ES2290562T3 - Combinaciones del activador del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (ppar) fenofibrato con el inhibidor de la absorcion de esteroles ezetimiba para indicaciones vasculares. - Google Patents
Combinaciones del activador del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (ppar) fenofibrato con el inhibidor de la absorcion de esteroles ezetimiba para indicaciones vasculares. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición que comprende: (a) Fenofibrato y (b) un inhibidor de la absorción de esteroles representado por la fórmula (II) a continuación: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Combinaciones del activador del receptor
activado por el proliferador de los peroxisomas (PPAR) fenofibrato
con el inhibidor de la absorción de esteroles ezetimiba para
indicaciones vasculares.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
prioridad del documento de solicitud de patente de Estados Unidos
provisional Nº 60/264.396 presentado el 26 de Enero del año 2001 y
el documento de solicitud de patente de Estados Unidos provisional
Nº 60/323.839 presentado el 21 de Setiembre del año 2001.
La presente invención se refiere a composiciones
y combinaciones terapéuticas que comprenden el activador del
receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (PPAR)
fenofibrato, y el inhibidor de la absorción de esteroles de fórmula
(II) para tratar trastornos vasculares y lipidémicos tales como los
asociados con la aterosclerosis, hipercolesterolemia y otros
trastornos vasculares en los mamíferos.
La enfermedad coronaria cardiaca aterosclerótica
(CHD) representa la mayor causa de muerte y de morbilidad vascular
en el mundo occidental. Los factores de riesgo de la enfermedad
coronaria cardiaca aterosclerótica incluyen la hipertensión,
diabetes melitus, historia familiar, género masculino, humo de
cigarrillos y colesterol sérico. Una concentración total de
colesterol mayor de 225-250 mg/dl está asociada con
un aumento significativo del riesgo de CHD.
Los ésteres de colesterilo son un componente
principal de las lesiones ateroscleróticas y la forma más importante
de almacenaje del colesterol en las células de la pared arterial.
La formación de los ésteres de colesterilo es también una etapa en
la absorción intestinal del colesterol de la dieta. Así, la
inhibición de la formación de los ésteres de colesterilo y la
reducción del colesterol sérico pueden inhibir la progresión de la
formación de la lesión aterosclerótica, disminuir la acumulación de
ésteres de colesterilo en la pared arterial, y bloquear la
absorción intestinal del colesterol de la
dieta.
dieta.
La regulación de la homeostasis del colesterol
total del cuerpo en los mamíferos y animales envuelve la regulación
del colesterol de la dieta y la modulación de la biosíntesis del
colesterol, la biosíntesis de los ácidos de la bilis y el
catabolismo de las lipoproteínas plasmáticas que contienen
colesterol. El hígado es el órgano fundamental responsable de la
biosíntesis y catabolismo del colesterol y, por esta razón, es un
determinante fundamental de las concentraciones plasmáticas de
colesterol. El hígado es el lugar de síntesis y secreción de las
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) que son a continuación
metabolizadas a lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la
circulación. Las LDL son predominantemente lipoproteínas
transportadoras de colesterol en el plasma y un aumento de su
concentración está correlacionado con un aumento de la
aterosclerosis. Cuando se disminuye la absorción intestinal del
colesterol, por cualquier medio, llega menos colesterol al hígado.
La consecuencia de esta acción es la menor producción hepática de la
lipoproteína (VLDL) y un aumento en la eliminación hepática del
colesterol plasmático, principalmente como LDL. Así, el efecto neto
de inhibir la absorción intestinal del colesterol es una
disminución de las concentraciones plasmáticas de colesterol.
Los derivados del ácido fíbrico
("fibratos"), tales como el fenofibrato, gemfibrocil y
clofibrato, se han usado para disminuir los triglicéridos,
disminuir moderadamente las concentraciones de LDL y aumentar las
concentraciones de HDL. Se sabe también que los derivados del ácido
fíbrico son activadores alfa del receptor activado por el
proliferador de los peroxisomas
Los documentos de patente de Estados Unidos
números 5.767.115, 5.624.920, 5.668.990, 5.656.624 y 5.688.787,
respectivamente, describen compuestos de azetidinona sustituidos con
hidroxi y compuestos \beta-lactámicos sustituidos
útiles para disminuir el colesterol y/o inhibir la formación de
lesiones que contienen colesterol en las paredes arteriales de los
mamíferos. Los documentos de patente de Estados Unidos números
5.846.966 y 5.661.145, respectivamente, describen compuestos de
azetidinona sustituidos con hidroxi o compuestos
\beta-lactámicos sustituidos en combinación con
inhibidores de la HMG CoA reductasa para prevenir o tratar la
aterosclerosis y reducir las concentraciones plasmáticas de
colesterol.
El documento de solicitud de patente
internacional PCT número WO 00/38725 describe combinaciones
terapéuticas cardiovasculares incluyendo un inhibidor del
transporte de los ácidos biliares de la bilis o un inhibidor de la
proteína de transporte del éster de colesterilo en combinación con
un derivado del ácido fíbrico, un derivado del ácido nicotínico, un
inhibidor de la proteína de transferencia de los triglicéridos del
microsoma, un antagonista de la absorción del colesterol,
fitosterol, estanol, agente antihipertensor o secuestrador de los
ácidos de la
bilis.
bilis.
El documento de patente de Estados Unidos número
5.698.527 describe derivados de la ergostanona sustituidos con
disacáridos como inhibidores de la absorción del colesterol,
empleados solos o en combinación con ciertos otros agentes que
disminuyen el colesterol, que son útiles en el tratamiento de la
hipercolesterolemia y trastornos relacionados.
El documento de patente internacional WO 9535277
describe el uso de compuestos sustituidos de azetidinona como
agentes hipocolesterolémicos, en combinación con inhibidores de la
biosíntesis del colesterol incluyendo inhibidores de la
HMG-CoA reductasa (estatinas) o inhibidores de la
síntesis de escualeno.
A pesar de mejoras recientes en el tratamiento
de las enfermedades vasculares, permanece la necesidad en la
técnica de composiciones mejoradas y de tratamientos para la
hiperlipidemia, aterosclerosis y otros trastornos vasculares.
Se proporciona una composición que comprende:
(a) fenofibrato y (b) un compuesto representado por la fórmula (II)
a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
o sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. Se
proporcionan también combinaciones terapéuticas que comprenden (a)
una primera cantidad de fenofibrato y (b) una segunda cantidad de
un inhibidor de la absorción de esteroles representado por la
fórmula (II) anterior o isómeros del mismo o sales
farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de fórmula (II) o de los isómeros del mismo, en
donde la primera cantidad y la segunda cantidad juntas comprenden
una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento o
prevención de un trastorno vascular, diabetes, obesidad o
disminución de la concentración de esteroles en el plasma de un
mamífero.
Se proporcionan también composiciones
farmacéuticas para el tratamiento o prevención de trastornos
vasculares, diabetes, obesidad o la disminución de la concentración
de esteroles en plasma de un mamífero, que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de las composiciones anteriores o
combinaciones terapéuticas y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Se proporciona también el uso para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno
vascular, diabetes, obesidad o disminución de la concentración de
esteroles en el plasma de un mamífero.
Excepto en los ejemplos operativos, o donde se
indique de otra manera, todos los números que expresan cantidades
de ingredientes, condiciones de reacciones, y así sucesivamente
usados en la especificación y reivindicaciones debe entenderse que
están modificados en todos los casos con el término
"alrededor".
Las composiciones y combinaciones terapéuticas
de la presente invención comprenden un activador de los receptores
activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) fenofibrato.
Este activador actúa como agonista de los receptores activados por
el proliferador de peroxisomas. Se han identificado tres subtipos de
PPAR, y se llaman receptor activado por el proliferador de
peroxisomas alfa (PPAR\alpha), receptor activado por proliferador
de peroxisomas gamma (PPAR\gamma) y receptor activado por
proliferador de peroxisomas delta (PPAR\delta). Debería
mencionarse que PPAR\delta es también referido en la bibliografía
como PPAR\beta y como NUC1, y cada uno de estos nombres se refiere
al mismo receptor.
