DE2605382A1 - 4-substituierte phenoxyderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

4-substituierte phenoxyderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2605382A1
DE2605382A1 DE19762605382 DE2605382A DE2605382A1 DE 2605382 A1 DE2605382 A1 DE 2605382A1 DE 19762605382 DE19762605382 DE 19762605382 DE 2605382 A DE2605382 A DE 2605382A DE 2605382 A1 DE2605382 A1 DE 2605382A1
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Description

4~Substituierte Phenoxyderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue, 4-substituierte Phenoxyderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.
Erfindungsgemäß handelt es sich um p-(Alkyl-carbonyl)-, p-(Cycloalkyl-carbonyl)-, p-(Aryl-carbonyl)-, p-(Heteroarylcarbonyl)-, p-/*(o( -Alkyl- o( -hydroxy)-methy 1/-, ρ-/"(σ( -Cycloalkyl- oC -hydroxy)-methyl/-, p-/"(<* -Aryl- <£ -hydroxy)-methy\J- oder p-/"(o( -Heteroaryl-oi -hydroxy)-methyl/-phenoxy-alkyl-carbonsäuren oder um Derivate dieser Säuren (insbesondere diejenigen Derivate, die man durch (i) Veresterung oder Amidierung der Carbonsäurefunktion oder (ii) durch Veresterung oder Verätherung der oC -Hydroxylfunktion einerseits oder durch Umlagerung der p-Carbonylfunktion in eine Acetalfunktion andererseits erhält), der allgemeinen Formeln
CH3
-C-COT ι R
(D
609835/1058
A-CF ι CR
-C-COY
(H)
in denen
A eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder Cyclohexylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel
f\-
oder
/wobei
und X, gleich oder verschieden sind und jeweils
d GOOH h
die Bedeutung H, Cl, Br, F, CF3, NO3, NH2, OH, CHO oder GOOH haben, oder eine Cj^-Alkylgruppe, Cj^-Alkoxygruppe, Benzyloxy-, Acetylamino- oder Acetoxygruppe, oder den Rest
. -0-C COY
CH3
(in dem Y vorzugsweise eine Hydroxylgruppe oder ein C^^- oxyrest ist) darstellen, sowie Xg die Bedeutung 0 oder S,und die Bedeutung H, Cl oder Br haben/ bedeutet,
R, X. und X(- gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Cj^-Alkylrest bedeuten, X0 die Bedeutung 0 oder OCH2CH2O hat, Y die Bedeutung H, OH oder OM (wobei M ein Metallrest ist) hat, eine C, ..2~Alkoxygruppe (deren Kohlenwasserstoffkette linear
609835/1058
oder verzweigt ist), eine C, g-Cycloalkoxygruppe, C1^ thiogruppe, 2,3-Dihydroxypropyloxygruppe, 4-(2,2-Dimethyl-1, 3-dioxolanyl)-methylenoxygruppe, abgeleitet vom vorhergehenden,
der- Formel
-O-CKL—ι 1
'■H.
eine Phenoxygruppe, substituierte Phenoxygruppe (vorzugsweise eine p-Chlorphenoxygruppe), 3-Pyridyl-methylenoxygruppe, eine 5-(2-Methyl-3-hydroxy-zfc-hydroxymethyl-pyridyl)-methylenoxygruppe der Formel
-O-CH
CH OH
NHCH2CH2NZ1Z2,
OCH2CH2NZ1Z2 oder
den Rest
(wobei m einen Wert von 1 bis 4 hat und Z1 und Z2 Cj^- gruppen darstellen, oder Z1 und Z2 zusammen mit dem Stickstoff atom, mit dem sie verknüpft sind, einen 5" bis 7gliedrigen, N-heterocyclischen Ring bilden, der ein zweites Hetereoatom, wie 0 und/oder N enthalten und substituiert sein kann), oder den Rest der Formel
609835/1058
darstellt, und
R1 ein Wasserstoffatom, eine C^.-Alkylgruppe oder eine Acetyl-
gruppe ist, sowie die Additionssalze der vorgenannten Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II sind pharmakologisch aktiv und besitzen insbesondere kardiovaskuläre Aktivität als Arzneimittel gegen Hyperlipämie oder Hypercholesterinämie oder als Cholagoga.
Insbesondere betrifft die Erfindung
1) die Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel II, bei denen es sich, um neue, pharmakologisch aktive Verbindungen handelt,
2) die Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel I, die insbesondere bei der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel II als Zwischenverbindungen auftreten und gleichfalls pharmakologisch aktiv sind (bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich, mit Ausnahme einiger Verbindungen, die in der GB-PS 1 268 321 und der FR-PS 2 157 853 beschrieben sind, um neue Verbindungen),
3) neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, und
4) Arzneimittel, die die neuen Verbindungen I und II enthalten und als Mittel gegen Hyperlipämie und Hypercholesterinämie sowie als Cholagoga wirken.
Bevorzugte Beispiele für Metallreste M sind die Reste Na, K, 1/2 Ca, 1/2 Mg, 1/2 Zn und 1/3 Al, wobei Na und K besonders bevorzugt sind.
Die Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen besitzen eine Kohlenwasserst off kette, die linear oder verzweigt sein kann. Von den niederen Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen ist die bevorzugte Gruppe für X1, X2, X3, X4, X5, R und R» die Methylgruppe. Die bevorzugten Reste für Z1 und Z2 sind Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und n-Butylgruppen. Bevorzugte Atome für Xg
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sind O und S.
Beispiele für bevorzugte C^g-Alkoxygruppen sind Methoxy-, Äthoxy-, Isopropyloxy-, Isobutyloxy-, tert.-Butyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy-, 1-Octyloxy- und 1-Dodecyloxygruppen.
Bevorzugte Beispiele für C, g-Cycloalkyloxygruppen sind Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- und Cyclooctyloxygruppen.
Bevorzugte Beispiele für N-heterocyclische Reste mit 5 bis 7 Gliedern (NZ1Zp), die substituiert sein können, sind Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino-, 4-Methylpiperidino-, 4-Methylpiperazino—, 4-Phenylpiperazino-, 4-p-Chlorphenylpiperazino und Hexamethyleniminogruppen.
Unter den Gruppen Y, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten, sind die bevorzugten Gruppen für Y = NZ1Z2 die Gruppen N(CH^)2, N(C2Hc)2 und Νίη-Ο,Ης),,, sowie Piperidino- und Morpholinogruppen; die bevorzugten Gruppen für Y = NHCH2CH2NZ1Z2 2-Dimethylamino-äthylamino- und 2-Diäthylamino-äthylaminogruppen; und die bevorzugten Gruppen für Y = OCH2CH2NZ1Z2 Hexamethyleniminoäthoxy-, Morpholinoäthoxy-, Piperidinoäthoxy- und 2-D iät hy1 am inoätho xygrupp en.
Beispiele für geeignete Additionssalze sind Ammoniumsalze und die Säureadditionssalze, die man mit denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II erhält, die mindestens eine Aminogruppe enthalten. Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung der Base mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Oxalsäure, hergestellt werden.
Nachfolgend sind verschiedene Methoden zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II und ihrer Zwischenverbindungen angegeben. Diejenigen Methoden, die sich auf Ver-. bindungen beziehen, in denen A eine substituierte Phenylgruppe ist, sind selbstverständlich direkt auf Verbindungen
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übertragbar, in denen A eine Heteroarylgruppe ist.
Die nach den angegebenen Methoden hergestellten Verbindungen sind in den nachfolgenden Tabellen I, II und III enthalten. Verschiedene Hydroxyaceton-Zwischenverbindungen, die bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen auftreten, sind in der nachfolgenden Tabelle IV enthalten.
