati&e ira&-^:^$-\viDd. 15-ßteilung hydrobprierten Produkten mit entstehen. Bei der Δ 17(20)-Hydroborierungsstufe erhält man Ausbeuten von 40 bis 50 %, ohne, und 60 bis 70 % mit vorangehender Silylierung der 14£- Hydroxygruppe« Bei dieser Stufe entsteht immer das 17* konfigurierte Isomere als Nebenprodukt« Sie Gesamtausbeute über beide Hydroborierungsstufen betragt demnach nur 12 bis 20 bzw. 18 bis 28 %, je nach Verfahrensweise.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die ökonomisch günstige Herstellung von neuen und bereits bekannten 14ß,17ß-Steroid-14,20-diolen der allgemeinen Formel 4, bei der die obengenannten Nachteile weitgehend vermieden werden·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfaches Verfahren anzugeben, daß ausgehend von 4Ä8(14),17-Ketosteroiden sowohl die Herstellung der bekannten 14£,17B-Steroid-14,20-diole der allgemeinen Formel jl, R² .* H in höheren Ausbeuten als bisher gestattet, als auch die Synthese der bisher unbekannten Verbindungen der allgemeinen Formel 4, R² s Alkyl ermöglicht·

Erfindungsgemäü wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man Δ 8(14),-17-Ketosteroide (2) (WP 200 227/0) mit einem Wittig-Reagens, vorzugsweise einem Triphenylalkylenphosphoran, in einem aprotisch dipolaren Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 50 und 100 ⁰O umsetzt, wobei man die entsprechenden A8(i4)_f17(20)-Steroide

erhält· Diese wurden mit Diboran, hergestellt ζ· Β· aus Watriumborhydrid und Bortrifluorid-etherat, oder mit Thexylboran, hergestellt aus Diboran und 2,3-Dimethylbut-2-en, in Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen -10 und +30 ⁰G umgesetzt· Durch oxidative Aufarbeitung mit wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Alkalihydroxides oder Alkalicarbonates erhält man Δ 8(14),20-Hydroxy-17ß-steroide (£). Diese wurden vorzugsweise ohne vorherige Reinigung einer zweiten Hydroborierung mit Diboran, in Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 40 und 80 ⁰O unterworfen und wie oben oxidativ aufgearbeitet, man erhält unter regio- und Stereo-selektiver Hydroxylierung der 8(14)-Doppelbindung in 14ß-Position 14B, 17ß-Steroid-14j20-diole Q) in 65 bis 73£iger Ausbeute;

Dieses Ergebnis ist völlig überraschend, da bekannt ist, daß bei der Hydroborierung der 8(14)«-»Doppelbindung von Steroiden das Bor vollständig (£>· Mincione, F. Feliziani, Chem· Commun· 1973. 942) oder im Fall der 17ß-Hydroxy-4 8(14)-steroide teilweise in die 15- bzw· 7-Stellung abwandert und dadurch nur oder teilweise 15- oder 7-Hydroxysteroide erhalten werden. Ein zusätzlicher Vorteil des Verfahrens ist, daß die hohen Ausbeuten ohne Hilfsstufen wie z« B. der zwlschengeschalteten Silylierung im oben genannten Verfahren (WP 0 07 J/231 59Ί-/4) erreicht wurden»

Das Verfahren wird durch das folgende Schema veranschaulicht:

R \hoh

Ausführungsbeispiele

1· 3ß-Äcetoxy-17-anethylen-5ß-östr-8(14)-en, Q, R¹ a 0ΗΛ30, IT .a H)