PPAR\alpha regula el metabolismo de los
lípidos. PPAR\alpha es activado por fibratos y un número de ácidos
grasos de cadena media y larga, y está envuelto en la estimulación
de la oxidación \beta de los ácidos grasos. Los subtipos del
receptor PPAR\gamma están envueltos en activar el programa de
diferenciación de adipocitos y no están envueltos en estimular la
proliferación de los peroxisomas en el hígado. El PPAR\delta se ha
identificado como útil para aumentar las concentraciones de la
lipoproteína de densidad alta (HDL) en los seres humanos. Véase,
por ejemplo, el documento de patente internacional WO 97/28149.
Los compuestos activadores de PPAR\alpha son
útiles para, entre otras cosas, disminuir loa triglicéridos,
disminuyendo moderadamente las concentraciones de LDL y aumentando
las concentraciones de HDL. Ejemplos de activadores de PPAR\alpha
incluyen los fibratos como clofibrato (tal como
2-(p-clorofenoxi)-2-metil-propionato
de etilo, por ejemplo cápsulas de ATROMID-S®
comercializadas por Wyeth-Ayerst); gemfibrozil (tal
como ácido
5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetil
pentanoico, por ejemplo comprimidos de LOPID® comercializadas por
Parke Davis); ciprofibrato (Nº de registro de C.A.S.
52214-84-3, véase el documento de
patente de Estados Unidos Nº 3.948.973; bezafibrato (Nº de registro
de C.A.S. 41859-67-O, véase el
documento de patente de Estados Unidos Nº 3.781.328; clinofibrato
(Nº de registro de C.A.S.
30299-08-2, binifibrato (Nº de
registro de C.A.S. 69047-39-8,
véase BE 884722); lifibrol (Nº de registro de C.A.S.
96609-16-4); fenofibrato (tal como
TRICOR® fenofibrato micronizado (ácido
2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico,
1-metiletiléster) que está comercializado por
Abbott Laboratories o LIPANTHYL® fenofibrato micronizado
comercializado por Laboratoire Founier, France) y mezclas de los
mismos. Estos compuestos pueden usarse en una variedad de formas,
que incluyen pero no están limitadas a la forma ácida, forma de
sal, racematos, enantiómeros, zwiteriones y tautómeros.
El activador de los receptores activados por el
proliferador de peroxisomas fenofibrato se administra en una
cantidad terapéuticamente eficaz para tratar el trastorno
especificado, por ejemplo en una dosis diaria que puede estar en el
intervalo de 0,1 a 1.000 mg por día, preferiblemente 0,25 a 50 mg
por día, y más preferiblemente alrededor de 10 mg por día, dados en
una dosis única o en 2-4 dosis divididas. La dosis
exacta, sin embargo, se determina por el médico a cargo y depende
de tales factores como la potencia del compuesto administrado, la
edad, peso, trastorno y respuesta del paciente.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" significa aquella cantidad de un agente terapéutico de la
composición, tal como el activador de receptores del proliferador
de peroxisomas activado fenofibrato, inhibidor de la absorción de
esteroles de fórmula (II) y otros agentes farmacológicos o
terapéuticos descritos a continuación, que provocará una respuesta
biológica o médica de un tejido, sistema, animal o mamífero que se
busca por el administrador (tal como un investigador, médico o
veterinario) que incluye aliviar los síntomas del trastorno o
enfermedad que se trata y prevenir, ralentizar o detener la
progresión de uno o más trastornos, por ejemplo, condiciones
vasculares, tales como la hiperlipidemia (por ejemplo
aterosclerosis, hipercolesterolemia o sitosterolemia), inflamación
vascular, accidente vascular, diabetes, obesidad y/o reducir las
concentraciones de esterol(es) (tales como colesterol)
en
plasma.
plasma.
Como se usa aquí "terapia de combinación" o
"combinación terapéutica" significa la administración de dos o
más agentes terapéuticos, tales como el activador de receptores de
proliferador de peroxisomas activado fenofibrato e inhibidor de la
absorción de esteroles de fórmula (II), para prevenir o tratar un
trastorno vascular, tal como la hiperlipidemia (por ejemplo
aterosclerosis, hipercolesterolemia o sitosterolemia), inflamación
vascular, accidente vascular, diabetes, obesidad y/o reducir las
concentraciones de esterol(es) (tales como colesterol) en
plasma. Como se usa aquí, "vascular" comprende cardiovascular,
cerebrovascular y combinaciones de los mismos. Las composiciones,
combinaciones y tratamientos de la presente invención pueden
administrarse de cualquier forma adecuada que produzca contacto de
estos compuestos con el lugar de acción del cuerpo, por ejemplo el
plasma, hígado o intestino delgado de un mamífero o ser humano.
Dicha administración incluye la administración conjunta de estos
agentes terapéuticos en una forma sustancialmente simultánea, tal
como en un comprimido o cápsula única con una proporción fija de
ingredientes activos o en cápsulas múltiples separadas para cada
agente terapéutico. Dicha administración incluye también el uso de
cada tipo de agente terapéutico de forma secuencial. En cualquier
caso, el tratamiento que usa la terapia de combinación proporcionará
efectos beneficiosos en el tratamiento del trastorno. Una ventaja
potencial de la terapia de combinación que se describe aquí puede
ser la reducción en la cantidad requerida de un compuesto
terapéutico individual o una reducción en la cantidad total de
compuestos terapéuticos que es eficaz para tratar el trastorno.
Usando una combinación de agentes terapéuticos, puede reducirse los
efectos secundarios de los compuestos individuales cuando se compara
con la monoterapia, lo que puede mejorar el cumplimiento del
paciente. Además, pueden seleccionarse agentes terapéuticos que
proporcionen un intervalo más amplio de efectos complementarios o
formas complementarias de acción.
\newpage
El inhibidor de esteroles eficaz en las
composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente
invención se representa por la fórmula (II) (ezetimibe) a
continuación:
o sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de
fórmula
(II).
Puede prepararse un compuesto de la fórmula II
como en el ejemplo a continuación.
En otra realización, se proporcionan
composiciones, composiciones farmacéuticas, combinaciones
terapéuticas, kits y usos en la fabricación de un medicamento para
un tratamiento como se describieron anteriormente que comprenden:
(a) el activador de receptores del proliferador de peroxisomas
activado fenofibrato; y (b) un compuesto de azetidinona sustituido
de fórmula II o isómeros del compuesto de azetidinona sustituido de
fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos
farmacéuticamente aceptables del compuesto de azetidinona
sustituido de fórmula II o de los isómeros del compuesto de
azetidinona sustituido de fórmula II, en donde la primera cantidad
y la segunda cantidad juntas totales (administradas al mismo tiempo
o consecutivamente) comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz
para el tratamiento o prevención de un trastorno vascular,
diabetes, obesidad o la disminución de las concentraciones de
esteroles en el plasma de un mamífero.
La dosis diaria del inhibidor de la absorción de
esteroles de fórmula (II) puede variar de 0,1 a 1.000 mg por día,
preferiblemente 0,25 a 50 mg/día, y más preferiblemente alrededor de
10 mg por día administrada en una dosis única o en
2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo,
se determina por el médico a cargo y depende de la potencia del
compuesto administrado, la edad, peso, condición y respuesta del
paciente.
En la administración de sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos anteriores, los pesos indicados
anteriormente se refieren al peso del equivalente ácido o la base
equivalente del compuesto terapéutico derivado de la sal.
En una realización de la presente invención, las
composiciones o combinaciones terapéuticas pueden además comprender
uno o más agentes farmacológicos o terapéuticos o fármacos tales
como inhibidores de la biosíntesis del colesterol y/o agentes
reductores de los lípidos descritos a continuación.
En otra realización, la composición o
tratamiento puede además comprender uno o más inhibidores de la
biosíntesis del colesterol coadministrados con o en combinación con
el activador de los receptores activados por el proliferador de
peroxisomas fenofibrato y el inhibidor de la absorción de esteroles
de fórmula (II) descrito anteriormente.
Inhibidores de la biosíntesis del colesterol
para uso en las composiciones, las combinaciones terapéuticas y
métodos de la presente invención incluye inhibidores competitivos de
HMG CoA reductasa, la etapa limitante de la velocidad en la
biosíntesis del colesterol, los inhibidores de la escualeno sintasa,
inhibidores de la escualeno epoxidasa y mezclas de los mismos.