Die Arzneimittel der Erfindung, die insbesondere zur Behandlung von Hyperlipämie geeignet sind, enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, oder ein nicht-toxisches Additionssalz dieser Verbindungen, als Wirkstoff in pharmakologisch aktiver Menge, zusammen mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff sowie gegebenenfalls üblichen Hilfsstoffen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden erhalten 1) aus den Verbindungen der Struktur (I) gemäß dem nachfolgenden R eakt ions schema I
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SCHEMA I
A-CH-
(Ha)
Zu diesem Reaktionsschema sind folgende Bemerkungen zu machen:
a) Die Umsetzung I-^IIa erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Kaliumborhydrid; man kann jedoch auch ein Metallisopropylat verwenden;
b) im Fall, wo A
ist
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- wenn X1, Xp oder X, = NOp, beeinträchtigt das reduzierende Milieu (Umwandlung I-* Ha) die NC^-i'unktion; dieser Verbindungstyp kann auch nach einer Methode hergestellt werden, bei der die Alkoholfunktion in nicht-reduzierendem Milieu erzeugt wird (vergleiche Punkt 2 weiter unten);
- wenn X1, Xp oder X, = OH, NHp, werden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R1 = Alkyl und Acetyl indirekt erhalten; die Funktion OH oder NHp muß zuletzt eingeführt werden, ausgehend von der NC^-Funktion: die Umwandlung NOp-^0H erfolgt in an sich bekannter Weise (vergleiche das nachfolgend beschriebene Beispiel).
Die Umwandlung N02~* NH2 erfolgt durch katalytische Reduktion. Beispiel
Herstellung von (4t-Chlorphenyl)-(2-phenoxy-2-methylpropionyl-
isopropyloxy)-carbinol bzw. (in anderer Nomenklatur)
2-/4-( <*- -p-Chlorphenyl - <x. hydroxy)-methyl/-2-methylpropion-
säureisopropylester
In einem Erlenmeyer-Kolben löst man 350 g 2-/4-(p-Chlorbenzoyl)-phenoxyy7-2-methylpropionsäureisopropylester in 4200 ml Methanol. Nach Zugabe von 60 g KBH. rührt man 8 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann das Methanol und nimmt den Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid auf. Nach dem Waschen der organischen Phase mit Wasser bis zur Neutralität und Trocknen wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abgedampft. Hierbei erhält man einen öligen Rückstand, der sehr klar und nahezu
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ΛΛ
stets von großer Reinheit ist und ohne weitere Maßnahmen verwendet werden kann. Die Ausbeute ist quantitativ (wenn etwas Ausgangsketon zurückbleibt, kann dieses durch einfache Behandlung mit dem Reagens T von Girard entfernt werden). 1,5428.
Beispiel
Herstellung des Carbinols der Formel
-C-CO H
Man hydrolysiert den vorhergehenden Carbinolester mittels 4n NaOH (6 Stunden bei 80 bis 85 °c), wobei man die gewünschte Carbinolsäure vom F. 132 0C erhält.
2. Direkt, ohne den Weg über ein Keton (nichtreduzierendes Milieu)
Man wendet hier eine der Methoden zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Struktur I an (vergleiche Ab 3 weiter unten); diese Methode wird insbesondere zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II bevorzugt, in der A die Bedeutung
hat, wobei einer der Reste X1, X2 oder X, die Bedeutung NO2 hat, 3. Nach einem besonderen Verfahren, das in dem nachfolgenden Schema II beschrieben ist.
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SCHEMA II
A-CHi
Aceton CHCl.
X,
AlCl3 oder HBr 487. ^*
'/ 1W Γ W
X - Cl,Br
wäßri&e
Natronlauge
Ha
In Schema II handelt es sich ausschließlich um klassische Stufen. Dieser besondere Reaktionsmechanismus ist jedoch nicht zur Herstellung von Alkoholen der allgemeinen Formel Ha ge eignet t in der A die Bedeutung
X,
hat, sofern einer der Reste X1, X2 und X, die Bedeutung NH2, OH, oder Alkoxy hat.
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Nachfolgend sind die Methoden zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammengestellt.
A. Direkter Zugang zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I a) Methoden unter Anwendung einer Friedel-Crafts-Reaktion Methode Aa 1;
ι 3 Lewis-
ACOCl + (' ^V-O-C-COY -π > (I)
«κ, \φ/ I saure
(IV)
Die Umsetzung der im Handel erhältlichen Reaktanten (III) und (IV) erfolgt in einem für Friedel-Crafts-Reaktionen geeigneten Lösungsmittel (wie Schwefelkohlenstoff, Dichloräthan, Benzol, Methylenchlorid, Nitrobenzol, Nitromethan oder die Verbindung (IV) selbst). Bei dem Katalysator handelt es sich um eine Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid oder Antimonpentafluorid. Letzteres (SbFc) muß zwingend für die Durchführung der Reaktion zurückgehalten werden, wenn einer der Substituenten von A, das heißt X1, X2 oder X^, die Bedeutung CF^ hat.
Wenn einer der Substituenten X^, X2 und X^ die Bedeutung NH2 oder OH hat, kann diese Methode nicht direkt angewendet werden; man muß vielmehr:
- entweder diese Funktionen durch einen Acetylsubstituent, zum Beispiel NH-C-CH, oder O-C-CH.
0 0
schützen
- oder die Friedel-Crafts-Umsetzung mit einer Verbindung (III) durchführen, die eine Gruppe trägt, welche leicht NH2 bzw. OH bildet, zum Beispiel eine NOg-Gruppe (die Umwandlung NO2 -> NH2
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stellt eine klassische Reduktion dar; die Umwandlung NO2—»OH kann direkt in an sich bekannter Weise erfolgen). Von den Substituenten Y von (IV), die diesem Reaktionstyp zugänglich sind, werden OCH^ und OCpH,- bevorzugt, wobei OH ausgeschlossen ist.
Methode Aa 2
A + Cl
// Xk ' 3 Lewis- ^.
-C K V 0-C-COY —^
Sämtliche Ausführungen zu dem vorhergehenden Abschnitt gelten auch hier und müssen in gleicher Weise für dieses Reaktionsschema berücksichtigt werden, das nur für die Verbindungen gültig ist, in denen A eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
werden auf klassische Weise nach einem der folgenden Reaktionswege erhalten:
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• ό schonende ^ -C-CO2H veresterung CH3
-C-COY
SOCl oder PCI,
SOCl,
, 3 ουν,±2
-C-COY :
' oder PCle R
"b) Verfahren unter Verwendung einer magnesiumorganischen Ver— bindung
Man macht sich bei diesem Verfahren die Eigenschaft der magnesiumorganischen Verbindungen zunutze, bei der Umsetzung mit einem Nitril oder einem Säurechlorid Ketone zu liefern. Man erhält jedoch hierbei die Ketone (I). Wenn man auf die gleiche magnesiumorganische Verbindung kein Nitril oder Säurechlorid, sondern einen Aldehyd einwirken läßt, erhält man direkt einen Alkohol der Formel II.
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Methode Ab 1
Verwendung eines Nitrile
A-CN + BrM
(V)
(VI)
(D
Die Kondensation erfolgt bei Temperaturen von —10 bis +30 0C in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel Äther oder Tetrahydrofuran). Die magnesiumorganische Verbindung (Vl) kann in sämtlichen Fällen hergestellt werden aus
-C-CO2H
nach Salzbildung der Säurefunktion mit NaOH (Y = ONa),oder besser mit CHJHgJ oder C2HcMgBr (Y = OMgJ bzw. OMgBr).