1»37 g 3ß-Hydroxy-5ß-östr-8(14)-en-17-on (5 mmol) werden unter Rühren und unter Argon in 20 ml Tetrahydrofuran mit 4g Triphenylmethylphosphoniumiodid (10 mmol) und 1,2 g Kalium-tert.-butanolat (10,7 mmol) 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt» Zur Aufarbeitung wird mit verd. Natriumsulfatlösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und im Vakuum eingedampft· Der Rückstand wird mit 15 ml Acetanhydrid-Pyridin 1:1 über Nacht stehengelassen, darauf mit Natriumhydrogencarbojoatlösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und im Vakuum eingedampft* Der Rückstand wird über Kieselgel mit Toluol filtriert und mit Toluo!-J£ther eluiert. Man erhält 1,53 g 2t R¹ * OH^OO, H² = H (97 %), nach Üinkristallisation aus ßtbanol-Wasser 1#4·3 S (91 %) vom f.: 87 bis 89 ⁰O und gcCj²^* +108°, (c a 1, ^B

17ß-Hydroxymethyl-5ß»14ß-8stran-3ß»1^/^iiol, QI, R¹ a R² = H) Variante A

Aus 350 mg Natriumborhydrid (9_f0 mmol) in 4 ml Tetrahydrofuran und 0,25 ml Bortrifluorid-etherat (2,0 mmol) wird durch 20minütiges Rühren unter Argon eine Diboranlösung bereitet. In diese wurden 315 mg 2$ R = OH-OO₁ R² β H, (1,0 mmol) gelöst in 4 ml Tetrahydrofuran getropft« Nach 15 Minuten Rühren bei 20 ⁰G werden unter Kühlen nacheinander 3 ml Wasser, 20 ml methanolische 1n NaOH und 4 ml 3Q06iges Wasserstoffperoxid zugetropft· Nach weiteren 15 Minuten wird mit Natriumsulfatlösüng versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und im Vakuum eingedampft· Man erhält 370 mg rohes 3ß-Acetoxy-17ß-hydroxymethyl-5ß-östr«-8(14)-en· Dieses wird, gelöst in 4 ml Tetrahydrofuran, zu einer wie oben beschrieben bereiteten Diboranlösung gegeben und unter Argon 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt· Nach dem Abkühlen wird wie oben beschrieben oxidativ aufgearbeitet·

.Das erhaltene Steroid wird zur vollständigen Verseifung des 3ß-Acetats mit 25 ml methanolischer 1n NaOH I5 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, mit Natriumsulfatlösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (350 mg) wird einer Gradientenöhromatographie an Kieselgel mit Toluol-Aceton 9 « 1 bis 1 t 1 unterworfen« Als Hauptprodukt erhält man 230 mg (74 36). ,1, R¹ β R² = H.

Zur Charakterisierung wird mit Acetanhydrid-Pyridin das Diacetat hergestellt und aus Heptan umkristallisiert, man erhält 255 mg (65 SS) vom F·: 163 bis 164 ⁰O und £*J ^{l +24}° (C = 1, OHOl₃). ^D

Variante B

Aus 350 mg Natriumborhydrid (9,0 mmol) in 4 ml Tetrahydrofuran und 0,25 ml Bortrifluorid-etherat (2,0 mmol) wird durch 20minütiges Rühren unter Argon eine Diboranlösung bereitet; in diese wurden 1,0 ml 2,3-Dimethylbut-2-en (8,4 mmol) in 2 ml Tetrahydrofuran bei -10 bis 0 ⁰C eingetropft und nach 1 Stunde bei 0 ⁰O 315 mg 2, R « OH₃GO, R β H (1 mmol) gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran, gegeben* Nach 20 Stunden Reaktionszeit bei 20 ⁰O wird wie bei Variante A beschrieben oxidativ aufgearbeitet« Man erhält 350 mg rohes 3ß-Acetoxy-17ß-hydroxymethyl-5ß«-östr-8(i4)-en· Dieses wird wie bei Variante A beschrieben einer zweiten Hydroborierung unterworfen und anschließend wie beschrieben das 3ß-Acetat verseift· Nach der Gradientenchromatographie erhält man 215 mg (70 %) Λ, R¹ s R² = H· Zur Charakterisierung wird mit Acetanhydrid-Fyridin das Diacetat hergestellt und aus Heptan umkristallisiert, man erhält 235 mg (60 %) Vom F*t 161 bis 164 °0·