Inhibidores de la HMG CoA reductasa adecuados incluyen las
estatinas tales como la lovastatina (por ejemplo MEVACOR® que esta
comercializado por Merck & Co), pravastatina (por ejemplo
PRAVACHOL® que está comercializado por Bristol Meyers Squibb),
fluvastatina, sinvastatina (por ejemplo ZOCOR® que está
comercializado por Merck & Co), atorvastatina, cerivastatina,
CI-981, rivastatina
(7-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximetilpiridin-3-il)-3,5-dihidroxi-6-heptanoato
sódico, rosuvastatina, pitavastatina (tal como
NK-104 de Negma Kowa de Japón); inhibidores de HMG
CoA sintetasa, por ejemplo L-659.699 (ácido
(E,E)-11-[3'R-(hidroxi-metil)-4'-oxo-2'R-oxetanil]-3,5,7
R-trimetil-2,4-undecadienoico);
inhibidores de la síntesis de escualeno, por ejemplo escualestatina
1; e inhibidores de la escualeno epoxidasa, por ejemplo,
NB-598 (hidrocloruro de
((E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-ditiofen-5-il)metoxi]benceno-metanamina)
y otros inhibidores de la biosíntesis de esteroles tal como
DMP-565. Inhibidores preferidos de HMG CoA reductasa
incluyen lovastatina, pravastatina y sinvastatina. El inhibidor más
preferido de HMG CoA reductasa es la sinvastatina.
Generalmente, una dosis diaria total de
inhibidor de la biosíntesis de colesterol puede estar en el
intervalo de 0,1 a 160 mg por día, y preferiblemente de 0,2 a 80
mg/día en dosis única o dividida en 2-3 dosis.
En otra realización preferida, la composición o
tratamiento comprende el compuesto de fórmula (II) en combinación
con el activador de los receptores activados por el proliferador de
peroxisomas fenofibrato y uno o más inhibidores de la biosíntesis
del colesterol. Preferiblemente el inhibidor de la biosíntesis del
colesterol comprende uno o más inhibidores de HMG CoA reductasa,
tal como, por ejemplo, lovastatina, pravastatina y/o sinvastatina.
Más preferiblemente, la composición o tratamiento comprende el
compuesto de fórmula (II) en combinación con la sinvastatina y
fenofibrato.
En otra realización alternativa, las
composiciones o combinaciones terapéuticas de la presente invención
pueden además comprender uno o más secuestradores de ácidos
biliares (resinas de intercambio de iones insolubles),
coadministrados con o en combinación con el activador de los
receptores activados por el proliferador de peroxisomas fenofibrato
y el inhibidor de la absorción de esteroles de fórmula (II) descrito
anteriormente.
Los secuestradores de ácidos biliares se unen a
los ácidos biliares en el intestino, interrumpiendo la circulación
enterohepática de los ácidos biliares y causando un aumento en la
excreción fecal de esteroides. El uso de secuestradores de los
ácidos biliares es deseable debido a su forma de acción no
sistémica. Los secuestradores de ácidos biliares pueden disminuir
el colesterol intrahepático y promover la síntesis de receptores apo
B/E (LDL) que se unen al LDL del plasma para disminuir
adicionalmente las concentraciones de colesterol en la sangre.
Secuestradores de ácidos biliares adecuados
incluyen la colestiramina (un copolímero de
estireno-divinilbenceno que contiene grupos
catiónicos de amonio cuaternario capaces de unirse a los ácidos
biliares, tales como la colestiramina QUESTRAN® o QUESTRAN LIGHT®
comercializada por Bristol-Myers Squibb), colestipol
(un copolímero de dietilenotriamina y
1-cloro-2,3-epoxipropano,
tales como comprimidos de COLESTID® comercializados por Pharmacia),
hidrocloruro de colesevelam (tales como comprimidos de WelChol®
(poli(hidrocloruro de alilamina) entrecruzado con
epiclorhidrina y alquilado con 1-bromodecano y
(bromuro de
6-bromohexil)-trimetilamonio)
comercializados por Sankyo, derivados solubles en agua tales como
3,3-ioeno, N-(cicloalquil) alquilaminas y
poliglusam, poliestirenos cuaternizados insolubles, saponinas y
mezclas de los mismos. Otros secuestradores de ácidos biliares
útiles se describen en los documentos de solicitud de patente
internacional PCT números WO 97/11345 y WO 98/57652, y los
documentos de patente de Estados Unidos números 3.692.895 y
5.703.188. Secuestradores inorgánicos del colesterol adecuados
incluyen el salicilato de bismuto más la arcilla de montmorillonita,
y antiácidos de hidróxido de aluminio y carbonato cálcico.
Generalmente, una dosis diaria total de
secuestradores de ácidos biliares puede estar en el intervalo de 1
a 50 gramos por día, y preferiblemente 2 a 16 gramos por día,
administrada en una dosis unitaria o en 2-4 dosis
divididas.
En una realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender además uno o más inhibidores del transporte de ácidos
biliares del íleo ("IBAT") (o inhibidores del transporte de
ácidos biliares co-dependientes de sodio apical
("ASBT")) coadministrados con o en combinación con el activador
de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas
fenofibrato y el inhibidor de la absorción de esteroles de fórmula
II descritos anteriormente. Los inhibidores IBAT pueden inhibir el
transporte de ácidos biliares para disminuir las concentraciones de
LDL. Inhibidores IBAT adecuados incluyen benzotiepinas tales como
compuestos terapéuticos que comprenden una estructura
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina
1,1-dióxido tales como se describen en la solicitud
del documento de patente internacional PCT número WO 00/38727.
Generalmente, una dosis diaria total de
inhbidor(es) IBAT puede estar en el intervalo de 0,01 a 1.000
mg/día, y preferiblemente 0,1 a 50 mg/día en dosis unitarias o
dividida en 2-4 dosis.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender además ácido nicotínico (niacina) y/o derivados del
mismo coadministrados con o en combinación con el activador de los
receptores activados por el proliferador de peroxisomas fenofibrato
y el inhibidor de la absorción de esteroles de fórmula II descrito
anteriormente.
Como se usa aquí, el término "derivado del
ácido nicotínico" significa un compuesto que comprende una
estructura de
piridina-3-carboxilato o una
estructura de
pirazina-2-carboxilato, que incluye
formas ácidas, sales, ésteres, zwiteriones y tautómeros, cuando son
posibles. Ejemplos de derivados de ácido nicotínico incluye
niceritrol, nicofuranosa y acipimox (ácido 5-metil
pirazina-2-carboxílico 4-óxido). El
ácido nicotínico y sus derivados inhiben la producción hepática de
VLDL y su metabolito LDL y aumentan las concentraciones de HDL y apo
A-1. Un ejemplo de un producto de ácido nicotínico
adecuado es NIASPAN® (comprimidos de liberación retardada de
niacina) que están comercializados por Kos.
Generalmente, una dosis diaria total de ácido
nicotínico o un derivado del mismo puede estar en el intervalo de
500 a 10.000 mg/día, preferiblemente de 1.000 a 8.000 mg/día, y más
preferiblemente de 3.000 a 6.000 mg/día en dosis unitarias o dosis
divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden además
comprender uno o más inhibidores de acilCoA:colesterol
O-aciltransferasa ("ACAT"), que pueden reducir las
concentraciones de LDL y VLDL coadministrados con o en combinación
con el activador de los receptores activados por el proliferador de
peroxisomas fenofibrato y el inhibidor de la absorción de esteroles
de fórmula II descritos anteriormente. ACAT es una enzima
responsable de esterificar el colesterol intracelular en exceso y
puede reducir la síntesis de VLDL, que es un producto de la
esterificación del colesterol, y la sobreproducción de lipoproteínas
que contienen apo
B-100.
B-100.
Inhibidores de ACAT útiles incluyen la avasimiba
([[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]ácido
sulfámico, éster
2,6-bis(1-metiletil)fenílico
antiguamente conocida como Cl-1011),
HL-004, lecimibida (DuP-128) y
CL-277082 (N-(2,4
difluorofenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]metil]-N-heptilurea).
Véase P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments
in Dislipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul;
60(1); 55-93.
Generalmente, una dosis diaria total de
inhibidor(es) ACAT puede estar en el intervalo de 0,1 a 1.000
mg/día en dosis unitarias o 2-4 dosis
divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden además
comprender uno o más inhibidores de la proteína de transferencia
del éster de colesterilo ("CETP") coadministrado con o en
combinación con el activador de los receptores activados por el
proliferador de peroxisomas fenofibrato y el inhibidor de la
absorción de esteroles de fórmula II descritos anteriormente. CETP
es responsable del intercambio o transferencia del HDL que lleva el
éster de colesterilo y triglicéridos en VLDL.
