DE2356655A1

DE2356655A1 - Substituierte phenoxy-alpha-methylpropionsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2356655A1
Application number: DE19732356655
Authority: DE
Inventors: Hideo Fukami; Fumihaiko Miyoshi; Geb Katsuse Yoshiki Nakase; Kunio Onishi; Yoshitaka Sako
Original assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1972-11-16
Filing date: 1973-11-13
Publication date: 1974-05-22
Also published as: CH589589A5; GB1422679A; DE2356655B2; DE2356655C3; NL7315171A; FR2207120B1; FR2207120A1

Description

Substituierte Phenoxy-a-methylpropionsäure-'-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft substituierte Phenoxy-a-methylpropionsäure-Derivate sowie Verfahren zur Herstellung derselben.

Seit der erstmaligen Entdeckung, daß substituierte Phenoxy-amethylpropionsäure-Derivate zur Behandlung hoher Konzentrationen von Cholesterin im Blutserum geeignet sind, wurden eine große Anzahl verwandter Verbindungen hergestellt (britische Patente Nr. 860.303 und 398,596), Die Aktivität dieser Verbindungen ist jedoch noch relativ gering, während die Toxizität groß ist.

Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue substituierte. Phenoxy-a-methylpropionsäure-Derivate mit geringer Toxizität und großer Wirksamkeit zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blutserum zu schaffen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben. ' ■

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch substituierte Phenoxya-methylpropionsäure-Derivate der folgenden allgemeinen Formel

4098217 1 19o

CHj

0-C-CQOH

gelöst, wobei Y -GH₂-, -GH₂O-, -CH₂CH₂- oder -CH=CH- bedeutet und wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine Gruppe der Formel /R- „

<¹

wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet und R. eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Diese Verbindungen eignen sich sehr gut zur Behandlung und Prophylaxe von Arteriosklerose und Hyperlipämie, wie z. B. schwerde Cholesterinämie.

Als Reste R in der Formel (I) kommt ein Wasserstoff in Frage oder eine niedere Alkylgruppe, wie z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl— oder Hexylgruppe oder .eine N,N-Dialkylaminoalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe jeweils eine niedere Alkylgruppe ist, wie z. B. eine Dimethylaminoäthylgruppe oder eine Diäthylaminoäthylgruppe.

Srfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel (I) in folgender Weise hergestellt:

409821/1190

OA + X-C- COOR CH, .

(H) (HD

0-C-COOR

CH, 5

(D

Hierbei bedeutet A ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall und X bedeutet ein Halogenatom und Y und R haben die oben angegebene Bedeutung.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Phenoxy-cc^methylpropionsäure-Derivate der Pormel (I) geschaffen, demzufolge ein in p-Steilung substituiertes Phenol oder ein Metallsalz desselben (II) mit einer α-Halogencarbonsäure (III) umgesetzt wird.

Als Metallsalze des Ausgangsmaterials (II) für das erfindungsgemäße Verfahren kommen Alkalimetallsalze in Präge * wie Kalium- und Natriumsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- oder Bariumsalze.. Als Halogenatome kommen Brom und Chlor in Präge. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Ausgangsmaterialien (II) mit dem Ausgangsmaterial (III). in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Alkoholen umgesetzt. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen im Bereich von 60 bis 140 ⁰C zur Verkürzung der Reaktionsdauer durchgeführt werden.

Alternativ können die Verbindungen in folgender Weise hergestellt werden, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet:

4 0 9 8 21/119 0

+ CH₃COCH₅

(IV)

(V)

(VI)

0-C-COOH

wobei Y die oben angegebene Bedeutung hat.

Bei diesem Verfahren werden in p-Stellung substituierte Phenole (IV) mit Aceton (V) und Trihalogenmethan (Vl) in Gegenwart einer Base umgesetzt. Als Basen eignen sich starke Basen, wie Kaiiumhydroxid und Natriumhydroxid.

Bei der Ausführung dieses Verfahrens werden p-substituierte Phenole (IV) in Aceton (V) aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung wird Trihalogenmethan (VI), wie Chloroform, tropfenweise unter Rückflußbedingungen in Gegenwart der Base gegeben, worauf die Reaktion während 5 - 8 h fortgesetzt wird. Hierbei wird die angestrebte Verbindung (I) erhalten.

Darüber hinaus kann die Verbindung, falls R eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine Gruppe der Formel

-(CH₀)

(n und R. haben die oben angegebenen Bedeutung) bedeutet, in folgender Weise hergestellt werden:

A09821 /1190

o-c-cox

CH₃

■> Cl

CD

E₂OH

(VIII)

CH₃

•O-C-COOR. CH,

wobei Rp eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine Gruppe der Formel

.R.

bedeutet (n und R₁ haben die oben angegebene

Bedeutung) und wobei X eine Hydroxylgruppe oder eine reaktive Gruppe derselben bedeutet und wobei Y die oben angegebene Bedeutung hat.

Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Phenoxy-a-methylpropionsäure-Derivate (I) geschaffen, wobei cc-Cp-substituiertes Phenoxy)-a-methylpropionsäure oder reaktive Derivate derselben (VII) mit Alkoholen (VIII) umgesetzt werden. Geeignete reaktive Derivate· (X) in der Formel (VII) umfassen Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride und Ester, wobei Brom und Chlor bevorzugte Halogene sind.

Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird die Reaktion in der Regel bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wenn als Ausgangsmaterial (VII) einSäurehalogenid eingesetzt wird. Geeignete organische lösungsmittel sind z.B. basisches Lösungsmittel, wie Pyridin und Chinolin oder · neutrale Lösungsmittel,'wie Benzol, Toluol und Xylol. Die

409 821/11

— ο —

Reaktion kann unter verschiedenen Temperaturbedingungen von Eiskühlung "bis Zimmertemperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch die Reaktion unter Erhitzen auf 40 - 140 ⁰G zur Verkürzung der Reaktionsdauer durchgeführt.

Wenn neutrale Lösungsmittel verwendet werden, so kann man in Gegenwart von tertiären Aminen oder heterocyclischen Verbindungen, welche Stickstoffatome enthalten, arbeiten, wobei gute Ergebnisse erhalten werden.

Bei Verwendung der Carbonsäure, wobei X eine Hydroxylgruppe bedeutet als Ausgangsmaterial (VII), so wird eine gewöhnliche Verestenmgsmethode unter V/asserentzug durchgeführt. Wenn das andere Ausgangsmaterial (VIII) ein niederer Alkohol wie Methanol oder Äthanol ist, so wird das Ausgangsmaterial (VII) mit einem Überschuß des Alkohols unter Rückflußbedingungen mit oder ohne einen Käalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt.

Im and-eren Falle, daß das Ausgangsmaterial (VTII) ein Ϊί,ΐί-Dialkylaminoalkanol ist, so wird die Reaktion vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol unter Rückflußbedingungen durchgeführt, wo"bei das Wasser, welches im Reaktionssystem gebildet wird, unter Verwendung eines Wasserabscheiders entfernt wird. Falls ein Säureanhydrid als Ausgangsmaterial (VII) eingesetzt wird, so wird die Reaktion vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete organische Lösungsmittel für diese Reaktion sind ζ. B« heterocyclische Verbindungen mit Stickstoffatomen, wie Pyridin und Chinolin oder andere "basische Lösungsmittel, wie tertiäre Amine, sowie neutrale Lösungsmittel, wie Benzol, Äther, Dioxan, Toluol und Xylol.

21/1190

Die Reaktion wird vorzugsweise "bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von 40 - 140 ⁰C durchgeführt, wodurch die Reaktionsdauer verkürzt wird. Wenn ein neutrales Lösungsmittel eingesetzt wird, so kann man dieses mit einem tertiären Amin oder mit einer heterocyclischen stickstoffhaltigen Verbindung vermischen. Perner können Katalysatoren, wie Schwefelsäure oder Borhydrid eingesetzt werden.

Die Verbindungen der !Formel (I), wobei R eine N_#N-Dialkylaminoalkylgruppe ist„ können in die entsprechenden anorganischen oder organischen Säureadditionssalze überführt werden.

Im folgenden sollen die pharmakologischen Effekte der Verbindungen der !Formel (I) erläutert werden;

(1) Wirkung auf die Konzentration des Cholesterins im Blutserums

Die Tests werden an 80 männlichen Ratten vom SD (Sprague D'awley)—Stamm durchgeführt, welche etwa 160 g wiegen. Diese werden in 8 G-ruppen eingeteilt_P und zwar in eine Kontrollgruppe und in Testgruppen zum Testen der einzelnen Verbindungen wobei jede Gruppe 10 Tiere umfaßt. Vor Verabreichung des Mittels wird den Ratten 16 h lang kein-Futter gegeben. Die jeweilige Testverbindung und die Vergleichslösungen werden oral verabreicht. 18h nach der letzten Verabreichung werden die Ratten durch Abtrennen des Kopfes getötet und das Blutserum wird nach einem Zentrifugenverfahren abgetrennt. Der Gesamtcholesterinspiegel im Blutserum wird nach einer abgeänderten Zurkowski-Shibata-Methode bestimmt. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die Dosis beträgt 100 mg/kg Körpergewicht der Ratte. Die Geschwindigkeit der Hemmung des Blutserum-Cholesterinspiegels in den Ratten ist in Prozent angegeben.