Die Herstellung der geeigneten magnesiumorganischen Verbindung, das heißt Br -»MgBr, erfolgt, indem man das so geschützte Bromderivat im Schöße von wasserfreiem Äther oder Tetrahydrofuran mit Magnesium reagieren läßt. Es wird jedoch bevorzugt, diese zwei Operationen in einer einzigen Reaktion durchzuführen, indem man die "dimagnesiumorganische** Verbindung durch Austausch mit CH^MgJ herstellt
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CH,
+ 2CH3MgJ
CVD i
-C-CO-MgJ
Beispiel für diese Methode Herstellung von 2-/{p-Benzoyl)-phenoxy./-2-methyl-propion3äure
In einem 500 ml fassenden Kolben legt man 26 g (0,1 Mol) 2-/ip-Brom)-phenoxy/-2-methyl-propionsäure vor, die in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THP) gelöst werden. Dann versetzt man unter Kühlen mit einem Eisbad langsam mit 0,2 Mol Methylmagnesiumjodid (hergestellt in THP). Nach beendeter Zugabe läßt man die Temperatur ansteigen und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf versetzt man langsam und tropfenweise mit einer Lösung aus 4,1 g (0,1 Mol) Benzonitril in 20 ml THP. Nachdem man 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat, gießt man den Kolbeninhalt auf 500 ml lOprozentige HCl, gekühlt durch 500 g Eis. Man rührt kräftig und extrahiert mit Äther. Nach dem Waschen, Trocknen und Entfärben der ätherischen Phasen dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und trocknet den öligen Rückstand in einem Exsiükatörunter vermindertem Druck. Hierbei kommt es langsam zur Kristallisation der gewünschten 2-/{ p-Benzoyl )-phenoxy/-2-methyl-propionsäure. Man erhält 22 g (Ausbeute 77 Prozent) vom P. I30 0C.
Methode Ab 2
Verwendung eines Säurechlorids
ACOCl + BrM]
(VI)
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Die Kondensation erfolgt diesmal bei niedrigerer Temperatur (zwischen -30 und +10 0C), wobei man darauf achtet, daß das Säurechlorid niemals im Überschuß vorliegt (das Säurechlorid wird in die magnesiuraorganische Verbindung eingegossen).
Andererseits führt die Verwendung eines Kupferhalogenide (CuBr, CuCl, CuJ), dan man (Mol zu Mol) rait (VI) umsetzt, vor der Zugabe des Säurechlorids, sehr oft zu besseren Ausbeuten. Die Herstellung von (VI) erfolgt wie oben angegeben.
Beispiel; Herstellung von 2-/"(p-4'-]Fluorbenzoyl)-phenoxy/-2-methylpropionsäure
In einem 500 ml fassenden Kolben stellt man 0,1 Mol der "dimagnesiumorganischen" Verbindung der Formel
wie vorstehend beschrieben, her. Nachdem man den Reaktionsansatz auf -25 0C gekühlt hat, versetzt man mit 19 g (0,1 Mol) Kupferiodid. Hierauf versetzt man aus einem Bromfläschchen während 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 10,7 g (0,1 Mol) p-Pluorbenzoylchlorid in 50 ml THP. Anschließend läßt man die Temperatur des Reaktionsansatzes wieder auf 15 bis 20 0C ansteigen und gießt auf 500 ml HCl (lOprozentig) + 500 g Eis. Nach der Extraktion mit Äther, Waschen, Trocknen und Entfärben der vereinigten ätherischen Phasen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Hierbei erhält man die gewünschte Säure als festen Rückstand. Man erhält 20 g (Ausbeute 68 Prozent) vom P. 160 0C.
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Methode Ab 3
Verwendung eines Aldehyds
ACHO + BrMg —
I5
Λ ·Η3
-</ χ)—O-C-COY
-K 4
Die Kondensation erfolgt bei Temperaturen von -10 bis +30 C in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel Äther oder THP). Die Herstellung von (VI) erfolgt wie oben beschrieben.
Beispiel: Herstellung von 2-/p-( 3—p-Nitrobenzyl- cL -hydroxy)-methyl7-phenoxy-2-methyl-proT)ionsäure der Formel
In einem 500 ml fassenden Kolben werden 0,1 Mol der vorgenannten "dimagnesiumorganischen'1 Verbindung hergestellt. Nachdem man den Reaktionsansatζ mit einem Eisbad gekühlt hat, versetzt man langsam bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 15g (0,1 Mol) p-Nitrobenzaldehyd in 30 ml THP. Nachdem man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat, unterwirft man der Hydrolyse und verfährt wie vorstehend beschrieben. Bei dem gewünschten Säurealkohol handelt es sich um einen Peststoff vom P. 148 0C. Man erhält 21 g (Ausbeute 64 Prozent).
Nach den Methoden Ab 1, Ab 2 oder Ab 3 sind die Verbindungen (I) oder (II), die den Substituent
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wobei X1, X2 oder X, mit magnesiumorganisehen Reaktionen unverträglich sind, tragen, natürlich nicht direkt zugänglich. Dies ist auch der Fall, wenn X1, X« oder X^ = NH2 und OH; in diesem Fall kann man die Verbindungen (I) und (II) über die Zwischenstufe mit X1, X2 oder X^ = NO2, wie unter Aa 1 beschrieben, erhalten.
c) Verfahren unter Verwendung eines Phenols
Direkter Zugang der Isobuttersäurefunktion In dem nachfolgenden Reaktionsschema sind drei Möglichkeiten angegeben.
-^ ι
R - CH,
0-C-CO2H
OH
oder
0\ HO-C-COY CH0
A-C —V y— o-e
°"C"COY
CH3
I (R - CH3)
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Die Methode Ac 1 unter Verwendung von "Aceton-Chloroform" wird immer dann bevorzugt, wenn R = CH, ist, da sie zu guten Ausbeuten führt. Man kann eine leichte Variante vornehmen, indem man das Zwischenprodukt aus der Umsetzung
Aceton + Chloroform = Ηθ-c cci
CH3 >:i
isoliert, und diese Verbindung mit dem Hydroxyaceton (VII) in alkalischem Milieu umsetzt.
Beispiel: Herstellung von 2-/4-(p-Chlorbenzoyl)-phenoxy/-2-methyl-propionsäure
Ein 20 Liter fassender Kolben wird mit 12 Liter wasserfreiem Aceton, 1,395 kg 4t-Chlor-4-hydroxybenzophenon und 1,44 kg (36 Mol) Ätznatron beschickt. Nachdem man 2 Stunden unter Rückfluß gehalten hat (zur Bildung des Hienolats),versetzt man sofort, bei abgeschalteter Heizung, mit dem Gemisch: 2,16 kg (18 Mol) Chloroform, verdünnt mit 3»5 Liter Aceton.
Die Zugabe ist ausreichend, um den Rückfluß aufrechtzuerhalten, der auf diese Weise mindestens 6 Stunden dauert. Dann (es bleibt noch 1/4 des Gemisches zuzusetzen) läßt die exotherme Reaktion nach. Man schaltet die Heizung wieder an, so daß der Rückfluß während 6 bis 8 Stunden nach beendeter Zugabe aufrechterhalten bleibt. Dann lä3t man abkühlen, filtriert vom abgeschiedenen Natriumchlorid (das Natriumsalz der gewünschten Säure bleibt im Aceton gelöst) und dampft das Aceton unter vermindertem Druck ab. Nachdem man den Rückstand in möglichst wenig lauwarmem Wasser (etwa 35 °C) gelöst hat, wird die wässrige Phase gründlich (drei- bis viermal) mit Dichloräthan gewaschen und dann unter Kühlen mit HCl bis pH 1 versetzt. Hierbei scheidet sich die Säure ab· Nachdem man 30 Minuten kräftig gerührt hat,
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wird die Säure zentrü\ippj9rt,gründlich mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,61 kg (85 %) vom F. 1820C.