Inhibidores CETP adecuados se describen en la
solicitud de patente internacional PCT número WO 00/38721 y el
documento de patente de Estados Unidos Nº 6.147.090. Los inhibidores
de la hidrolasa del éster de colesterilo pancreático (pCEH) tales
como WAY-121898 pueden ser también coadministrados
con o en combinación con el activador de los receptores activados
por el proliferador de peroxisomas fenofibrato y el inhibidor de la
absorción de esteroles de fórmula II descritos anteriormente.
Generalmente, una dosis diaria total de
inhibidor(es) CETP puede estar en el intervalo de 0,01 a
1.000 mg/día, y preferiblemente 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal/día
en dosis unitarias o dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden además
comprender probucol o derivados del mismo (tal como
AGI-1067 y otros derivados descritos en los
documentos de patente de Estados Unidos números 6.121.319 y
6.147.250), los cuales pueden reducir las concentraciones de LDL,
coadministrados con o en combinación con el activador de los
receptores activados por el proliferador de peroxisomas fenofibrato
y el inhibidor de la absorción de esteroles de fórmula II descritos
anteriormente.
Generalmente, una dosis diaria total de probucol
o derivados del mismo puede estar en el intervalo de 10 a 2.000
mg/día, y preferiblemente 500 a 1.500 mg/día en dosis única o
dividida en 2-4 dosis.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden además
comprende activadores del receptor de lipoproteína (LDL) de baja
densidad, coadministrados con o en combinación con el activador de
los receptores activados por el proliferador de peroxisomas
fenofibrato y el inhibidor de la absorción de esteroles de fórmula
II descritos anteriormente. Activadores del receptor LDL adecuados
incluyen HOE-402, un derivado de
imidazolidinil-pirimidina que directamente estimula
la actividad del receptor LDL. Véase M. Huettinger et al.,
"Hipolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by
Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb.
1993; 13:1005-12.
Generalmente, una dosis diaria total de
activador(es) del receptor LDL puede estar en el intervalo de
1 a 1000 mg/día en dosis unitaria o dividida en 2-4
dosis.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden además
comprender aceite de pescado, que contiene ácidos grasos Omega 3
(3-PUFA), que pueden reducir las concentraciones de
VLDL y triglicéridos, coadministrados con o en combinación con el
activador de los receptores activados por el proliferador de
peroxisomas fenofibrato y el inhibidor de la absorción de esteroles
de fórmula II descritos anteriormente. Generalmente, una dosis
diaria total de aceite de pescado o ácidos grasos Omega 3 puede
estar en el intervalo de 1 a 30 gramos por día en dosis unitaria o
dividida en 2-4 dosis.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden además
comprender fibras naturales solubles en agua, tal como psyllium,
guar, avena y peptina, que pueden reducir las concentraciones de
colesterol, coadministradas con o en combinación con el activador de
los receptores activados por el proliferador de peroxisomas
fenofibrato y el inhibidor de la absorción de esteroles de fórmula
II descritos anteriormente. Generalmente, una dosis diaria total de
fibras naturales solubles en agua puede estar en el intervalo de 0,1
a 10 gramos por día en dosis unitaria o dividida en
2-4 dosis.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden además
comprender esteroles de plantas, estanoles de plantas y/o ésteres
de ácidos grasos de estanoles de plantas, tales como el éster de
sitostanol usado en la margarina del BENECOL®, que pueden reducir
las concentraciones de colesterol, coadministrados con o en
combinación con el activador de los receptores activados por el
proliferador de peroxisomas fenofibrato y el inhibidor de la
absorción de esteroles de fórmula II descritos anteriormente.
Generalmente, una dosis diaria total de esteroles de plantas,
estanoles de plantas y/o ésteres de ácidos grasos de estanoles de
plantas pueden estar en el intervalo de 0,5 a 20 gramos por día en
dosis unitaria o dividida en 2-4 dosis.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden además
comprender antioxidantes, tales como probucol, tocoferol, ácido
ascórbico, \beta-caroteno y selenio, o vitaminas
tales como la vitamina B_{6} o la vitamina B_{12},
coadministradas con o en combinación con el activador de los
receptores activados por el proliferador de peroxisomas fenofibrato
y el inhibidor de la absorción de esteroles de formula (II)
descritos anteriormente. Generalmente, una dosis diaria total de
antioxidantes o vitaminas puede estar en el intervalo de 0,05 a 10
gramos por día en dosis unitaria o dividida en 2-4
dosis.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden además
comprender inhibidores de monocitos y macrófagos tales como ácidos
grasos poliinsaturados (PUFA), hormonas tiroideas que incluyen
análogos de tiroxina tales como CGS-26214 (un
compuesto de tiroxina con un anillo fluorado), terapia génica y el
uso de proteínas recombinantes tales como apo E recombinante,
coadministrados con o en combinación con el activador de los
receptores activados por el proliferador de peroxisomas fenofibrato
y el inhibidor de la absorción de esteroles de fórmula II descritos
anteriormente. Generalmente, una dosis diaria total de estos
agentes puede estar en el intervalo de 0,01 a 1.000 mg/día en dosis
unitaria o dividida en 2-4 dosis.
También útiles en la presente invención son
composiciones o combinaciones terapéuticas que además comprenden
agentes de reemplazamiento hormonal y composiciones de
reemplazamiento hormonal. Agentes hormonales eficaces y
composiciones para la terapia de reemplazamiento hormonal de la
presente invención incluyen andrógenos, estrógenos, progestinas,
sus sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos.
Las combinaciones de estos agentes y composiciones son también
útiles.
La dosificación de combinaciones de andrógenos y
estrógenos varía, deseablemente desde 1 mg a 4 mg de andrógeno y
desde 1 mg a 3 mg de estrógeno. Los ejemplos incluyen combinaciones
de andrógeno y estrógeno tales como la combinación de estrógenos
esterificados (sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de
aquilina) y metiltestoesterona
(17-hidroxi-17-metil-,
(17B)-androst-4-en-3-ona)
comercializada por Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marieta, GA, con
el nombre registrado de Estratest^{TM}.
Los estrógenos y combinaciones de estrógenos
pueden variar en la dosificación desde 0,01 mg hasta 8 mg,
deseablemente desde 0,3 a 3,0 mg. Ejemplos de estrógenos eficaces y
combinaciones de estrógenos eficaces incluyen:
(a) la mezcla de nueve (9) sustancias
estrogénicas sintéticas que incluye sulfato sódico de estrona,
sulfato sódico de equilina, sulfato sódico de 17
\alpha-dihidroequilina, sulfato sódico de 17
\alpha-estradiol, sulfato sódico de 17
\beta-dihidroequilina, sulfato sódico de 17
\alpha-dihidroequilenina, sulfato sódico de 17
\beta-dihidroequilenina, sulfato sódico de
equilenina y sulfato sódico de 17 \beta-estradiol;
comercializada por Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH,
con el nombre registrado de Cenestin^{TM};
(b) etinil estradiol
(19-nor-17
\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-20-ino-3,17-diol;
comercializado por Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, con
el nombre registrado de Estinil^{TM};
(c) combinaciones de estrógeno esterificado
tales como sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina;
comercializadas por Solvay con el nombre de Estratab y por Monarch
Pharmaceuticals, Bristol, TN, con el nombre registrado de
Menest^{TM};
(d) estropipato (piperazina
estra-1,3,5(10)-trien-17-ona,
3-(sulfoxi)-estrona)sulfato; comercializado
por Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, con el nombre registrado
de Ogen^{TM} y por Women First Health Care, Inc., San Diego, CA,
con el nombre registrado de Ortho-Est^{TM}; y
(e) Estrógenos conjugados (17
\alpha-dihidroequilina, 17
\alpha-estradiol, y 17
\beta-dihidroequilina), comercializado por
Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Filadelfia, PA, con el
nombre registrado de Premarin^{TM}.