40982.1 /1190

- 8 Tabelle 1

COOE

Testverbindungen Hemmgeschwindigkeit des Serum-

Y R Cholesterinspiegels

CH₂ C₂H₅ . 26.0

CH₂O CH₃ 36.0

CH₀ CH₂ .24.0

CH₉O ,C₂H₀; 18.7

HCl

CH=CH .CpHc- 16.9

^C2^H4-^N<m

HCl

-C₂H₅

CH₂ H 18.4

H 14.7

(2) Akute Toxizität gegenüber Mäusen

An männliche Mäuse vom dd-(Deutschland Denken.)-Stamm, welche etwa 20 g wiegen, werden die Testverbindungen oral verabreicht. Die IiD50-¥erte werden nach der Lichfild-Wilcoxon-Methode bestimmt (J. Pharmac. exp. Ther, JJ6, 99, (1949)). Diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt, wobei Y und R die gleiche Bedeutung wie in Tabelle 1 haben.

A09821/1 190

Tabelle 2

R " LD50 (mg/kg)

CH₂	CH₅
CH₂O	C₂H₅
CH₂O	OH-

2,950

> 8,000

(3) Vergleich der pharmakologischen Wirkungen mit "bekannten Verbindungen;

(a) Männliche Ratten (SD-Stamm)mit einem Gewicht von etwa 160 g werden in 5 Gruppen zu je 10 Ratten eingeteilt. Die Testverbindungen werden in einer 0,5^-igen CMC (Carboxymethylcellulose) suspendiert und jeder Ratte von 4 Gruppen in einer Dosis von 100 mg/kg pro Tag während 7 Tagen verabreicht. Der Kontrollgruppe wird eine 0,5^-ige CMC in gleicher Weise verabreicht. Während der ganzen Zeit werden Wasser und Futter nach Belieben gegeben. Das Körpergewicht wird bei der Verabreichung der Testverbindungen bestimmt. Nach der letzten Verabreichung wird den Ratten 18 h lang kein Futter gegeben und diese werden sodann durch Abtrennen des Kopfes getötet. Unmittelbar werden die Lebern der Ratten isoliert und das Blut wird gesammelt.

Die Blutproben werden unmittelbar bei 3000 Umdrehungen/Minute während 15 min zentrifugiert, um das Serum abzutrennen.· Cholesterin und Triglycerid im Serum werden nach der Zurkowski-Shibata-Methode bzw. nach der Banhander'sehen Methode bestimmt und die Hemmwirkung bei jeder Testverbindung wird berechnet. Die Serum GPT-Aktivitat (GIutamin-Pyruvin-Transaminase) wird mit dem Transaminase-Reagenz-Kit (Yatolon Co., Ltd.) gemessen. Die isolierten Lebern werden unmittelbar gewogen und das Leberverhältnis (mg/100 g Körpergewicht) wird berechnet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 zusammengestellt.

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BAD

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"ε. cille 4	. CH-. . ' ■ ■ ■ '''" ρ V Y -(O V 0-C-COOC₀Hc. */ \~* /* ' ^** CH₃	mg/dl	Abnahme (%)	Serum Iriglycerid	.Abnahme (%)	Körgevrichts- zunalnae /Tag	fern. (%)	Lebergevd-cht/ Körpergewicht (100 g)	Verb., ■(%;.	Serum GPT Aktivität	Verh. C%)
^ζ-(ο	φ--—-----■-_ Serum _fl1- !Cholesterin ο ί	54.4+2.9	22.1	Eg/dl	29.4	1 g	79.5	S	115-2	Kamen Einheit	101.9
CO ι co be- !ζ ; ~ ν» lean- : ! ^J te ! ^l	Ξ 3^:^7.3+2.2	32.2	39.6+3.1	28» 3	6,2+0.4	69.2	3.8+0.07	175=8	16.2+1»4	89=?
—* -- - — —ρ- ΙΟ v-z. -	ei—,ρ- - ΙΞ- —„6+2.1	36.1	40.2+2.9	52.4	5.4±0.4	97.4	5=8+0.04	130=3	14=3±0.9	105=7
:ι ζξ. : .-5.7±1·9	44.6	26.7±3-8	62.0	7.6+0.7	101.3	4„3±0.05	103.0	16.8±1.2	95.0
Bl i.--.Trrr·.... c.^^+3.6	-	21.3+4.2	-	7-9±0.4	100	3.4±0.05	ίΙΛΛ !UV	15.1±1.6	100
5.6.114.6	7o8±C5	3.3+O0O6		15.'9±1.3

CO cn CD CD cn CT)

(b) Männliche Ratten vom SD-Stamm mit einem Gewicht von etwa 190 g werden in 5 Gruppen zu je 10 Ratten unterteilt. Die Testverbindungen werden in 0,5$-iger CMC suspendiert und den Ratten von vier der Gruppen in einer Dosis von 50 mg/kg pro Tag oder 200 mg/kg pro Tag während 7 Tagen verabreicht. Die Kontrollgruppe erhält O,57°-ige CMC in gleicher Weise. Wasser und Nahrung wird während dieser Zeitdauer nach Belieben verabreicht. Das Körpergewicht wird bei der Verabreichung der Testverbindungen bestimmt.