Diese Säure enthält Spuren ( 5 bis 4 Prozent) nicht-umgesetztes Phenol; alle anderen Verunreinigungen sind durch die beschriebene einfache Behandlung entfernt worden. Eine Reinigung dieser Säure mittels Natriumhydrogencarbonat (die technisch sehr vorteilhaft ist) erweist sich als völlig unnötig. Um die Säure als solche rein zu erhalten, kristallisiert man sie aus Toluol um. P. 1850C.
?H3 ,
Die Methode Ac 2 unter Verwendung von Br-C-COY (wobei Brom
auch durch Cl oder J ersetzt sein kann) wird insbesondere dann bevorzugt, wenn R = H ist oder wenn einer der Substituenten X.., Χ« oder X, des Restes A die Bedeutung N0„ oder CF, hat.
Diese Kondensation wird in Äthylalkohol oder Isobutylmethylketon in Gegenwart von K-CO, durchgeführt.
Beispiel: Herstellung von 2-/4-(p-Chlorbenzoyl)--phenoxy7-propionsäureäthylester
In einem 2 Liter fassenden Kolben werden 175 g (0,75 Mol) 4-Chlor-4-hydroxy-benzophenon, 1,5 Liter Methylisobutylketon, 134 g (0,975 Mol) K2CO- und 145 g (0,8 Mol) 2-Brompropionsäureäthylester unter kräftigem Rühren 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsansatzes filtriert man durch einen Büchnertrichter und verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Bei der Destillation des Rückstands erhält man den gewünschten Ester, der bei 198 bis 2010C (0,01 Torr) siedet. Man erhält 190 g (Ausbeute 76 Prozent).
Bei der Reaktion (Methode Ac 5) unter Verwendung von 2-Hydroxyisobuttersäure handelt es sich um eine Dehydratisierung, die in DMF oder Itoluol (i) in saurem Milieu (H2SO4, p-Toluolsulfonsäure (PTS))
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oder (ii) im alkalischen Milieu durchgeführt werden kann, wobei der Mechanismus (i) den bevorzugten Mechanismus darstellt. Die Methode ist abgeleitet von der Lehre der DT-OS 2 112 272.
Bei der bevorzugten Methode unter Verwendung des Gemisches Aceton-Chloroform erhält man eine Säure der Formel
ι5
A-C Γ \_O-C-CO2H
ö \_±_y CH
X4
die gegebenenfalls in ein Amid oder einen Ester umgewandelt wird.
Eine allgemeine Vorschrift für die Umsetzung der Säuren (I) in die Amide oder Ester ist nachfolgend angegeben.
Umwandlung in Amide oder Ester (Fall eines tertiären Alkohols eines Alkoholamids oder von 3-Pyridylmethanol).
Man stellt zunächst das Säurechlorid, ausgehend von der vorhergehenden Säure und Phosphorpentachlorid, in der Kälte (0 bis 50O) her. Dieses Säurechlorid wird dann mit dem gewünschten Amin oder Alkohol, in Gegenwart eines tertiären Amins (z.B. Triäthylamin oder Pyridin)· zur Bindung des gebildeten Chlorwasserstoffs, tungesetzt.
Beispiel ; Herstellung des Amidoesters der Formel
Cn,. Me
— 0-C-CO0-(CH.)-C-N
CH3 ° Ne
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32 g (0,1 Mol) 2-/4-(p-Chlorbenzoyl)-phenoxy/-2-methylpropionsäure werden in 250 ml wasserfreiem Toluol suspendiert. Unter Kühlen mit einem Eisbad versetzt man in kleinen Portionen mit 20 g PCI,.. Man läßt noch 2 Stunden bei dieser Temperatur rühren, und wenn alles gelöst ist, dampft man das Toluol und das gebildete POC1_ unter vermindertem Druck ab. Der feste Rückstand vom F. 8O0C wird aus Hexan umkristallisiert. Hierbei erhält man das Säurechlorid in gereinigter Form. Nachdem man dieses Säurechlorid erneut in möglichst wenig Toluol gelöst hat, versetzt man mit 8 g (0,1 Mol) Pyridin und, langsam, mit 13 g (0,1 Mol) 4-Hydroxy-Ν,Ν-dimethylbutyramid. Nachdem man die Reaktion durch einstündiges Erwärmen auf dem Wasserbad bei 500C beendet hat, läßt man abkühlen, filtriert vom Pyridiniumhydrochlorid, wäscht das organische Filtrat mit Wasser, trocknet, entfärbt und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Hierbei kristallisiert der gewünschte Ester. Man erhält 35 g (Ausbeute 22 Prozent) vom F. 920C.
Umwandlung in einen Ester (ausgehend von einem sekundären oder primären Alkohol).
Man geht nach einer direkten Veresterung vor, die im einzelnen untersucht und auf die Verwendung eines sekundären Alkohols und auf die Verwendung eines primären Alkohols (selbstverständlich mit größerer Reaktionsgeschwindigkeit) angepaßt worden ist. Diese Methode besteht darin, daß man mit einer bestimmten Menge des gewünschten Alkohols relativ leicht verestert. Man verwendet 1 bis 1,5 Liter Alkohol und 0,6 kg Schwefelsäure auf jeweils 1 kg Säure (I).
Beispiel: Herstellung von 2-/4-("P-Chlorbenzoyl)-phenoxy7-2-methylpropionsäurelsopropylester
1 kg der vorhergehenden Säure werden in 1,5 Liter Isopropanol suspendiert. Nachdem man langsam mit 600 g Schwefelsäure vermischt hat, hält man 12 Stunden unter Rückfluß ; beim Abkühlen
kristallisiert der Ester. Dieser Ester wird gründlich zentrifugiert, dann unter kräftigem Rühren mit 1-prozentiger Soda
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oder Natronlauge gewaschen und dann erneut zentrifugiert. Beim Umkristallisieren aus 1,5 Liter Isopropanol in Gegenwart von Tierkohle erhält man 1,020 kg (Ausbeute 85 Prozent) der reinen Verbindung vom F. 80 0C.
Umwandlung in einen Ester (mit einem Aminoalkohol oder einem "Alkoholamid")
Man kann selbstverständlich vom Säurechlorid ausgehen; die bevorzugte Methode besteht jedoch in einer Umesterung, wobei man von einem einfachen Ester (z.B. dem Methylester) und dem entsprechenden Aminoalkohol oder "Alkoholamid" ausgeht. Als Katalysator findet z.B. Natrium, ein Metallisopropylat (Titan ist bevorzugt) oder das PTS Verwendung.