Las progestinas y los estrógenos pueden también
administrarse en una variedad de dosificaciones, generalmente de
0,05 a 2,0 mg de progestina y 0,001 mg a 2 mg de estrógeno,
deseablemente de 0,1 mg a 1 mg de progestina y 0.01 mg a 0,5 mg de
estrógeno. Los ejemplos de combinaciones de estrógeno y progestina
que pueden variar en dosificación y régimen incluyen:
(a) la combinación de estradiol
(estra-1,3,5
(10)-trieno-3,17
\beta-diol hemihidrato) y noretindrona (17
\beta-acetoxi-19-nor-17
\alpha-pregn-4-en-20-in-3-ona);
que está comercializado por Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, con
el nombre registrado de Activella^{TM};
(b) la combinación de levonorgestrol
(d(-)-13
\beta-etil-17
\alpha-etinil-17
\beta-hidroxigon-4-en-3-ona)
y etinil estradiol; comercializada por Wyeth-Ayerst
con el nombre registrado de Alesse^{TM}, por Watson Laboratories
Inc., Corona, CA, con los nombres registrados de Levora^{TM} y
Trivora^{TM}, por Monarch Pharmaceuticals, con el nombre
registrado de Nordette^{TM}, y por Wyeth-Ayerst
con el nombre registrado de Triphasil^{TM};
\newpage
(c) la combinación de diacetato de etinodiol
(19-nor-17
\alpha-pregn-4-en-20-ino-3
\beta, 17-diol diacetato) y etinil estradiol;
comercializado por G.D. Searle & Co., Chicago, IL, con el
nombre registrado de Demulen^{TM} y de Watson con el nombre
registrado de Zovia^{TM};
(d) la combinación de desogestrol
(13-etil-11-metileno-18,19-dinor-17\alpha-pregn-4-en-20in-17-ol)
y etinil estradiol; comercializada por Organon con los nombres
registrados de Desogen^{TM} y Mircette^{TM}, y por
Ortho-McNeil Pharmaceuticals, Raritan, NJ, con el
nombre registrado de Orto-Cept^{TM};
(e) la combinación de noretindrona y etinil
estradiol; comercializado por Parke-Davis, Morris
Plains, NJ, con los nombres registrados de Estrostep^{TM} y
Femhrt^{TM}, por Watson con los nombres registrados de
Microgestin^{TM}, Necom^{TM}, y
Tri-Norinyl^{TM}, por Orto-McNeil
con los nombres registrados de Modicon^{TM} y
Ortho-Novum^{TM}, y por Warmer Chilcott
Laboratories, Rockaway, NJ, con el nombre registrado de
Ovcon^{TM};
(f) la combinación de norgestrol
((\pm)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17\alpha-preg-4-en-20-in-3-ona)
y etinil estradiol; comercializada por Wyeth-Ayerst
con los nombres registrados de Ovral^{TM} y Lo/Ovral^{TM}, y
por Watson con los nombres registrados de Ogestrel^{TM} y
Low-Ogestrel^{TM};
(g) la combinación de noretindrona,
etinilestradiol, y mestranol
(3-metoxi-19-nor-17
\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol);
comercializada por Watson con los nombres registrados de
Brevicon^{TM} y Norinil^{TM};
(h) la combinación de 17
\beta-estradiol
(estra-1,3,5(10)-trieno-3,17
\beta-diol) y norgestimato (17
\alpha-17-(acetiloxil)-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona-3-oxima)
micronizado; comercializada por Ortho-McNeil con el
nombre registrado de Ortho-Prefest^{TM};
(i) la combinación de norgestimato (18,
19-dinor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona),
17-(acetiloxi)-13-etil-oxima,
(17(\alpha)-(+)-) y etinil estradiol; comercializada por
Ortho-McNeil con los nombres registrados de Ortho
Cyclen^{TM} y Ortho tri-Cyclen^{TM}; y
(j) la combinación de estrógenos conjugados
(sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina) y acetato
de medroxiprogesterona (20-diona,
17-(acetiloxi)-6-metil-,
(6(\alpha))-pregn-4-eno-3);
comercializada por Wyerst-Ayerst con los nombres
registrados de Premphase^{TM} y Prempro^{TM}.
En general, una dosificación de progestinas
puede variar de 0,05 mg a 10 mg o hasta 200 mg si se administra
progesterona micronizada. Ejemplos de progestinas incluyen
noretindrona; comercializada por ESI Lederle, Inc., Filadelfia, PA,
con el nombre registrado de Aygestin^{TM}, por
Ortho-McNeil con el nombre registrado de
Micronor^{TM} y por Watson con el nombre registrado de
Nor-QD^{TM}; norgestrol; comercializado por
Wyeth-Ayerst con el nombre registrado de
Ovrette^{TM}; progesterona
(pregn-4-eno-3,20-diona)
micronizada; comercializada por Solvay con el nombre registrado de
Prometrium^{TM}; y acetato de medroxiprogesterona; comercializado
por Pharmacia & Upjohn con el nombre registrado de
Provera^{TM}.
Las composiciones, combinaciones terapéuticas o
métodos de la presente invención pueden además comprender una o más
medicaciones de control de la obesidad. Medicaciones de control de
la obesidad útiles incluyen fármacos que reducen la ingesta
energética o suprimen el apetito, fármacos que aumentan el gasto
energético y agentes de partición de los nutrientes. Medicaciones
de control de la obesidad adecuadas incluyen agentes noradrenérgicos
(tales como dietilpropión, mazindol, fenilpropanolamina,
fentermina, fendimetrazina, tartrato de fendamina, metanfetamina,
fendimetrazina y tartrato de fendimetrazina); agentes
serotoninérgicos (tales como sibutramina, fenfluramina,
dexfenfluramina, fluoxetina, fluroxamina y paroxetina); agentes
termogénicos (tales como efedrina, cafeína, teofilina, y agonistas
adrenérgicos \beta3 selectivos); un agente bloqueante alfa; un
kainito o antagonista del receptor AMPA, un receptor estimulado por
la lipólisis de leptina, inhibidores de la enzima fosfodiesterasa,
compuestos que tiene secuencias de nucleótido del gen de la caoba;
polipéptidos del factor de crecimiento 10 de fibroblasto;
inhibidores de la monoamina oxidasa (tales como befloxatona,
moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, toloxatona,
pirlindol, amiflamina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida,
milacemida y caroxazona); compuestos para aumentar el metabolismo
lipídico (tales como compuestos de evodiamina); e inhibidores de
lipasa (tal como orlistat). Generalmente, una dosis total de
medicamentos de control de la obesidad descritos anteriormente
puede estar en el intervalo de 1 a 3.000 mg/día, deseablemente de 1
a 1.000 mg/día y más deseablemente de 1 a 200 mg/día en dosis
unitaria o en 2-4 dosis divididas.
Las composiciones, combinaciones terapéuticas o
métodos de la presente invención pueden además comprender uno o más
modificadores de la sangre que son químicamente diferentes de las
azetidinonas sustituidas de fórmula II y el activador de los
receptores PPAR fenofibrato descritos anteriormente. Modificadores
de la sangre útiles incluyen anticoagulantes (argatrobano,
bivalirudina, dalteparina sódica, desirudina, dicumarol, liapolato
sódico, mesilato de nafamostato, femprocumón, tinzaparina sódica,
warfarina sódica); antitrombóticos (hidrocloruro de anagrelida,
bivalirudina, cilostazol, dalteparina sódica, danaparoid sódico,
hidrocloruro de dazoxibeno, sulfato de efegatrán, enoxaparina
sódica, fluretofeno, ifetrobán, ifetrobán sódico, lamifibán,
hidrocloruro de lotrafibán, napsagatrán, acetato de orbofibán,
acetato de roxifibán, sibrafibán, tinzaparina sódica, trifenagrel,
abciximab, zolimomab aritox); antagonistas del receptor de
fibrinógeno (acetato de roxifibán, fradafibán, orbofibán,
hidrocloruro de lotrafibán, tirofibán, xemilofibán, el anticuerpo
monoclonal 7E3, sibrafibán); inhibidores de plaquetas (cilostazol,
bisulfato de clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico,
hidrocloruro de ticlopidina, aspirina, ibuprofeno, naproxeno,
sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco,
sulfinpirazona, piroxicam, dipiridamol); inhibidores de la
agregación plaquetaria (acadesina, beraprost, beraprost sódico,
ciprosteno cálcico, itazigrel, lifarizina, hidrocloruro de
lotrafibán, acetato de orbofibán, oxagrelato, fradafibán,
orbofibán, tirofibán, xemilofibán); agentes hemoreológicos
(pentoxifilina); inhibidor de la coagulación asociado con
lipoproteína; inhibidores del factor VIIa
(4H-3,1-benzoxazin-4-onas,
4H-3,1-benzoxazin-4-tionas,
quinazolin-4-onas,
quinazolin-4-tionas,
benzotiazin-4-onas, péptidos
derivados de TFPI de análogos de péptidos derivados del ácido
imidazolil borónico, ácido
naftalen-2-sulfónico
{1-[3-aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}amido
trifluoroacetato, ácido
dibenzofuran-2-sulfónico
{1-[3-aminometil)-bencil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amida,
ácido toquen-4-sulfónico
{1-[3-aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}amido
trifluoroacetato, ácido
3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-sulfónico
{1-[3-aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolin-3-(S)-il}-amida
trifluoroacetato); inhibidores del factor Xa (pirazolinas
disustituidas, triazolinas disustituidas,
n-[(aminoiminometil)fenil]propilamidas sustituidas,
n-[(aminometil)fenil]propilamidas sustituidas,
inhibidor del camino del factor tisular (TFPI), heparinas de bajo
peso molecular, heparinoides, benzimidazolinas, benzoxazolinonas,
benzopiperazinonas, indanonas, derivados del ácido
(amidinoaril)propanoico dibásico, amidinofenilpirrolidinas,
amidinofenilpirrolinas, amidinofenilisoxazolidinas, amidinoindoles,
amidinoazoles, derivados de
bis-arilsulfonilaminobenzamida, inhibidores del
factor Xa peptídico.