2. 3ß-Acetoxy-19-nor-5ß-ⁱpregna-8C14),17(20)-dien Q, R¹ a CH₃CO, R² s CH₃)

1|37 g 3ß-Hydroxy-5ß-östr-8(14)-en-17-on (5 mmol) werden unter Rühren und unter Argon in 20 ml Tetrahydrofuran mit 4,2 g Triphenylethylphosphoniumiodid (10 mmol) und 1,2 g

Kalium-tert.-butanolat (10,7 mmol) 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Bs wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und acetyliert. Die Abtrennung des Phosphinoxid und Phosphoniumsalzes erfolgt durch Filtration über Kieselgel mit Hexan-Sther 95 t % Man erhält 1,4 g (85 %) J, R¹ » OH₃OO, E 3 OH« als Ε,Ζ-Isomerengemisch, Nach Umkristallisation aus Heptan erhält man 1,29 g (75%) an Z-Isomeren vom F.: 121 bis 126 ⁰O und /"oL 7²⁵J +157° (c = I₉ 0H01.,)·

19-Nor-5ß,14ß-pregnan-.3ß_f14,20-triol Q, R¹ = H, E² α )

Ss wird die gleiche Menge wie im Beispiel 1 beschrieben Diboranlösung bereitet. In diese werden 330 mg J, R s OH₃OO, R² = OH₃, (1 mmol) gelöst in 4 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 25 Minuten Rühren bei 20 ⁰O wird wie im Beispiel 1 beschrieben oxidativ aufgearbeitet. Man erhält 380 mg rohes 3ß-Acetoxy-19-nor-5ß-"Pregn-8(14)-en«-20-ol» Dieses wird wie im Beispiel 1 beschrieben mit Dibroran 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es wird wie beschrieben oxidativ aufgearbeitet und anschließend das 3-Acetat verseift. Das Produkt (360 mg) wird einer Gradientenchromatographie an Kieselgel mit Toluol-lther 95 : 5 bis 4 : 1 und mit Toluol-Aceton 95 : 5 bis 1 ί 1 unterworfen· Als Hauptprodukt erhält man 250 mg (77_f5 %) ,1, R¹ H, R² s OH₃. Zur Charakterisierung wird durch 1stündiges Erhitzen mit Acetanhydrid-Pyridin 1 : 1 auf 100 ⁰O das Diacetat hergestellt und aus Heptan umkristallisiert, man erhält 265 mg (65 %) vom F.s 186 bis 189 ⁰O und C⁰⁰J^^{1 +24}° ^⁰ = ¹» OHOl₃).

Claims (1)

1. ου * -7-

   Brfindungsanspruch

   Verfahren zur Herstellung von 14e,17B-Steroid-14,20-diolen der allgemeinen Formel Λ,

   worin R¹ ein Η-Atom oder einen Acylrest vorzugsweise einen Acetylrest und R ein Η-Atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ^ 8(14),17-Ketosteroide der allgemeinen Formel 2,

   worin R die obengenannte Bedeutung hat, mit einem Wittig-Reagens, vorzugsweise einem Triphenylalkylenphosphoran, in einem aprotisch dipoiaren Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer temperatur zwischen 50 und 100 ⁰O umsetzt, die erhaltenen Δ 8(14),17(2O)-Steroide mit Diboran, hergestellt z» B, aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridetherat, oder mit Thexylboran, hergestellt aus Diboran und 2,3-Dimethylbut-2-en, in Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen -10 und +30 ⁰O zur Reaktion bringt, die Produkte oxidativ mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Alkalihydroxids oder Alkalicarbonates aufarbeitet, die erhaltenen ^ 8(14),20-Hydroxy-17ß-8teroide, vorzugsweise ohne vorherige Reinigung, einer zweiten Hydroborierung mit Diboran in Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 40 und 80 ⁰O unterwirft, die Produkte wie oben oxidativ aufiarbeitet und die gewünschten 14ß,17ß-Steroid-14,20-diol in 65 bis 7556iger Ausbeute erhält.