CH617934A5

CH617934A5 -

Info

Publication number: CH617934A5
Application number: CH1110675A
Authority: CH
Inventors: Juergen Dr Seubert; Rolf Dr Pohlke; Herbert Dr Thomas; Peter Dr Andrews
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1974-08-28
Filing date: 1975-08-27
Publication date: 1980-06-30
Also published as: IL47975A0; DE2441261A1; ZA755480B; CH623584A5; FR2282891A1; LU73263A1; NO752939L; PH12677A; NL7510173A; AT350055B; US4051243A; ES440509A1; FI752411A; CH624113A5; ATA663375A; BE832735A; DD121789A5; AU8410675A; IE42218L; IE42218B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ringsubstituierter 4-Oxo- und 4-Thioxo-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I,

worin

R1 H oder OH,

R2 H oder COR9,

R3 H oder Alkyl,

R4 H oder Alkyl,

Rs (H,H) oder (H, Alkyl),

R6 und R7 jeweils H, Amino, Nitro, Hai oder Alkyl,

R8 H oder Alkyl,

R9 Alkyl, unsubstituiertes Cycloalkyl mit jeweils

5-7 C-Atomen, unsubstituiertes oder einfach durch R10 substituiertes Phenyl, oder Pyridyl oder R11, R10 F oder NH2,

R" Alkoxy,

Hai F, Cl oder Br und X O oder S

bedeutet,

und worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils bis zu 4 C-Atome besitzen und ferner R2 gleich COR11 ist, wenn R1 und R3 bis R8 gleichzeitig Wasserstoff und X Sauerstoff bedeuten, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und ihrer optisch aktiven Formen.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I bei guter Verträglichkeit wertvolle parasitologische und pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie sind u. a. als wertvolle Anthelmintica wirksam und entfalten insbesondere ein breites Wirkungsspektrum gegen Cestoden und Trema-toden. Ferner können Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, insbesondere psychotrope, ausserdem blutdruckbeeinflussende, insbesondere blutdrucksenkende Wirkungen auftreten.

Ausserdem können sich tranquilierende, adrenolytische und muskelrelaxierende Wirkungen zeigen, die nach hierfür geläufigen Methoden festgestellt werden können. Die genannten Wirkungen können z. B. an Mäusen, Ratten und Rhesus-Affen ermittelt werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel in der Human- und/oder Veterinärmedizin, insbesondere zur Erzielung von anthelmintischen Wirkungen, und auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Die bei der Definition der Reste R1 bis R11 und auch die s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

«5

3

617 934

weiter unten genannten Alkyl- und Alkoxygruppen können jeweils bis zu 4 C-Atome besitzen. Vorzugsweise besitzen diese Gruppen jeweils 1 oder 2 C-Atome. Alkyl bedeutet dementsprechend vorzugsweise Methyl, ferner auch Äthyl, in zweiter Linie Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Alkoxy ist in erster Linie Methoxy, ferner Äthoxy, weiterhin auch Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Iso-butoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy.

Im einzelnen bedeutet der Rest R1 vorzugsweise H, ferner OH. Der Rest R2 bedeutet vorzugsweise COR9, jedoch sind auch die Verbindungen, in denen der Rest R2 H bedeutet, von Wichtigkeit. Der Rest R3 ist vorzugsweise H, ferner Methyl. Der Rest R4 ist vorzugsweise H oder Methyl. Der Rest Rs steht vorzugsweise für 2 Wasserstoffatome oder für ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe. Mindestens einer der Reste R6 und R7 ist vorzugsweise H. Im übrigen bedeuten diese Reste bevorzugt NH2, NO2, F, Cl, BR oder CH3. R8 ist vorzugsweise H, ferner auch Methyl.

Der Rest R9 bedeutet vorzugsweise eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 C-Atomen, insbesondere eine Cyclohexylgruppe, sowie eine einfach durch R10 substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe. Substituenten der Phenyl-gruppe sind Fluor- oder Aminogruppen, die sich jeweils in p- und m-Stellung befinden können. Der Rest R9 bedeutet auch vorzugsweise eine in 2-, 3- oder 4-Stellung gebundene Pyridylgruppe oder R11. Der Rest R9 bedeutet ferner z. B.

auch Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Cyclopentyl oder Cyclo-heptyl.

Unter den Bedeutungen von Hai sind Fluor und Chlor bevorzugt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

worin

E OH, Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen, Aryl-

sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen, Cl, Br oder J bedeutet und

R1 bis R8, Hai und X die bei Formel I angegebene Bedeutungen haben,

in Gegenwart einer starken Base in einem polaren Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen — 20 und +200° cyclisiert und dass man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit Säuren überführt und/oder dass man eine Base der Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit setzt und/oder dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre optischen Antipoden spaltet.

Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu I umsetzt.

In der Formel II bedeutet der Rest E eine Gruppe, die bei der Reaktion eliminiert wird. Die Bedeutung dieses Restes ist daher nicht kritisch.