Las composiciones o combinaciones terapéuticas
de la presente invención pueden además comprender uno o más agentes
cardiovasculares que son químicamente diferentes de las azetidinonas
sustituidas de fórmula II y el activador de los receptores PPAR
fenofibrato descritos anteriormente. Agentes cardiovasculares útiles
incluyen bloqueantes de los canales de calcio (maleato de
clempiazen, besilato de amlodipina, isradipina, nimodipina,
felodipina, nilvadipina, nifedipina, hidrocloruro de teludipina,
hidrocloruro de diltiazén, belfosdil, hidrocloruro de verapamilo,
fostedil): bloqueantes adrenérgicos (hidrocloruro de fenspirida,
hidrocloruro de labetalol, proroxano, hidrocloruro de alfuzosina,
acebutolol, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de alprenolol,
atenolol, hidrocloruro de bunolol, hidrocloruro de carteolol,
hidrocloruro de celiprolol, hidrocloruro de cetamolol, hidrocloruro
de cicloprolol, hidrocloruro de dexpropranolol, hidrocloruro de
diacetolol, hidrocloruro de dilevalol, hidrocloruro de esmolol,
hidrocloruro de hexaprolol, sulfato de flestolol, hidrocloruro de
labetalol, hidrocloruro de levobetaxolol, hidrocloruro de
levobunolol, hidrocloruro de metalol, metoprolol, tartrato de
metoprolol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol,
practolol, hidrocloruro de propranolol, hidrocloruro de sotalol,
timolol, maleato de timolol, hidrocloruro de tiprenolol, tolamolol,
bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol); estimulantes
adrenérgicos; inhibidores de la enzima que convierte a la
angiotensina (ACE) (hidrocloruro de benazeprilo, benazeprilato,
captopril, hidrocloruro de delaprilo, fosinoprilo sódico,
libenzaprilo, hidrocloruro de moexiprilo, pentoprilo, perindoprilo,
hidrocloruro de quinaprilo, quinaprilato, ramiprilo, hidrocloruro
de espiraprilo, espiraprilato, teprotida, maleato de enalaprilo,
lisinoprilo, zofenoprilo cálcico, erbumina de perindoprilo);
agentes antihipertensivos (altiazida, benztiazida, captopril,
carvedilol, clorotiazida sódica, hidrocloruro de clonidina,
ciclotiazida, hidrocloruro de delaprilo, hidrocloruro de dilevalol,
mesilato de doxazosina, fosinoprilo sódico, hidrocloruro de
guanfacina, metildopa, succinato de metoprolol, hidrocloruro de
moexiprilo, maleato de monatepilo, hidrocloruro de pelanserina,
hidrocloruro de fenoxibenzamina, hidrocloruro de prazosina,
primidolol, hidrocloruro de quinaprilo, quinaprilato, ramiprilo,
hidrocloruro de terazosina, candesartán, candesartán cilexetil,
telmisartán, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina,
hidrocloruro de bevantolol); antagonistas de los receptores de la
angiotensina II (candesartán, irbesartán, losartán potásico,
candesartán cilexetil, telmisartán); agentes antiangina (besilato de
amlodipina, maleato de amlodipina, hidrocloruro de betaxolol,
hidrocloruro de bevantolol, hidrocloruro de butoprozina, carvedilol,
maleato de cinepazet, succinato de metoprolol, molsidomina, maleato
de monatepilo, primidolol, hidrocloruro de ranolazina, tosifen,
hidrocloruro de verapamilo); vasodilatadores coronarios (fostedil,
hidrocloruro de azaclorzina, hidrocloruro de cromonar, clonitrato,
hidrocloruro de diltiazem, dipiridamol, droprenilamina,
tetranitrato de eritritilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de
isosorbida, lidoflazina, hidrocloruro de mioflazina, mixidina,
molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina,
hidrocloruro de oxprenolol, perinitrol, maleato de perhexilina,
prenilamina, nitrato de propatilo, hidrocloruro de terodilina,
tolamolol, verapamilo); diuréticos (el producto de combinación de
hidroclorotiazida y espironolactona, el producto de combinación de
hidroclorotiazida y triamtereno).
Las composiciones o combinaciones terapéuticas
de la presente invención pueden además comprender una o más
medicaciones antidiabéticas para reducir las concentraciones de
glucosa en la sangre en un ser humano. Medicaciones antidiabéticas
útiles incluyen fármacos que reducen la ingesta de energía o
suprimen el apetito, fármacos que aumentan el gasto de energía y
agentes de partición de nutrientes. Medicaciones antidiabéticas
adecuadas incluyen, sulfonilurea (tal como acetohexamida,
clorpropamida, gliamilida, gliclazida, glimepirida, glipizida,
gliburida, glibenclamida, tolazamida, y tolbutamida), meglitinida
(tal como repaglinida y nateglinida), biguanida (tal como
metformina y buformina), inhibidores de
alfa-glucosidasa (tal como acarbosa, miglitol,
camiglibosa, y voglibosa), ciertos péptidos (tal como anlintida,
pranlintida, exendina, y péptidos agonistas de
GLP-1), e insulina administrable por vía oral o
composición de insulina para administración intestinal de la misma.
Generalmente, una dosificación total de las medicaciones
antidiabéticas anteriormente descritas puede estar en el intervalo
de 0,1 a 1.000 mg/día en dosis unitaria o 2-4 dosis
divididas.
Mezclas de cualquiera de los agentes
farmacológicos o terapéuticos descritos anteriormente pueden usarse
en las composiciones y combinaciones terapéuticas de la presente
invención.
Las composiciones y combinaciones terapéuticas
de la presente invención pueden ser administradas a un mamífero con
necesidad de dicho tratamiento en una cantidad terapéuticamente
eficaz para tratar uno o más trastornos, por ejemplo los trastornos
vasculares tales como la aterosclerosis, hiperlipidemia (incluyendo
la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia),
inflamación vascular, accidente vascular, diabetes, obesidad, y/o
reducir la concentración de esterol(es) en plasma. Las
composiciones pueden administrarse de cualquier forma adecuada que
pueda producir el contacto de estos compuestos con el lugar de
acción en el organismo, por ejemplo en el plasma, hígado o
intestino delgado de un mamífero o ser humano.
La dosis diaria de las varias composiciones y
combinaciones terapéuticas descritas anteriormente puede ser
administrada a un paciente en una dosis única o en dosis parciales
múltiples como se desee. Pueden administrarse las dosis parciales
de 2 a 6 veces al día, por ejemplo. Pueden usarse dosis de
liberación controlada. Cuando se administran el activador del
receptor de proliferador de peroxisomas activado fenofibrato y el
inhibidor de la absorción de esteroles de fórmula (II) en dosis
separadas, el número de dosis de cada componente administrado por
día puede no ser necesariamente el mismo, por ejemplo un componente
puede tener una duración de actividad mayor y necesitará por lo
tanto ser administrado menos frecuentemente.