Nach beendeter letzter Verabreichung wird 18 h lang kein Putter verabreicht und danach werden die Ratten durch Abtrennen des Kopfes getötet und die bern werden unmittelbar isoliert und das Blut wird abgesammelt. Die Blutproben werden unmittelbar .danach mit 30Q0Umdrehungen pro Minute während 15 min zentrifugiert, um das Serum abzutrennen. Cholesterin und Triglycerid im Serum werden nach einer modifizierten Zurkowski-Methode bzw. nach der Banhander¹ sehen Methode bestimmt und die Geschwindigkeit der Hemmung bei jeder Testverbindung wird berechnet. Die Serum-GPT-Aktivität wird mit Transaminase-Reagenz-Kit (l&fcolon Co., ltd.) gemessen. Die isolierten Lebern, werden unmittelbar danach gewogen und das Leberverhältnis (mg/100 g Körpergewicht) berechnet. 1 g der Leber wird mit Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis 2:1) während 24 h extrahiert, um die Lipide abzutrennen und danach wird Cholesterin und das Gesamtlipid der Leber nach obiger Methode bzw. nach der HoIk'sehen Methode bestimmt und die Hemmwirkung jed3r Testverbindung wird berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengestellt.

40982 1/1 190

Tabelle

CO 00 KJ

	50 mg/kg	Blindprobe	Serum Cholester in	Abnahme ; m	Sexum Triglycerid	Abnahme (%)	Xebergesamt- ■ Choesterin	Verh.. (%)	Lebergesamt- Iiipid	Verh. (%)
	200 mg/kg	mg/dl	17.1	mg/dl	34.8	mg in Leber	-4.8	mg in Leber
U hyl 2-p- :phenoxy!so- butylFätt	50 mg/kg		21.1	■38,2*2.0	52,7	39.5^±1.4	15«4		-18.5
Äthyl. a-Cp-Cp¹- chl orobenzyl- oxy)phenoxyJ- a-methyl- propionat	200 mg/kg	:44.2±3.3	11.2	27.7±1o6	39.8.	31.9*1-1	103	513<.9^±21,4
	49.7^4.3	28.0 .	35.3±2.6	49.1	33.8H.5	13.0		42,8
40„3±1.5	-	29.8±3o3	-	32.8+2.3	100	247o9±9o1	100 j
56„0±2.3	58.6±6.3	, 37.7+1.9	433=6+13.8

cn cn cn

Tabelle 5-2

	50 mg/kg	.Blindprobe	Körpergewichts- zunahme pro Tag	Yerh. (%)	Lebergewicht/Kör- pergewi&t (100 g)	Yerh_f (%)	Serum GPT Aktivität	Verh. (%)
	200 mg/kg	g	100	6	112.1	Karmen Einheit .	1Ο3..4
Äthyl 2-p- phenoxyiso- buty rat	50 mg/kg	7-3+0.7	90.4	3.7±O.O9	142.4	18.0+1.7	122.4
Äthyl α-[ρ-(ρ·- chlorobenzyl- oxy)phenoxy3- a-methyl- pröpionat	200 mgAg	6.6±0.4	101.4	4.7±0.13	IO3.O	21.3±1.9	IO5.2
	7.4+Ο.5	97.3	3.4+Ο.06	115.2	18.3±0.9	109. s
7.1±0o6	100	3.8±0.12	100	19.1±1.4	100
7.3^0.4	3.5±0.05	17.4*1.7

Aus den Tabellen 3 bis 5 erkennt man, daß die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (i) sich wesentlich "besser zur Behandlung oder Verbesserung der Gefäßwandverhärtung (Angiosklerose) oder des Lipidmetabolismus eignet als die bisher bekannten Verbindungen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert*

Beispiel 1

12,0 g p-(ρ"-Ghlorbenzyloxy)-phenol und 1₅15 g metallisches Natrium werden zu 100 ml Xylol gegeben, und die erhaltene Mischung wird unter Rühren während 3 h am Rückfluß gehalten. 12_S2 g a-Brom-a^metlaylpropionsäure-methylester werden tropfenweise während eines Zeitdauer von etwa 20 min hinzugegeben und die erhaltene Misclmng wird unter Rühren 6 h am Rückfluß gehalten gefolgt durch eine Zugabe von ¥asser₅ wobei sich eine organische Schicht abtrennt,, Die Wasserschicht wird mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und die Lösungsmittel werden abdestilliert, Umkristallisierung des erhaltenen Rückstandes aus Methanol ergibt weiße Kristalle von «-[p-Cp'-Chlorbenzylaxy)· phenoxyl-a-methy.lpropionsäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 87 ⁰C₀