Beispiel: Herstellung von 2~(p-Benzoylphenoxv)-2-methylpropion-Bäure-diäthylaminoäthylester
CH, Et
I 3 y
0-C-CO0-CH0-CH0-N
Et
In einem 500 ml fassenden Kolben werden 299 g (1 Mol) 2-(p-Benzoylphenoxy)-2-methylpropionsäuremethylester, 30 g Titanisopropylat und 117 g (1 Mol) Diäthylaminoäthanol 45 Minuten auf 1200G (Innentemperatür) erhitzt, wobei man den gebildeten Alkohol während der Reaktion abdestilliert. Hierauf läßt man abkühlen und gießt auf HCl (10-prozentig) in Gegenwart von Äther. Nachdem man die wäßrige Phase alkalisch gemacht hat, wird mit Methylenchlorid extrahiert. Diese organische Phase wird gründlich mit Wasser gewaschen, dann getrocknet, entfärbt und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei erhält man als Rückstand 264 g (Ausbeute 69 Prozent) des gewünschten Esters, der nach überführung in das Maleat bei 620C schmilzt. Die Hydroxyketone (VII)
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ϊ/iV
ϊ/iV
A"c\ ι Z"011 , die als gemeinsamer Ausgangspunkt für sämtliche
nach den betrachteten Methoden Ac hergestellten Verbindungen dienen, werden ihrerseits nach einer der folgenden Methoden hergestellt.
- Methode nach Friedel-Crafts
Es handelt sich hierbei um die Anwendung einer der beiden Methoden:
Entmethylie-
Eine solche Arbeitsweise ist bezüglich der ersten Stufe bereits vorstehend im Abschnitt Aa beschrieben.
Die zweite Stufe (Entmethylierung) erfolgt mit HBr (48-prozentig) oder AlCl, oder Pyridiniumhydrochlorid.
Beispiel: Herstellung von 4-Chlor-4-hydroxybenzophenon
Ein 5 Liter fassender Kolben wird mit 510 g (3,82 Mol) Aluminiumchlorid, dann mit 3f5 Liter wasserfreiem Methylenchlorid und, langsam, mit 430 g (4 Mol) Anisol beschickt. Anschließend kühlt
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man, um die Temperatur auf etwa 25°C zu bringen und versetzt dann tropfenweise mit 600 g (3,44 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid. Nachdem man 6 Stunden unter Rückfluß gehalten hat, läßt man auf etwa 25°C abkühlen und gießt dann den Reaktionsansatz auf 5 kg Eis und 0,5 Liter konz. HCl; während der Hydrolyse wird auf gute Rührung geachtet. Nach dem Dekantieren wird die Methylenchloridphase 1 mal mit Wasser gewaschen und dann in ein anderes, 5000 ml fassendes Gefäß überführt. Hierauf wird das Methylenchlorid abgetrieben und in dem Kolben durch 2 Liter Ohlorbenzol ersetzt. Dann setzt man einen Dean-Stark -Wasserabscheider auf und erhitzt zum Rückfluß, um den Reaktionsansatz zu entwässern. Nach Beendigung dieses Vorgangs kühlt man auf 500C ab und versetzt mit 800 g (6 Mol) Aluminiumchlorid. Hierauf erhitzt man 1,5 Stunden unter Rückfluß (sehr leichter Rückfluß). Die Bntmethylierung schreitet rasch voran; man kühlt und gießt den Reaktionsansatz auf 6 kg Eis und 0,5 Liter konz. HCl. Nachdem man 1,5 Stunden gerührt hat, wird der Niederschlag zentrifugiert. Dieser Niederschlag wird zunächst mit Wasser, dann mit Methylenchlorid gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 720 g (Ausbeute 90 Prozent) vom F. 1780C.
ß - Methoden unter Verwendung einer metallorganischen Verbindung
Es handelt sich hierbei um die Anwendung von Methoden, die vorstehend im Abschnitt Ab, oder nachfolgend unter dem Abschnitt Ba (lithiumorganische Verbindungen) beschrieben sind. Anschließend ist ein zusammenfassendes Reaktionsschema angegeben, sowie ein Beispiel, das wie alle Beispiele selbstverständlich keinerlei Beschränkung darstellt.
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Cl-C
cF
" 2β "
A-
Entmethylierung
ΪΞ?
Beispiel; Herstellung von 5'-Trifluormethyl^-hydroxybenzophenon
90 ml (0,15 Mol) nBuLi in Äther werden auf -7O0C gekühlt und dann tropfenweise mit 34 g (0,15 Mol) 3-Trifruormethylbrombenzol versetzt. Nach der Zugabe rührt man noch 5 Minuten bei-700C und versetzt dann, während man die Temperatur bei diesem Wert hält, mit 23 g (0,15 Mol) 4-Methoxyphenylcarbonsäure-Natrium. Man läßt die Temperatur ansteigen und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Hydrolyse und Extraktion mit Äther wird die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet, entfärbt und eingeengt. Hierbei erhält man ein öl, das aus Hexan kristallisiert. Man erhält 32 g (Ausbeute 76 Prozent) vom F. 65°C.
Zur Entmethylierung werden diese 32 g zusammen mit 170 g Pyridiniumhydrοchlorid 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Hierauf läßt man abkühlen, nimmt mit verd. HCl (10-prozentig) auf und extrahiert mit Äther. Nach dem Extrahieren der ätherischen Phase mit 2 η Natronlauge wird angesäuert. Hierbei fällt die gewünschte Verbindung aus. Man erhält 28 g vom F. 1290C.
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- Methode unter Verwendung eines Bromderivats
Es handelt sich hierbei um die Reaktion:
-Br
MeONa
CuO
Beispiel; Herstellung von 4-(ol-Thenoyl)-phenol
In einem 250 ml fassenden Kolben wird ein Gemisch aus 20 g 4-(ßC-Thenoyl)-brombenzol, 4 g wasserfreiem GuO, 10 g Natriummethylat und I30 ml wasserfreiem Methanol 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Am folgenden Tag wird filtriert, und das Methanol wird abgedampft. Man erhält 15,3 g 4-(oC-Thenoyl)-anisol vom F. 73°C. Bei der Demethylierung mit Aluminiumchlorid in Chlorbenzol, wie vorstehend beschrieben, erhält man 13 g (Ausbeute 85 Prozent) des gewünschten Phenols vom P. 860C.
- Spezialfall
Herstellung von
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wobei mindestens zwei Substituenten Methoxygruppen darstellen.
In der ersten Stufe darf der gewählte Äther kein Methyläther sein; man stellt vielmehr nach einer der drei vorgenannten Methoden (ο^,β oder f" ) einen tert.-Butyläther
C —< /-0-C-CH3
\ /~C —\ /—0-C-I
Χ5
her, aus dem man leicht (z.B. mit dem PTS) das Hydroxyketon (VII) (das in X.., X« oder X, methoxyliert ist) wiedergewinnt.
& - Methoden, die nicht über einen Äther führen Die OH-Punktion von (VIl) wird eingeführt
: direkt gemäß A-COCl
X4
; diese Methode führt zu ausge
zeichneten Ausbeuten, wenn A ein Alkylrest ist.
2 : über die Zwischenstufe einer SuIfonsäurefunk-
alkalische
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260b382
£, : über die Zwischenstufe einer NO^-Funktion
Diese letzte Methode ist einerseits als solche interessant und andererseits auch zur Herstellung eines Endprodukts (der Struktur I), das eine OH-Gruppe als Substituent (X^, Xp oder X, von A zum Beispiel) besitzt. Sie ist bereits mehrmals erwähnt worden und wird nachfolgend durch zwei Beispiele erläutert.
Beispielt Herstellung von 4'-ChI or-4-hydroxyb enz ophenon In einem 500 ml fassenden Behälter werden 250 ml DMSO und 4,8 g (0,2 Mol) NaH während 1 Stunde auf 700G erhitzt (bis die Lösung klar ist). Anschließend versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 24,2 g (0,2 Mol) Benzaldoxim in 100 ml DMSO. Nachdem man 1 Stunde auf 700C gehalten hat, läßt man auf 15°C abkühlen. Hierauf versetzt man mit einer Lösung von 26 g (0,1 Mol) 4'-Chlor-4-nitrobenzophenon in 150 ml DMSO, rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur und versetzt mit angesäuertem Wasser. Hierauf folgt die Extraktion mit Äther, der seinerseits mit 2 η Natronlauge extrahiert wird. Beim.Ansäuern fällt die gewünschte Verbindung aus. Man erhält 15 g (Ausbeute 65 Prozent) vom F. 1780C.