Las composiciones farmacéuticas y combinaciones
terapéuticas de la presente invención pueden además comprender uno
o más vehículos farmacéuticamente aceptables, uno o más excipientes
y/o uno o más aditivos. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente
aceptables incluyen sólidos y/o líquidos tales como etanol,
glicerol, agua. La cantidad de vehículo en la composición de
tratamiento puede variar de 5 a 99% en peso del peso total de la
composición de tratamiento o combinación terapéutica. Ejemplos de
excipientes y aditivos adecuados farmacéuticamente aceptables
incluyen rellenos compatibles no tóxicos, aglutinantes tales como el
almidón, desintegrantes, tampones, conservantes, antioxidantes,
lubricantes, aromatizantes, espesantes, agentes de color,
emulsificantes. La cantidad de excipiente o aditivo puede estar en
el intervalo de 0,1 a 90 por ciento en peso del peso total de la
composición de tratamiento o combinación terapéutica. Una persona
versada en la técnica entendería que la cantidad de
vehículo(s), excipientes y aditivos (cuando están presentes)
puede variar.
Las composiciones de tratamiento de la presente
invención pueden ser administradas en cualquier forma de
dosificación convencional, preferiblemente una forma de
dosificación oral tal como una cápsula, comprimido, polvo, sobre,
suspensión o solución. Las formulaciones y composiciones
farmacéuticas pueden prepararse usando técnicas convencionales
farmacéuticamente aceptables. A continuación se proporcionan varios
ejemplos de preparación de formulaciones de dosificación.
Las formulaciones que siguen ejemplarizan
algunas de las formas de dosificación de esta invención. En cada
formulación, el término "Compuesto activo I" designa un
compuesto de azetidinona sustituido de fórmula II descrito aquí
anteriormente, o isómeros del al menos un compuesto de azetidinona
sustituido de fórmula II, o sales farmacéuticamente aceptables o
solvatos farmacéuticamente aceptables del al menos un compuesto de
azetidinona sustituido de fórmula II o de los isómeros del al menos
un compuesto de azetidinona sustituido de fórmula II, y el término
"Compuesto activo II" designa el activador de PPAR fenofibrato
descrito aquí anteriormente.
En la presente invención, el comprimido descrito
anteriormente puede coadministrarse con un comprimido, cápsula,
etc. que comprende una dosis de un Compuesto activo (II), por
ejemplo una cápsula de TRICOR® como se describió anteriormente.
Mézclese el artículo nº 4 con agua purificada
con un mezclador adecuado para formar una solución de aglutinante.
Pulverícese la solución de aglutinante y después agua sobre los
artículos 1, 2, 6 y una porción del artículo 5 en un procesador de
lecho fluido para granular los ingredientes. Continúese la
fluidificación para secar los gránulos húmedos. Críbense los
gránulos secos y mézclense con el artículo nº 3 y el resto del
artículo nº 5. Añádase el artículo nº 7 y mézclese. Comprímase la
mezcla hasta un tamaño y peso apropiado en una maquina de comprimir
adecuada.
Para la coadministración en comprimidos
separados o cápsulas separadas, las formulaciones representativas
que comprenden un inhibidor de la absorción de colesterol tal como
se describió anteriormente son bien conocidas en la técnica y las
formulaciones representativas que comprenden un activador de
receptores de proliferador de peroxisomas activado tal como se
describió anteriormente son bien conocidas en la técnica. Se
contempla que donde los dos ingredientes activos se administren
como una composición única, las formas de dosificación descritas
anteriormente para los compuestos de azetidinona sustituidos o los
compuestos \beta-lactámicos pueden ser fácilmente
modificadas usando el conocimiento de una persona versada en la
técnica.
Puesto que la presente invención se refiere al
tratamiento de trastornos como se describió anteriormente, tales
como la reducción de las concentraciones o niveles de esteroles del
plasma (especialmente colesterol) por tratamiento con una
combinación de ingredientes activos en donde los ingredientes
activos pueden administrarse separadamente, la invención también se
refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas,
en forma de kit. Esto es, se contempla un kit en donde dos unidades
separadas se combinan: una composición farmacéutica que comprende
al menos un activador de receptores de proliferador de peroxisomas
activado y una composición farmacéutica separada que comprende al
menos un inhibidor de la absorción de esteroles como se describió
anteriormente. El kit preferiblemente incluirá direcciones para la
administración de los componentes separados. La forma de kit es
particularmente ventajosa cuando los componentes separados deben ser
administrados en diferentes formas de dosificación (por ejemplo
oral y parenteral) o se administran a diferentes intervalos de
dosificación.
Las composiciones del tratamiento y
combinaciones terapéuticas de la presente invención pueden inhibir
la absorción intestinal del colesterol en mamíferos, como se
muestra en el ejemplo a continuación, y pueden ser útiles en el
tratamiento y/o prevención de ciertos trastornos, por ejemplo los
trastornos vasculares, tales como aterosclerosis,
hipercolesterolemia y sitosterolemia, accidente vascular, obesidad y
disminución de los niveles de colesterol del plasma en mamíferos,
en particular mamíferos.
En otra realización de la presente invención,
las composiciones y combinaciones terapéuticas de la presente
invención pueden inhibir la absorción de esteroles o reducir la
concentración del plasma de al menos un esterol seleccionado del
grupo que consiste en fitoesteroles (tales como sitosterol,
campesterol, estigmasterol y avenosterol),
5\alpha-estanoles (tales como colestanol,
5\alpha-campestanol,
5\alpha-sitostanol), colesterol y mezclas de los
mismos. La concentración del plasma puede reducirse por
administración a un mamífero con necesidad de tal tratamiento de
una cantidad eficaz de al menos una composición de tratamiento o
combinación terapéutica que comprende al menos un activador de PPAR
y al menos un inhibidor de la absorción de esteroles descrito
anteriormente. La reducción de la concentración en plasma de
esteroles puede estar en el intervalo de alrededor de 1 a alrededor
de 70 por ciento, y preferiblemente de alrededor de 10 a alrededor
de 50 por ciento. Los métodos para medir el colesterol total de la
sangre en el suero y el colesterol total LDL son bien conocidos
para aquellos versados en la técnica y por ejemplo incluyen aquellos
descritos en el documento de patente internacional PCT WO 99/38498
en la página 11. Los métodos para determinar las concentraciones de
otros esteroles en suero se describen en H.Gylling et al.,
"Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly
Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40:
593-600 (1999).
Los ejemplos siguientes ilustran la invención. A
menos que se indique de otra forma, todas las partes y porcentajes
de los ejemplos siguientes, así como en toda la solicitud, son en
peso.
Etapa
1)
A una solución de
(S)-4-fenil-2-oxazolidinona
(41 g, 0,25 moles) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se añadió
4-dimetilaminopiridina (2,5 g, 0,02 moles) y
trietilamina (84,7 ml, 0,61 moles) y la mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC. Se añadió
metil-4-(cloroformil)butirato (50 g, 0,3
moles) como una solución en CH_{2}Cl_{2} (375 ml) gota a gota
en 1 hora, y la reacción se dejó calentar hasta alcanzar los 22ºC.
Después de 17 horas, se añadió agua y H_{2}SO_{4} (2N, 100 ml),
las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó secuencialmente
con NaOH (10%), NaCl (saturada) y agua. La capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y concentró para obtener un producto
semicristalino.
Etapa
2)
A una solución de TiCl_{4} (18,2 ml, 0,165
moles) en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) a 0ºC, se añadió isopropóxido
de titanio (16,5 ml, 0,055 moles). Después de 15 minutos, el
producto de la etapa 1 (49,0 g, 0,17 moles) se añadió como una
solución en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Después de 5 minutos, se
añadió diisopropiletilamina (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 moles) y la
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, la mezcla de
reacción se enfrió a -20ºC, y se añadió
4-benciloxibenciliden(4-fluoro)anilina
(114,3 g, 0,37 moles) como un sólido. La mezcla de reacción se
agitó vigorosamente durante 4 horas a -20ºC, después se añadió ácido
acético como una solución en CH_{2}Cl_{2} gota a gota en 15
minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0º C, y se
añadió H_{2}SO_{4} (2N). La mezcla de reacción se agitó 1 h
adicional, las capas se separaron, lavaron con agua, separaron y la
capa orgánica se secó. El producto bruto se recristalizó de
etanol/agua para obtener el producto intermedio puro.