Elementaranalyseι · als

C H

berechnet (%) 64,58 5,72

gefunden (%) ' 64,47 5,57

Beispiel 2

6,6 g p-Chlor-p¹-hydroxystuben und 0,7 g metallisches Natrium werden zu 55 ml Xylol gegeben und die erhaltene Mischung wird

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unter Rühren während 4 h am Rückfluß gehalten, worauf 5,5 g oc-Brom-a-methylpropionsäure-äthylester tropfenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während einer Zeitdauer von etwa 20 min hinzugegeben werden, worauf die erhaltene Mischung während 5 h weiter am Rückfluß gehalten wird. Nach beendeter Reaktion wird Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und die organische Schicht wird abgetrennt und in gleicher Weise wie bei Beispiel 1 behandelt, worauf das erhaltene Produkt aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält a-£p-(p'-Chlorstyrol)phenoxyJ-oc-methylpropionsäure-äthylester mit

einem Schmelzpunkt von 73 Ms 75 ⁰C. Elementaranaiyse: als C₂0^H21°3^C1

C - H

berechnet ($) " 69,70 6,09 gefunden (j6) 69,88 6,00

Beispiel 3 ■

9,4 g p-(p¹-ChIorbenzyloxy)phenol und 1,0 g metallisches Natrium werden zu 30 ml Xylol gegeben und die erhaltene Mischung wird unter Rühren während 3 h am Rückfluß gehalten, worauf 8,8 g α-Brom-a-methylpropionsäure-n-propylester tropfenweise während einer Zeitdauer von etwa 15 min hinzugegeben werden, worauf die Mischung weiterhin während 6 h am Rückfluß gehalten wird, worauf nach beendeter Reaktion das Produkt nach Beispiel 1 aufgearbeitet wird. Die ümkristallisierung des Produkts aus Isopropylalkohol liefert a-(p-(p^l-Chlorbenzyloxy)-phenoxyj-<x- · methylpropionsäure-n-propylester mit einem Schmelzpunkt von 40 bis 42 ⁰C.

Elementaranalyse: als CpQHp^O.Cl

berechnet	■ w	H	66	,20	C	6,	39
gefunden	(*)	H	66	,05	C	6.	35

£09821/1190

- 17 Beispiel 4

5,8 g p-(ρ'-Chlorphenäthyl)-phenol und 0,57 g metallisches Natrium werden zu 50 ml Xylol gegeben und die erhaltene Mischung wird unter Rühren während 3 h am Rückfluß gehalten. 6,1 g α-Brom-α-methylpropionsäure-methylester werden tropfen weise hinzugegeben, während einer Zeitdauer von 15 min, und die erhaltene Mischung wird unter Rühren während 6 h am Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das Verfahren.gemäß Beispiel 1 zur Aufarbeitung herangezogen und man erhält ein Produkt mit einem Siedepunkt von 195 °C/3 mmHg. .

Umkristallisierung aus Methanol/Wasser liefert oc-fp-Cp'-Chlorphenethyl)-phenoxy]-a-methylpropionsäure-methylester mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 48 ⁰C.

Elementar-Analyse: als C₁^H₂.0,Gl

C. H

berechnet ($) 68,56 6,36

'gefunden (#) . 68,84 6,49

Beispiel 5

100 ml wasserfreier Äthylalkohol, 0,7 g metallisches Natrium werden unter Bildung des entsprechenden Alkoholats umgesetzt, worauf 6,6 g p-(p'-Chlorbenzyl)-phenol hinzugehen werden und die erhaltene Mischung wird während 2,5 h am Rückfluß gehalten, 7,0 g a-Brom-cc-methylpropionsäure-äthylester werden tropfenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während etwa 15 min hinzugegeben und die Mischung wird noch 4 h unter Rühren am Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man Wasser und extrahiert mit Äther. Der Atherextrakt wird sodann mit Wasser gewaschen und

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das Lösungsmittel wird abdestilliert. Die Destillation des erhaltenen Rückstands unter vermindertem Druck ergibt α- jp-( ρ' -ChlorlDenzyl) -phenoxyj-oc-me thylpropionsäure-äthylester. mit einem Siedepunkt von 175 °G bis 180 °C/2 mmHg.