Beispiel; Herstellung von 2-/4-(4-Hydroxybenzoyl)-phenoxy.7-2-methylpropionsäureisopropylester
O-C-CO.-CH
CH,
CH3
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Die Arbeitsweise ist mit der vorhergehenden identisch; um jedoch die Verseifung der Esterfunktion der Verbindung, ausgehend von der Formel
CH3 CH3 O-C-CO -CH
zu vermeiden, wird diese bei +80C in DMSO gelöst, und das Natriumsalz des Benzaldoxims, suspendiert in dem DMSO (1. Stufe der Herstellung) wird in kleinen Portionen mit dem Spatel zugesetzt. Die Arbeitsweise ist identisch mit derjenigen des vorhergehenden Beispiels; die gewünschte Verbindung (F. 1240C) wird mit einer Ausbeute von 76 Prozent erhalten.
In der nachfolgenden Tabelle IV sind alle verwendeten Hydroxyketone und ihre Herstellungsweise angegeben. Bei denjenigen Verbindungen, bei denen es sich um Originalverbindungen handelt, ist dies vermerkt.
B - Zugang zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I über Zwischenverbindungen mit einer potentiellen Carbonsäurefunktion
Bei der gewählten potentiellen Carbonsäurefunktion handelt es sich um einen "Isobutyr"-Aldehyd, der in Form eines Acetals der Formel
0—C— C^ OY,
Λ £1
(in der Y, ein C, .-Alkylrest, vorzugsweise eine Äthylgruppe, ist) geschützt ist, um die folgenden Verfahren a) und b) anwenden zu können.
809835/1058
Ba 1 - Verfahren unter Verwendung einer metallorganischen Verbindung
Man macht sich hierbei die Eigenschaft der metallorganischen Verbindungen zunutze, bei der Umsetzung mit einem Nitril, einem Säurechlorid oder einem Carbonsäureanhydrid Ketone zu liefern. Man erhält auf diese Weise als Zwischenverbindungen Ketone der allgemeinen Formel VIII
X5
A-C-V 7—0-C—<] OY.
(VIII)
X4
Durch Hydrolyse des Acetals (VIII) erhält man den Aldehyd, den man zur Säure oxydiert. Die Säure wird anschließend der Veresterung oder Amidierung unterworfen.
Methode Ba 1
Verwendung einer lithiumorganischen Verbindung
Die Reaktionsmechanismen sind nachfolgend zusammengestellt
Z7-U, CH, ,OEt T /7Π\ 5"3V11* A-COA oder
\=K i
R X4 (IX) X4
-H
609835/1058
-C-C OEt
R ^Nl
Λ. ΓΙ
KMnO,
(X)
3-C-C-H
I Il R 0
A-O Il
-C-CO H ι ^ R
Die Verbindung (IX) wird der Metallierung mit Lithium unter Verwendung von BuLi in Äther bei Temperaturen zwischen -70 und O0C unterworfen. Das Reaktionsprodukt wird bei Raumtemperatur mit dem Natriumsalz der Säure ACO„H (oder dem entsprechenden Nitril) umgesetzt. Aus dem so erhaltenen Keton (X) wird beim Behandeln in saurem Milieu ein Keton-Aldehyd freigesetzt, der mit Kaliumpermanganat oxydiert wird. Die erhaltene Säure wird nach den vorstehend beschriebenen Verfahren der Veresterung oder Amidierung unterworfen.
Bei den Verbindungen (IX) handelt es sich um Originalverbindungen, die auf klassischem Weg gemäß folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
Br-C-CHO ι R
Äthyl-
orthoformiat
CH, ι ■
Br-C-CH t
.OEt
'OEt
OH
IX
609835/1058
Wie "bereits vorstehend ausgeführt (unter Ab), kann man nach dieser Methode direkt diejenigen Verbindungen (X) erhalten, in denen
X-
mit X1, X2 oder X3 = NH2 oder OH ist;
letztere werden aus dem entsprechenden Nitroderivat (X^, X2 oder X_ = NO2) erhalten.
Methode Ba 2
Verwendung einer magnesiumorganischen Verbindung
-C-CH
/PA ' /
BrMg-// VO-C-CH
ACOCl
IEt
-OEt
A-CN
Die magnesiumorganische Verbindung kann, ausgehend von (IX), entweder direkt (Mg in Äther oder THP) oder durch Austausch mit CHJyigJ erhalten werden. Für die Kondensation dieser magnesiumorganischen Verbindung mit einem Säurechlorid oder einem Nitril gelten die gleichen Bemerkungen wie unter Ab.
Selbstverständlich können diejenigen Verbindungen (X), in denen X^, X2 oder X, die Bedeutung OH oder NH2 hat, nur aus den entsprechenden Nitroderivaten erhalten werden.
609835/1058
Bb) Verfahren unter Verwendung eines "Hydroxyketons"
Es handelt sich einfach um eine Kondensation eines Hydroxyketons mit einem bromierten Acetal in alkalischem Milieu gemäß der Reaktion
.OEt
//1W · 3^ A-C-
OEt
Hierbei geht man so vor, wie unter Ac für Br-C-COY beschrieben.
CH
Bei der Behandlung des Kondensationsprodukts (X) in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben, erhält man die gewünschte Verbindung (I).
C - Methode für den Zugang zu Verbindungen der Formel I« in der X0 die Bedeutung -0(CH2J2-O- (1,3-Dioxolanylderivate) hat.
Diese Verbindungen werden durch Einwirkung von Äthylenglykol in Gegenwart von PTS auf die Verbindungen der Formel I mit XQ = 0 und Y φ OH erhalten. Von den erhaltenen 1,3-Dioxolanyld.erivaten kann man durch Verseifung des "Dioxolanesters" (z.B.) nicht zu den entsprechenden Säuren (Y = OH) zurückgelangen. Man muß vielmehr bei dem alkalischen Salz (XQ = -O(CH2)2O-, Y = OK, ONa) aufhören, da dieses unter sauren Bedingungen den Ring ' des zuvor gebildeten Dioxolans unter Bildung des Säure-Ketons öffnet.
609835/1058
Tabelle I
CH3
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809835/1058
ORIGINAL INSPECTED
Tabelle I ( Ports A)
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Nr.
F. (0C) falls nichts anderes angegeben
A-22
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CH ' 3 O(CH2)3-O2C-C-O
CH3
Cl
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, Fumarat
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CH.
-O-4-CH2)2-N I , Oxalat
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CH.
-O-CH
C7H14
90
-°-C12H25
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Tabelle I ttorts. 6)
Verbindung
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Nr.
F. (0C), falls nichts anderes angegeben
A-33
A-34
A-35
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suchs-
Nr.
F. (0C), falls nichts anderes angegeben
A-51
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A-55bis
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Cl-
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Tabelle I ( Ports J.3)
Verbindung
Ver-
suchs-
Nr.