Im einzelnen bedeutet E in Verbindungen der Formel II

bevorzugt Cl, Br, J, Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1-6 C-Atomen (z. B. Methansulfonyloxy), Arylsulfonyloxy mit insbesondere 6-10 C-Atomen (z. B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder 1- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy), vorzugsweise p-Toluolsulfonyloxy.

Die Verbindungen der Formel II werden in Gegenwart einer starken Base wie Butyllithium oder Kalium-tert.-butylat in einem polaren Lösungsmittel wie THF, DMF, HMPT oder tert.-Butanol bei Temperaturen zwischen etwa — 20° und + 200° cyclisiert, wobei Reaktionszeiten zwischen etwa 15 Minuten und 30 Stunden erforderlich sind.

Es ist auch möglich, eine Verbindung der Formel II (E = OH) zu cyclisieren, indem man sie intermediär, z. B. mit SOCI2, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin oder Pyridin zu dem entsprechenden Chlorid der Formel II (E = Cl) umsetzt und diese Verbindung dann in situ zu einer Verbindung der Formel I weiterreagieren lässt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind teilweise bekannt; soweit sie nicht bekannt sind, sind sie nach an sich bekannten Methoden herstellbar.

So sind Isochinolinderivate der Formel II erhältlich, indem man entsprechend substituierte l-Cyan-l,2-dihydro- bzw. l-Cyan-l,2,3,4-tetrahydro-2-R2-isochinoline an Raney-Nickel bei höheren Temperaturen und Drucken unter Wandelung des Restes R2 zu den entsprechenden l-R2-Amino-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinen hydriert, die sich anschliessend mit Säurechloriden der allgemeinen Formel E—CHR3—CX-Cl in Verbindungen der Formel II umwandeln lassen: verwendet man z. B. Chloracetylchlorid in der letztgenannten Stufe, so entstehen Verbindungen der Formel II (X = O, R3 = H, E = Cl).

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure; ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, ali-cyclische, araliphaüsche, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan, oder Äthanolsulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzol-sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- oder -di-sulfonsäuren (z. B. Naphthalin-1- oder -2-sulfonsäure,

oder Naphthalin-1,5- oder -2,6-disulfonsäure).

Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcar-bonat in Freiheit gesetzt werden. Analog können die sauren Verbindungen der Formel I aus ihren Metall- oder Ammoniumsalzen durch Behandlung mit einer starken Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure in Freiheit gesetzt werden.

Bei einigen der oben beschriebenen Produkte ist die Konstitution unbestimmt. Die Stellung der Substituenten ist bei derartigen Verbindungen im folgenden mit einem Fragezeichen oder einer Alternativangabe gekennzeichnet; «... — 8(?)-Brom...» bedeutet z. B., dass in dem betreffenden Produkt das Bromatom vermutlich in der 8-Stellung steht, dass die Stellung aber nicht gesichert ist; «... 8 (oder ll)-Nitro ...» bedeutet, dass in der betreffenden Verbindung die Nitrogruppe

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

«0

65

617934

mit hoher Wahrscheinlichkeit in 8- oder 11-Stellung steht,

dass die exakte Position der Nitrogruppe aber nicht gesichert ist.

Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein Asymmetriezentrum in llb-Stellung. Sie können bei entsprechender Substitution weitere Asymmetriezentren besitzen. Sie können daher bei ihrer Synthese als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Weisen die Verbindungen zwei oder mehrere Asymmetriezentren auf, dann fallen sie bei der Synthese im allgemeinen als Gemische von Racematen an, aus denen man die einzelnen Racemate, beispielsweise durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie, in reiner Form isolieren kann.

Es ist jedoch auch möglich, dass vorwiegend oder ausschliesslich nur eines der möglichen Racemate erhalten wird. Das ist insbesondere dann der Fall, wenn man von einem sterisch einheitlichen Ausgangsstoff ausgeht. In diesem Zusammenhang sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I zu nennen, in denen der Rest R4 von H verschieden ist, insbesondere Methyl bedeutet. Diese Produkte werden im folgenden als «cis»-Verbindungen bezeichnet,

wenn die Wasserstoffatome in 6- und llb-Stellung cis-ständig angeordnet sind. (z. B. «... 6-cis-methyl...»), andernfalls als «trans»-Verbindungen. Die stereochemische Zuordnung erfolgte mit hoher Wahrscheinlichkeit, jedoch nicht mit absoluter Sicherheit.

Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre opti- ' sehen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Z. B. kann man ein Racemat der Formel I, das eine basische Gruppe, z. B. eine Amino-gruppe trägt, mit einer optisch aktiven Säure in das entsprechende Salz umwandeln. Als Säuren eignen sich z. B. die rechts-und linksdrehenden Antipoden von Weinsäure, Dibenzoyl-weinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersäure, Camphersulfon-säuren, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, 2-Phenyl-buttersäure, Dinitrodiphensäure oder Chinasäure. Racemate der Formel I, die eine saure Gruppe, z. B. eine Carbonsäure oder Sulfonsäuregruppe enthalten, können analog mit einer optisch aktiven Base umgesetzt werden, z. B. mit Strychnin, Brucin, Chinin oder einer der optisch aktiven Formen von 1-Phenyläthylamin. Die erhaltenen diastereomeren Gemische können anschliessend durch Kristallisation oder durch manuelles Auslesen getrennt werden. Die gewünschten optisch aktiven Antipoden der Verbindungen der Formel I lassen sich schliesslich durch hydrolytische Zerlegung der isolierten diastereomeren Salze gewinnen.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet «übliche Aufarbeitung»: Man setzt, falls erforderlich, Wasser und/oder ein organisches Extraktionsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Äther zu, trennt ab, wäscht die organische Phase mit verdünnter Salzsäure (falls das Produkt nicht basisch ist) und mit Wasser, trennt ab, trocknet über Magnesium- oder Natriumsulfat, dampft ein und reinigt das Rohprodukt durch Kristallisation und/oder Chromatographie. _

Die IR-Spektren sind in KBr aufgenommen.

Die Abkürzung «-HPI» bedeutet nachstehend «-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin».

Beispiel 1

a) Zu 216 gN-(2-ChloracetyI-3-cis-methyl-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolyl-l-methyl)-benzamid (F. 140°; erhältlich ausN-(3-cis-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-l-methyl)-benzamid mit Chloracetylchlorid) in 41 absolutem THF gibt man unter Stickstoff bei 5—10° unter kräftigem Rühren 300 ml 20%ige n-Butyllithium-Lösung in Hexan. Man rührt 2 Stunden bei 20°, hydrolysiert mit Wasser, dampft das Lösungsmittel ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-Benzoyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, F. 165° (aus Methanol). Ausbeute: 65 %.

Analog erhält man aus den entsprechenden Isochinolin-derivaten durch Cyclisierung: 2-Isobutyryl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, F. 136° 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, F. 134° 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-l l(oder 8)-nitro-HPI;

Rf-Wert etwa 0,4; IR-Banden bei 1660,1530,750 cm-1; Massenpeaks bei m/e = 246; 357. 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8 (oder ll)-nitro-HPI;

Rf-Wert 0,25; IR-Banden bei 1660,1530,1350,750 cm-1; Massenpeaks bei m/e = 246; 357. 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8 (oder ll)-chlor-HPI; Massenspektrum: m/e = 235; 346 2-CyclöhexyIcarbonyl-4-oxo-8 (oder ll)-fluor-HPI; Massenspektrum: m/e = 219; 330 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-llb-methyl-HPI, F. 143° 2-Benzoyl-3-methyl-4-oxo-HPI, F. 176° 2-Benzoyl-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, F. 195° 2-Benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI, F. 157° 2-Benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI, F. 162-163° 2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, F. 158°

b) Man kocht 135 g2-Benzoyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI in 1,5125 %iger Salzsäure und 100 ml Methanol 12 Stunden, kühlt ab, filtriert die ausgeschiedene Benzoesäure ab und wäscht das Filtrat mit Äther. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird 2 Stunden bei 16 Torr auf 200° erhitzt,

das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen in Wasser gelöst und mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 4-Oxo-6-cis-methyl-HPI, F. 119-120° (aus Benzol/Petroläther). Ausbeute 98%.

Analog erhält man aus 2-Benzoyl-4-oxo-6-trans-methyl-HPI durch Verseifung: 4-Oxo-6-trans-methyl-HPI, F. 135-136°.

4

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

B

Claims

617934
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I) mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen ringsubstituierten Pyrazino-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel worin

Ri H oder OH,

R2 H oder COR9,

R3 H oder Alkyl,

R4 H oder Alkyl,

RS (H,H) oder (H, Alkyl),

R6 und R7 jeweils H, Amino, Nitro, Hai oder Alkyl,

R8 H oder Alkyl,

R9 Alkyl, unsubstituiertes Cycloalkyl mit jeweils 5-7 C-Atomen, unsubstituiertes oder einfach durch R10 substituiertes Phenyl, oder Pyridyl oder R11,

R10 F oder NH2,

R11 Alkoxy,

Hai F, Cl oder Br und X O oder S bedeutet,

und worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils bis zu 4 C-Atome besitzen und ferner R2 gleich COR11 ist, wenn R1 und R3 bis R8 gleichzeitig Wasserstoff und X Sauerstoff bedeuten, sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze und ihrer optisch aktiven Formen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

-CX-CHR-E

worin

E OH, Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen, Aryl-

sulfonyloxy mit 6—10 C-Atomen, Cl, Br oder J bedeutet und

R1 bis R8, Hai und X die bei Formel I angegebenen

Bedeutungen haben,

in Gegenwart einer starken Base in einem polaren Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen — 20 und +200° cyclisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Base der Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit setzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre optischen Antipoden spaltet.