Elementar-Analyse: als CLqHg-O^Cl

C H

berechnet (#) 68,57 6,36

gefunden (#) 68,38 6,14

Beispiel 6

2,35 g p-(ρ'-Chlorbenzyloxy)-phenol und 1,1 g Natriumhydroxid werden zu 50 ml Äthanol gegeben. Die erhaltene Mischung wird unter Rühren während 2 hai Rückfluß gehalten und 2,0 g oc-Brom-a-methylpropionsäure werden in 10 ml Äthanol aufgelöst und sodann tropfenweise während einer Zeitdauer von ebwa 10 min hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird noch unter Rühren während 3 h am Rückfluß gehalten, worauf nach beendeter Reaktion das Lösungsmittel abdestilliert wird und der erhaltene Rückstand in Wasser unter Anwendung von Wärme aufgelöst wird, um das unlösliche Material abzutrennen. Nach dem Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Salzsäure wird das abgetrennte Material durch Filtration isoliert, ümkristallisierung desselben aus Isopropylalkohol liefert weiße Kristalle von cc-fp-Cp'-Chlor— benzyloxy)-phenoxy]-cc-methylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 153 - 155 ⁰C.

Elementar-Analyse; als C₁₇H₁₇O₄Cl

0 H .

berechnet (#) 63,65 5,34

gefunden ('/*) 63,43 5,11

409821/1190 Ohginal inspected

Beispiel 7

2j>4 g p-(P'-Chlorbenzyloxy)"-phenol, 2,2 g a-Brom-oc-methylpropionsäuremethylester und 1,3 g Kaliumcarbonat werden zu* 50 ml Aceton gegeben.. Die erhaltene Mischung wird unter Rühren während 15 h am Rückfluß gehalten und nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abdestillieri und der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und der erhaltene Rückstand wird mit Silicagel unter Verwendung Ton Chloroform als lluierungsmittel chromatographiert. Nach ümkristallisierung des erhaltenen Produkts aus Isopropylalkohol erhält man a-[p°(p⁹-Chlorbensyloxy)-phenoxyJ-<!C-methylpropionr· säure-äthylester«,

Elementar-Analyses als G

C H

"berechnet ($0 65,42 6,07

gefunden (#) . 65_S54 β,03

Beispiel 8

Zu einer Mischung von 5,4 g p~(p^?=-Chlorbenzyl)«phenol, 3,8 g Natriumhydroxid und 22,1 g Aceton gibt man 3,8 g Chloroform tropfenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während einer Zeitdauer τοη 15 min_o Die erhaltene Mischung wird weiter unter Rühren während 5 h umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Aceton abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgelöst₉ mit -verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiertj worauf die Ätherschieht mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert wird. Der erhaltene alkalische Extrakt wird mit Äther, gewaschen,, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert.

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Nach Umkristallisierung aus Cyclohexan erhält man weiße
Kristalle von α- p-Cp'-Chlorbenzyl)— phenoxy -Ct-methylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 79 Ms 81 ⁰C.

Elementar-Analyse: als C₁₇H.„O,C1

C H

berechnet {$) ; · 67,00 5,62 gefunden (%) 67,08 5,66

Beispiel 9

Eine Mischung von 4,7 g p-(ρ'-Chlorben zyloxy)-phenol, 5,8 g
Natriumhydroxid und 20,0 g Aceton wird mit 3,2 g Chloroform
tropfenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während etwa 15 min versetzt, worauf das Verfahren gemäß Beispiel 8 wiederholt wird. Das Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhält weiße Kristalle von α-{p-(p'-Chlorbenzyl oxy)-phenoxy] -α-methylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von

153 bis 155 ⁰C.

Elementar-Analyse: als

berechnet (#) 63,65 5,34

gefunden (%) 63,43 5,11 .

Beispiel 10

Zu einer Mischung von 3,0 g p-(ρ·-Chlorphenäthyl)-phenol,
3,0 g Natriumhydroxid und 12,5 g Aceton werden 2,5 g Chloroform tropfenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während etwa 15 min gegeben. Danach wird das Verfahren gemäß Beispiel 8 wiederholt. Nach Umkristallisation des Produktes aus Cyclo-

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hexan erhält man weiße Kristalle von a-^-ip'-Chlorephenäthyl)· phenoxyj-a-methylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von

117 Ms 120 ⁰C.

Elemehtar-Analyse: als

0 H

berechnet (%) 67,82 6,09

gefunden (#) . 67,99 6,19

Beispiel 11

Zu der Mischung aus 3,6 g p-Chlor-p'-oxystilben, 3,0 g Natriumhydroxid und 15 ml Aceton werden 2,5 g Chloroform tropfenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während etwa 15 min gegeben. Danach wird das Verfahren gemäß Beispiel 8 wiederholt. Umkristallisierung des Produktes aus Aceton liefert weiße Kristalle von a-fp-ip'-ChlorstyrolJ-phenoxyJ-a-methylpropionsäure. ' . .