Etapa
3)
A una solución del producto de la etapa 2 (8,9
g, 14,9 mmoles) en tolueno (100 ml) a 50ºC, se añadió
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA)
(7,50 ml, 30,3 mmoles). Después de 0,5 horas se añadió TBAF sólido
(0,39 g, 1,5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC
durante unas 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a
22ºC, se añadió CH_{3}OH (10 ml). La mezcla de reacción se lavó
con HCl (1N), NaHCO_{3} (1N) y NaCl (saturado) y la capa orgánica
se secó sobre MgSO_{4}.
Etapa
4)
A una solución del producto de la etapa 3 (0,94
g, 2,2 mmoles) en CH_{3}OH (3 ml), se añadió agua (1 ml) y
LiOH.H_{2}O (102 mg, 2,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
22ºC durante 1 hora y después se añadió una cantidad adicional de
LiOH.H_{2}O (54 mg, 1,3 mmoles). Después de 2 horas en total, se
añadieron HCl (1N) y EtOAc, las capas se separaron, la capa
orgánica se secó y concentró a vacío. A una solución del producto
resultante (0,91 g, 2,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} a 22ºC, se
añadió ClCOCOCl (0,29 ml, 3,3 mmoles) y la mezcla se agitó durante
16 horas. El disolvente se eliminó al vacío.
Etapa
5)
A una suspensión eficientemente agitada de
cloruro de 4-fluorofenilzinc (4,4 mmoles) preparada
a partir de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (1M en
THF, 4,4 ml, 4,4 mmoles) y ZnCl_{2} (0,6 g, 4,4 mmoles) a 4ºC, se
añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,25 g, 0,21
mmoles) seguido por el producto de la etapa 4 (0,94 g, 2,2 mmoles)
como una solución en THF (2 ml). La reacción se agitó 1 hora a 0ºC y
después durante 0,5 horas a 22ºC. Se añadió HCl (1N, 5 ml) y la
mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró hasta un
aceite y purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener
1-(4-fluorofenil)-4(S)-(4-hidroxifenil)-3R-(3-oxo-3-fenilpropil)-2-azetidinona:
HRMS calculado para
C_{24}H_{19}F_{2}NO_{3} = 408,1429, encontrado 408,1411.
Etapa
6)
Al producto de la etapa 5 (0,95 g, 1,91 mmoles)
en THF (3 ml), se añadió
(R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
(120 mg, 0,43 mmoles) y la mezcla se enfrió a -20ºC. Después de 5
minutos, se añadió gota a gota complejo de
borohidruro-dimetilsulfuro (2M en THF, 0,85 ml, 1,7
mmoles) en 0,5 horas. Después de 1,5 horas, se añadió CH_{3}OH
seguido de HCl (1N) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc
para obtener
1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-[4-(fenilmetoxi)fenil]-2-azetidinona
(compuesto 6A-1) como un aceite. ^{1}H en
CDCl_{3} d H3 = 4,68. J = 2,3 Hz Cl (M^{+}H) 500.
El uso de
(S)-tetra-hidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxa-zaborol
dio el correspondiente
3(R)-hidroxipropilazetidinona (compuesto
6B-1). ^{1}H en CDCl_{3} d H3 = 4,69. J = 2,3
Hz. Cl (M^{+}H) 500.
A una solución del compuesto
6A-1 (0,4 g, 0,8 mmoles) en etanol (2 ml), se añadió
Pd/C al 10% (0,03 g) y la mezcla de reacción se agitó a presión (60
psi) de H_{2} gas durante 16 horas. La mezcla de reacción se
filtró y el disolvente se concentró para obtener el compuesto 6A.
Pf 164-166ºC; Cl (M^{+}H) 410.
[\alpha]^{25}_{D} = -28,1º (c 3, CH_{3}OH).
Análisis elemental calculado para
C_{24}H_{21}F_{2}NO_{3}: C 70,41; H 5,17; N 3,42; encontrado
C 70,25; H 5,19; N 3,54.
Similarmente se trata el compuesto
6B-1 para obtener el compuesto 6B.
Pf 129,5-132,5ºC; Cl (M^{+}H)
410. Análisis elemental calculado para
C_{24}H_{21}F_{2}NO_{3}: C 70,41; H 5,17; N 3,42; encontrado
C 70,30; H 5,14; N 3,52.
Etapa 6'
(alternativa)
A una solución del producto de la etapa 5 (0,14
g, 0,3 mmoles) en etanol (2 ml), se añadió Pd/C al 10% (0,03 g) y
la reacción se agitó a presión (60 psi) de H_{2} gas durante 16
horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se concentró
para dar una mezcla 1:1 de los compuestos 6A y 6B.
En un estudio de grupos paralelos seleccionados
al azar, ciego para el evaluador, controlado frente a placebo, 32
seres humanos sanos hipercolesterolémicos (seleccionados de
LDL-C \geq 130mg/dl) estabilizados y mantenidos
en una dieta NCEP etapa I fueron seleccionados al azar para uno de
los cuatro tratamientos siguientes:
Tratamiento A - placebo administrado oralmente
como una dosis por día.
Tratamiento B - 10 mg del compuesto de fórmula
II administrado oralmente como 1 dosis por día.
Tratamiento C - 200 mg de LIPANTHYL® Fenofibrato
micronizado (disponible de Laboratorio Fournier de Francia)
administrado oralmente como 1 dosis por día, o
Tratamiento D - 200 mg de LIPANTHYL® Fenofibrato
micronizado más 10 mg del Compuesto II administrado oralmente como
1 dosis por día cada mañana durante 14 días.
Los lípidos del suero fueron valorados antes de
la dosificación (después de un mínimo de unas 10 horas de ayuno) en
el día 1 (línea de base), día 7 y día 14.
Resultados: La media (S.E.) del cambio
porcentual (%) del día 14 en relación a la línea de base de los
lípidos del suero (n = 8) se muestra en la Tabla 1 a
continuación:
La coadministración de 10 mg del compuesto II y
200 mg de fenofibrato (Tratamiento D) fue bien tolerada y causó una
reducción significativa (p \leq 0,03) en C-LDL
comparado con cualquiera de los fármacos solos o el placebo. En
este estudio de pacientes recluidos donde la actividad física de los
sujetos estaba restringida, en general las concentraciones
C-HDL tendieron a disminuir y los triglicéridos
tendieron a aumentar. El grupo que recibió el tratamiento C tuvo la
menor disminución de C-HDL y la mayor disminución de
los niveles de triglicéridos.
Claims (10)
1. Una composición que comprende:
(a) Fenofibrato y
(b) un inhibidor de la absorción de esteroles
representado por la fórmula (II) a continuación:
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
2. Una combinación terapéutica que
comprende:
(a) una primera cantidad de fenofibrato, y
(b) una segunda cantidad del inhibidor de la
absorción de esteroles representado por la fórmula (II) a
continuación:
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
3. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 2, en donde el fenofibrato se administra
concomitantemente con el al menos un inhibidor de la absorción de
esteroles según la fórmula (II).
4. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 2, en donde el fenofibrato y el al menos un inhibidor
de la absorción de esteroles según la fórmula (II), están presentes
en composiciones de tratamiento separadas.
5. La composición o combinación terapéutica
según una cualquiera de la reivindicación 1 o 2, en donde el
fenofibrato se administra a un mamífero en una cantidad que está en
el intervalo de 50 a 3000 miligramos de fenofibrato por día.
6. La composición o combinación terapéutica
según una cualquiera de la reivindicación 1 o 2, en donde el
inhibidor de la absorción de esteroles según la fórmula (II) se
administra a un mamífero en una cantidad que está en el intervalo de
0,1 a 1000 miligramos de inhibidor de la absorción de esteroles por
día.
7. La composición o combinación terapéutica
según la reivindicación 6, que además comprende al menos un
inhibidor de la HMG CoA reductasa, seleccionado del grupo que
consiste en lovastatina, pravastatina, fluvastatina, sinvastatina,
atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina y mezclas de los
mismos.
\newpage
8. Una composición farmacéutica que comprende
una composición o combinación terapéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes.
9. La composición o combinación terapéutica
según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para usar
como un medicamento.
10. El uso de una composición o combinación
terapéutica según una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de la diabetes, obesidad, hiperlipidemia,
aterosclerosis, hipercolesterolemia, sitosterolemia, accidente
vascular, inflamación vascular, o hipertrigliceridemia.
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