F. (0C), falls nichts anderes angegeben
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A-74
A-75
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A-77
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CH„
CH„
CH„
-0-CH(C,
-0-CH(CH3)CH2CH3
-0-C„H
8 17
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-O-(CH2)2
-N 0
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HCl
-0-C,„H
12 25
67
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38
114
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160
37
Tabelle I (Etorts.14)
Verbin
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suchs-
Nr.		 A •o X4 X5 R Y F. (0C),
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O 		A-82 272 H H H -0-(CH2)2-N 0, Fumarat 110
cn Cyclohexyl
CD A-83 391 Cyclohexyl H H CH3 OH 148
A-84 390 4-CH3OC6H4 H H CH3 0-CH(CH3)2 67
A-85 - 4-CH3OC6H4 H H CH3 °-C12H25 38
A-86 - 4-ClC6H4 H H CH3 0-CH(CH3)C2H5 74
A-87 - 2'-CH3 6'-CH3 CH3 0 Ch(CH3)2 70
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Tabelle III
Verbindung
Versuchs Nr.
F. (0C)
C-I
! C-2
C-3
574
CO-
CH-
CH,
OK
OCH(CH3)2
OH
162
Tabelle III (Etorts. 1)
Ver
bindung		 Versuchs-
Nr.		 Z X4 X5 R Y F.
CC)
C-4 - H H CH3 OCH(CH3)2 67
C-5 - H H CH3 OH -
σ
C
U
OC
U		 C-6
C-16		 640 Br-I 'Leo- H
H		 H
H		 CH3
CH3 		OCH(CH-),
OCH(CH3)2 		72
σ
C
α
OC		 C-7 491 CH, CH3 /——\
CH-O2C-C-OV/ \-C _
CH3 CH3 V=/ 0		 H H CH3 OH 156
ÖL«.-
- S3! -
Tabelle in (Ports. 2)
Ver
bindung		 Versuchs-
Nr.		 Z (
1		 \o X4 X5 R Y F.
C-8 493 ( H H CH3 OCH(CH3)2 63
C-9 515 B j H H CH3 OH 131
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C-12 541 H H CH3 0CH(CH3)2 72
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- 59 - Tabelle iv X.
OH
A X4 X5 F. (0C) Herstellungs-
methDde
CH3^^^
J^*CH
CH3 ^^ 		H H 51 ti
O H H 98 α
H H 133 α
H H 178 α
2- CHj 6- CH3 140 α
2- CHj H 114 ti
1058
Tabelle IV (Forts. 1)
F. (0C)
Herstel-
lungs-
methode
120
164
Cl . Cl
178
.Cl
208
Br-
192
168
H3CO
165
104
Ό 9 8 3 5/1058
Tabelle IV (Forts.2)
F. (0C)
Herstellungsmethode
CH,
CH,
155
190
139
OHC
164
S~~
190
139
\0
124
609835/1058
Tabelle IV (Forts. 3)
A [ J- X4 X5 5-CH3 F. CC) Herstel
lungs-
methode		 α
φ
4-Chlorphenyl		 H H 88 a, y
3-CH3 98
Bern.:
neue Verbindungen
Patentansprüche
603835/1058

Claims (18)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
in der A eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder Cyclohexylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel
X.
X.
oder
/wobei X-, Xp und X^ gleich oder verschieden sind und jeweils die Bedeutung H, Cl, Br, F, CF^, NO2, NH2, OH, CHO oder COOH haben oder eine Cj^-Alkylgruppe, C^^-Alkoxygruppe, Benzyloxy-, Acetylamino- oder Acetoxygruppe, oder den Rest
9H3
-O-C -COY
(in dem Y vorzugsweise eine Hydroxylgruppe oder ein C-.-Alkoxyrest ist) darstellen, sowie Xg die Bedeutung 0 oder S und die Bedeutung H, Cl oder Br haben/ bedeutet,
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E, X. und X5 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom oder einen C, .-Alkylrest bedeuten,
Y die Bedeutung H, OH oder OM (wobei M ein Metallrest ist) hat, eine C1 1„—Alkoxygruppe (deren Kohlenwasserstoffkette linear oder verzweigt ist), eine C, g-Cycloalkoxygruppe, Cj__.-Alkylthiogruppe, 2,3-Dihydroxypropyloxygruppe, 4~(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanyl)-methylenoxygruppe der Formel
O-CH,
H3C
CH,
eine Phenoxygruppe, substituierte Phenoxygruppe (vorzugsweise eine p-Chlorphenoxygruppe), 3-Pyridyl-methylenoxygruppe, eine 5-(2-Methyl-3-hydroxy-^-hydroxymethyl-pyridyl)-methylenoxygruppe der Formel
CH OH
den Rest NZ1Z0, NHCH0CH5NZ1Z9, OCH5CH5NZ1Z9 oder 0(CH5) CONZ1 (wobei m einen Wert von 1 bis 4 hat und Z1 und Z2 C, .-Alkylgruppen darstellen, oder Z1 und Z5 zusammen mit dem Stickstof atom, mit dem sie verknüpft sind, einen 5- bis 7gliedrigen, N-heterocyclischen Ring bilden, der ein zweites Heteroatom, wie 0 und/oder N enthalten und substituiert sein kann), oder den Rest der Formel
609835/1058
o-4cH2)3-o2c-c-o
CH
darstellt, und
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1 _.-Alkylgruppe oder eine Acetylgruppe ist,
sowie ihrenSäureadditionssalzea,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
A-C
/ x)— O-c-CO-Y
in der A, X., X1-, R und Y die vorgenannte Bedeutung haben, der Reaktion mit einem Reduktionsmittel unterwirft, und
gegebenenfalls diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R* = H ist, der Verätherung oder Acetylierung unterwirft .
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R die Gruppe CHU ist und A die vorgenannte Bedeutung hat, jedoch nicht den Rest
609835/1058
darstellt, in dem mindestens einer der Reste X1, X2 und X^ die Bedeutung NH2, OH, CP, oder Alkoxy hat, dadurch gekennzeichnet, daß man
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
A-CHOH
OCH,
mit HBr oder AlCl, umsetzt,
2) das so erhaltene Fhenolderivat der allgemeinen Formel
in der Hai die
Bedeutung Cl oder Br hat, mit Aceton-Chloroform zur Umsetzung
bringt,
3) die so erhaltene Säure-der allgemeinen Formel
der Enthalogenierung unter Ersatz von Hai durch OH unterwirft, und
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4) gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung einer oder mehreren Reaktionen zur Einführimg der anderen Gruppen R1 und Y unterwirft.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R die Bedeutung H hat oder eine C-^-Alkylgruppe ist, und A die vorgenannte Bedeutung hat, jedoch keine substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel
ist, in der mindestens einer der Reste X.., X2 und X^ die Bedeutung NH2 oder OH hat, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der allgemeinen Formel ACHO mit einer Organomagnesiumverbindung der allgemeinen Formel
Br-Mg
umsetzt,
und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Verätherung oder Acetylierung zur Einführung der Gruppen R1 » Alkyl oder Acetyl unterwirft.
4« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
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/"Τ~\ ίΗ3
A-C (/ \ O-C-COY
O M=/ R
Χ4
in der A, R, X., X,- und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, sowie ihren Säureadditionssalzen, gekennzeichnet durch
I einen der folgenden Wege:
(a) Umsetzung eines Halogenids der allgemeinen Formel A-CO-HaI1 (in der A die vorgenannte Bedeutung hat und Hai- ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, ist) nach Friedel-Crafts mit einer Phenoxyalkylcarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel
(in der X., X^ und R die vorgenannte Bedeutung haben und Yq die gleiche Bedeutung wie Y hat, mit der Ausnahme der Bedeutung Y = OH);
(b) Umsetzung eines Benzolderivats der allgemeinen Formel
xi
X3
(in der X^, Xp und X^ die vorgenannte Bedeutung haben) nach Friedel-Crafts mit einer p-Chlorcarbonyl-phenoxyalkylcarbon-
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Säureverbindung der allgemeinen Formel
*5
Cl-CO I' \WO-C-C0-Yo
(in der X-, X1-, R und YQ die vorgenannte Bedeutung haben); (c) Umsetzung eines Cyanbenzolderivates der allgemeinen Formel A-CN (in der A die vorgenannte Bedeutung hat, mit der zusätzlichen Maßgabe, daß diese Verbindung keinen gegenüber metallorganischen Reaktanten empfindlichen Substituent trägt) mit einer Organomagnesiumverbindung der allgemeinen Formel
X-Mg
(in der X-, X^ und R die vorgenannte Bedeutung haben; X die Bedeutung Br oder J hat; und Y1 die Bedeutung O-Metall, OMgBr oder OMgJ hat, wobei Y1 auch die Bedeutung OH, OCH, oder OC2Η^ haben kann, sofern X die Bedeutung J hat); (d) Umsetzung eines Halogenide der allgemeinen Formel A-CC^-HaI1 (in der A die vorgenannte Bedeutung hat, mit der zusätzlichen Maßgabe, daß diese Verbindung keinen gegenüber metallorganischen Reaktanten empfindlichen Substituent trägt) mit einer Organomagnesiumverbindung der allgemeinen Formel
809835/1053
X-Mg
(in der X, X., Xj-, R und Y.. die vorstehend unter (c) genannte
Bedeutung halsen);
(e) Umsetzung eines Hydroxyketons der allgemeinen Formel VII
A-CO—([ V-OH (VII)
(in der A, X. und X,- die vorgenannte Bedeutung haben) mit einem Aceton-Chloroform-Gemisch oder dem Umsetzungsprodukt von Aceton mit Chloroform, unter Bildung einer Säure der allgemeinen Formel I, in der Y die Bedeutung OH und R die Bedeutung CH, hat; (f) Umsetzung eines Hydroxyketons der unter (e) genannten For mel VII, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel
HaI2-C-COY
(in der R und Y die vorgenannte Bedeutung haben und HaI2 die Bedeutung Br, Cl oder J hat, wobei Br das bevorzugte Halogen darstellt), wobei die Reaktion in einem Alkohol oder einem Keton in Gegenwart von K2CO, oder Na2CO, durchgeführt wird; (g) Umsetzung eines Hydroxyketons der unter (o) genannten Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
6Q983 5/1Ü58
260b382
HO-C-CO-Y9
I c CH3
(in der Υ« die gleiche Bedeutung wie Y hat und vorzugsweise eine Hydroxylgruppe darstellt), unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R die Bedeutung CH. hat; (h) Umsetzung einer Organolithiumverbindung der allgemeinen Formel
Li-<' N)-O-C-CH
"VA ι
X4
(in der X,, X,- und R die vorgenannte Bedeutung haben und Y^ eine Cj_.-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Äthylgruppe, ist) mit einer Verbindung A-COpNa oder A-CN (wobei A die vorgenannte Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß kein gegenüber metallorganischen Verbindungen empfindlicher Substituent vorhanden ist), unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
,.c„_^_01.c„;
X4
die bei der Behandlung in saurem Milieu ein Aldehyd-Keton ergibt, das mittels KMnO. der Oxydation unter Bildung einer Säure der allgemeinen Formel I (Y » OH) unterworfen wird;
B09835/1058
(i) Umsetzung einer Organomagnesiumverbindung der allgemeinen Formel
fs
X-Mg-/7 Λ-0-C-CH
R ^OY3
X4
(in der X., X^ und R die vorgenannte Bedeutung haben; X die Bedeutung Br oder J hat; und Y, eine G1_.-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Äthylgruppe, ist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A-COGl oder A-CN (wobei A die vorgenannte Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß kein gegenüber metallorganischen Verbindungen empfindlicher Substituent anwesend ist), unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
A-CO
X4
(in der Y7 die vorgenannte Bedeutung hat), die, wie vorstehend unter*(h) beschrieben, der Behandlung unter Bildung einer Säure der allgemeinen Formel I (Y = OH) unterworfen wird;
(j) Umsetzung eines Bromacetals der allgemeinen Formel
Br-C-CH R
8 0 9 8 3 5/1Ü B 8
(in der Y, die vorgenannte Bedeutung hat) mit einem Hydroxyketon der vorgenannten allgemeinen Formel VII, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
fs
A-co-r nVo-c-ch
\j=/ R ^ OY X4
die, wie vorstehend unter (h) beschrieben, der Behandlung unter Bildung einer Säure der allgemeinen Formel I (Y = OH) unterworfen wird; und
II gegebenenfalls Umwandlung der so erhaltenen Säuren bzw. Ester in Metallsalze und Ester bzw. Säuren oder andere Ester.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
// S\ 3
/VW/
X4
(in der X., X,-, R, A und Y die vorgenannte Bedeutung haben, wobei die Bedeutung Y = OH ausgeschlossen ist), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel I (in der Y eine von OH unterschiedliche Bedeutung hat) mit Äthylenglykol in Gegenwart von TPS umsetzt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R» die Bedeutung H, CH^ oder COCH^ hat und Y eine Hydroxyl-, C1-12-AIkOXy-, C^Q-Cycloalkyloxy-,
109835/10Sg
Pyrrolidino-, Morpholine»-,Piperidino-, Hexamethylenimine-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dibutylamino-, Diäthylaminoäthylamino—, Dimethylaminoäthylamino-, Hexamethylenxminoäthoxy—, Morpholinoäthoxy-, Piperidinoäthoxy- oder Diäthylaminoäthoxygruppe ist.
7. Verbindungen, der allgemeinen Formel II
X5
{_/}l (II)
OR' ^=fy R
X4
in der A, R, X., X,-, Y und R1 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben; sowie ihre Säureadditionssalze.
8. 2-/4-( c*_ -p-Chlorphenyl-oC -hydroxy)-methyl/-2-methyl propionsäureisopropylester.
9. 2-/4- (c*~ -p-Chlorphenyl- vL -hydroxy )-methyl/-2-methyl propionsäure.
10. 2-/4-( oC -Phenyl- oC -hydroxy)-methyl/-2-methylpropion säureisopropylester.
11. 2-/4-C «^ -Phenyl- oC -hydroxy)-methyl7-2-methylpropion säure.
12. 2-/4-( cf.—p-Nitrophenyl- oC -hydroxy)-methyl/-2-methyl propionsäure.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel
609835/1058
in der A, R, X., X5 und Y die in Anspruch 7 genannte Bedeutung haben, und XQ die Bedeutung O hat, wobei Xq auch die Bedeutung OCH2CH2O haben kann, sofern Y von OH unterschieden ist; sowie , ihre Additionssalze.
14. 2-/4- ( p-Chlorbenz oyl) -phenoxy/-2-me thylpr opionsäur e-/3-(Ν,Ν-dimethylcarboxainido)—propyl/-ester.
15. 2-/14-Benzoyl )-phenoxy/-2-methylpropionsäure-diäthylamino-äthylester.
16. 2-/4- (p-Hydroxybenzoyl )-phenoxy7-2-methylpr opionsäur eisopropylester.
17. 2-/4-(p-Nitrobenzoyl)-phenoxy/-2-methylpropionsäureisopropylester.
18. Arzneimittel gegen Hyperlipämie, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 7 bis 17» oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz hiervon, sowie gegebenenfalls pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und Hilfsstoffe.
6O9835/1OS8
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