Elementaranalyse: als G.„EL„0,01

0 H

berechnet (#) 68,25 5,41

gefunden ($) 68,34 5,44.

Beispiel 12 ·

Zu einer Mischung von 7,2 g p-(ρ'-Chlorbenzyloxy)-phenol, 8,3 g Kaliumhydroxid und 31 g Aceton werden 5,0 g Chloroform tropfenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während etwa 20 min gegeben, worauf sich das Verfahren gemäß Beispiel 8 anschließt. Umkrisballisierung des Produkts aus Isopropylalkohol liefert weiße Kristalle von a-jjD-Cp'-Chlorbenäyloxy)-phenoxyj-a-methylpropionsäure> Der-Schmelzpunkt und das Infrarotspektrum des Produkts sind identisch mit demjenigen gemäß Beispiel 9.

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Beispiel 13

Zu der Mischung aus 7,2 g p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenol, 8,3 g ' Kaliumhydroxid und 31 g Aceton werden 10,1 g Bromoform tropfenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während etwa 15 min gegeben. Danach wird wie bei Beispiel 8 fortgefahren. Die Umkristallisierung des Produktes aus Isopropylalkohol liefert weiße Kristalle von α-£ρ-(ρ'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-α-methylpropionsäure. Der Schmelzpunkt und das Infrarotspektrum des Produkts sind identisch mit demjenigen des Produkts gemäß Beispiel 9.

Beispiel 14

3,1 g a-[p-(p^I-Chlorbenzyl)-phenoxyJ-a-methylpropionsäure wird in 40 ml wasserfreiem Äthanol aufgelöst und mit 0,2 g p-Toluolsulfonsäurev versetzt, gefolgt von 3-stündigem Erhitzen am Rückfluß. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abdestillisert und der erhaltene Rückstand wird in Äther aufgelöst, mit Wasser gewaschen und worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Die Destillation des erhaltenen Rückstands unter vermindertem Druck liefert eine klare Flüssigkeit von ^α - [.Ρ- (P' -Chlorbenzyl) -phenoxy-^] α -me thylpr opions äure-äthylester mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 186 °C/2 mmHg.

Elementar-Analyse:	als	^C1	9^H21°3^C1	36 53
	C		H
berechnet (fi) gefunden ($)	68, 68,	57 38	6, 6,

Beispiel 15

4,0 g α-fp-(p'-Chlorbenzyloxy )-phenoxy7-a-methylpropionsäure wird in 40 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure werden hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wird 4 h am Rückfluß gehalten. Each beendeter Reaktion wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand wird in gleicher

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Weise wie in. Beispiel 14 aufgearbeitet. Die TJmkristallisierung des Produktes aus Methanol liefert weiße Kristalle von α - Jp-(ρ^τ -Chlorbenzyloxy) -phenoxyj-a -me thylpropionsäure-me thy 1-ester mit einem Schmelzpunkt von 86 - 87 °G.

Elementar-Analyse: als C

G H

berechnet (^) 64,58 5,72

gefunden (#) HAI 5,57

Beispiel 16

3,2 g α-[p-(ρ'-ChIOrS^yTOl)-PhBnOXyJhx-methylpropionsäure und 1,2 g If,ΪΓ-Diäthyl-aminoäthanol werden zu 40 ml Xylol gegeben. Die erhaltene lösung wird sodann unter Rückfluß und unter Rühren in einem mit einem Wasserabscheider ausgerüsteten Kolben während 6 h erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird'in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Ifatriumcarbonatlösung gewssshen und darauf mit Wasser und danach getrocknet. Sodann wird trockenes Salzsäuregas in die lösung geleitet und es scheiden sjch Kristalle ab, ' welche durch Filtration abgetrennt werden. Umkristallisierung derselben aus Äthanol liefert weiße Kristalle von cc-|p(p^!- Chlor s tyrol) -phenoxy] -α -methylpropionsäure-l', W-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 174 ° bis

176,5 ⁰C. Elementar-Analyse:	als	°24^H31	3	H	u	•	10 92
	C		6,70 ' 7,00	3, 2,
berechnet ($) gefunden ($)	• 63, 63,	86 90

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Beispiel 17

1,6 g a-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxyJ-a-inethylpropionsäure und 0,5 g Ν,Ν-Mmethylamlnoäthanol werden zu 5Q ml Xylol gegeben und. die. erhaltene Lösung wird unter Rühren in einem mit einem Wasserabscheider ausgerüsteten Kolben am Rückfluß gehalten. Nach der vollständigen Reaktion wird wie bei Beispiel 16 aufgearbeitet. Umkristallisation des Produktes aus Isopropylalkohol liefert weiße Kristalle von oc-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy] -a -methylpropionsäure-N,N-dimethylaminoäthylesterhydrochlorid mit einem.Schmelzpunkt von 101 ° bis 103 ⁰C.

Elementar-Analyse: als C

21^J

H N

berechnet (#) 58,88 6,35 3,27

gefunden OQ ' 58,10 6,41 2,97

Beispiel 18

6,0 g a-ip-(p^l-Ciilorstyrol)-phenoxyJ-a-methylpropionsäurechlorid werden in 40 ml Benzol aufgelöst und die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 1,6 g N,N-Dirnethylaminoäthanol

mit
aufgelöst und/20 ml Benzol unter Rühren bei Zimmertemperatur während etwa 15 min versetzt. Die Reaktionsmischung wird sodann während 1,5 h am Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Umkristallisierung aus Isopropanol liefert weiße Kristalle von a-[p-(p'-Chlorstyrol)-phenoxyl-a-methylpropionsäure-N^-dimethylaminoäthylester-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 188 ° bis 191 ⁰C. Elementar-Analyse: als C₀₀H₀₁₇O_xCl₀N

CH N

berechnet (%) 62,27 6,41 3,30

gefunden (#) 62,04 6,40- 3,12

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- 25 - - Beispiel 19

(1) 5,0 g a-^p-Cp'-ChlorbenzyloxyJ-phenoxyj-a-methylpropionsäure aund 2,0 g NjN-Dicyclohexyl-carbodiiniid werden in zu 80 ml Acetonitril gegeben. Die erhaltene lösung wird bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt und .über Nacht stehengelassen. ΪΤ,Ν-Dicyclohexylharnstoff scheidet sich aus und wird abfilbriert und das Piltrat wird unter vermindertem Druck· abgedampft. Umkristallisierung des Rückstandes aus Äther/Ligroin liefert weiße Kristalle von a-rp-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxyJ-amethylpropionsäureanhydrid mit einem Schmelzpunkt von 116 ° bis 117 ⁰C.
Elementar-Analyse: als C-^H-pQ-Clg

C H .

berechnet (%) 65,49 5,17

gefunden {$) 65,66 5,23

(2) 1,0 g a-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxyj-a-methylpropionsäureanhydrid und 1,2 g n-Propanol werden in 3 ml Pyridin aufgelöst. Die erhaltene Losung wird auf 80 bis 95 ⁰G erhitzt und 4 h auf dieser Temperatur gehalten und danach über Macht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird sodann unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wird in etwa aufgelöst, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen, worauf der Äther abdestilliert wird. Die Umkristallisierung des Rückstandes aus Isopropylalkohol liefert weiße Kristalle von α £-p-(ρ '-Chlorbenzyloxy)-phenoxy] -cc-methylpropionsäure-n-propylester mit einem Schmelzpunkt von 42 ° bis 43,5 ⁰C. Elementar-Analyse: als ^C20^H23°4^C^

C H

berechnet (%) 66,20 6,39

gefunden (fi) 66,37 6,43

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Substituierte Phenoxy-a-methylpropionsäure-Der ivate der folgenden allgemeinen Formel

CH₅

ο y o-c-

wobei Y -CHp-, -CHpO-, -CHpCH₂- oder -CH=CH- bedeutet und wobei R ein Vfaeserstoffatom, eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

(¹

bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von vorzugsweise 1 bis 5 und R₁ eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der substituierten Phenoxy oc-methylpropionsäure-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß man ein in p-Stellung substituiertes Phenol oder ein Metallsalz desselben der folgenden Formel

wobei A ein Wasserstoffatom oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom bedeutet mit einer α-Halogencarbonsäure der nachstehenden· Formel

X-C- COOR

umsetzt, wobei X ein Halogenatom bedeutet

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3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion hei der Rückflußtemperatur eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
4. Verfahren zur Herstellung des substituierten Phenoxy-a-methylpropionsäure-Derivates gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine α—(in p-Stellung substituiertes Phenoxy)-cc-me thy !propionsäure oder ein reaktives Derivat derselben der Formel

GE_x 5

O-C-COX

wobei X eine Hydroxylgruppe oder eine reaktive Gruppe bedeutet mit einem Alkohol der Formel

ROH
umsetzt, wobei R eine Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel

^R1

bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktives Derivat ein Säurechlorid oder Säureanhydrid eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zwischen der Säure und dem Alkohol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zwischen dem .Säurechlorid oder dem Säureanhydrid und dem Alkohol in Gegenwart einer

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Base durchgeführt wird.
8. Verfahren zur Herstellung des substituierten Phenoxya-methylpropionsäure-Derivates gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß' man ein p-Stellung substituiertes Phenol der folgenden Formel

mit Aceton und Trihalogenmethan in Gegenwart einer Base umsetzt.
9. Mittel zur Behandlung von Arteriosklerose und Hyperlipämie, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung gemäß Anspruch 1.

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