DE1593907B1 - alpha[4-(p-subst.Phenyl)-phenoxy]-carbonsaeuren,deren Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

alpha[4-(p-subst.Phenyl)-phenoxy]-carbonsaeuren,deren Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE1593907B1
DE1593907B1 DE19671593907 DE1593907A DE1593907B1 DE 1593907 B1 DE1593907 B1 DE 1593907B1 DE 19671593907 DE19671593907 DE 19671593907 DE 1593907 A DE1593907 A DE 1593907A DE 1593907 B1 DE1593907 B1 DE 1593907B1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
parts
mixture
solution
phenoxy
chlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19671593907
Other languages
English (en)
Other versions
DE1593907C2 (de
Inventor
Thomas Leigh
Thorp Jeffrey Meyrick
Waring Wilson Shaw
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Ltd filed Critical Imperial Chemical Industries Ltd
Publication of DE1593907B1 publication Critical patent/DE1593907B1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1593907C2 publication Critical patent/DE1593907C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S516/00—Colloid systems and wetting agents; subcombinations thereof; processes of
    • Y10S516/01—Wetting, emulsifying, dispersing, or stabilizing agents
    • Y10S516/06—Protein or carboxylic compound containing

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cable Accessories (AREA)

Description

R2
R3
15
ein Chlor- oder Bromatom oder einen Alkylrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen,
einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und
folgende Bedeutung hat:
20
eine Hydroxygruppe,
einen Rest der Formel —OR4, worin
R4 einen Methyl- oder Äthylrest,
einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der durch einen Älkoxyrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder einen Dialkylaminorest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert.ist, oder
einen 3-Hydroxypropylrest, der mit einer Säure der obigen Formel I (R3 = ein Hydroxyrest) verestert ist, bedeutet oder einen Rest der Formel —NR5R6, worin R5 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R6 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Carboxymethyl- oder Methoxycarbonylmethylgruppe oder einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der durch einen Dimethylamino- oder Morpholinorest substituiert ist, bedeutet oder R5 und R6 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom den Pyrrolidinorest bedeuten,
sowie die Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Aluminiumsalze einer Verbindung, in der R3 eine Hydroxygruppe oder R6 eine Carboxymethylgruppe g^. ist. W
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft neue Carbonsäuren und deren Derivate, die wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Man vermutet, daß gewisse Krankheiten, wie Koronararterienkrankheit und Atherosklerose bei Menschen, mit einer abnorm hohen Konzentration von Triglyceriden und/oder Cholesterin im Blutserum verbunden sind. Es wurde nun gefunden, daß gewisse Arylderivate von aliphatischen Säuren die Konzentration von Cholesterin und/oder Triglyceriden im Blutserum sowie die Konzentration von Fibrinogen in der Blutflüssigkeit herabsetzen können und somit zur Behandlung oder Prophylaxe von solchen Krankheiten wie Koronararterienkrankheit pnd Atherosklerose geeignet sein könnten. Die genannten Derivate haben auch eine entzündungsmildernde Wirkung.
Gegenstand der Erfindung sind neue a[4-(p-subst-Phenyl)-phenoxy]-carbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel
R2
L- C— COR3 (I)
CH,
einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der durch einen Älkoxyrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder einen Dialkylaminorest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen 3-Hydroxypropylrest, der mit einer Säure
der obigen Formell (R3 = ein Hydroxyrest) verestert ist, bedeutet
• oder einen Rest der Formel — NR5R6, worin R5 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R6 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Carboxymethyl- oder Methoxycarbonylmethylgruppe oder einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der durch einen Dimethylamine- oder Morpholinorest substituiert ist, bedeutet oder R5 und R6 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom den Pyrrolidinorest bedeuten,
sowie die Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Aluminiumsalze einer Verbindung, in der R3 eine Hydroxygruppe oder R6 eine Carboxymethylgruppe ist.
Die neuen oben definierten Carbonsäuren und ihre Derivate können dadurch hergestellt werden, daß man ein Metallderivat der allgemeinen Formel
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Sulfinyl- oder Sulfonylrest, ein Chlor- oder Bromatom oder einen Alkylrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen,
einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und
folgende Bedeutung hat:
65
eine Hydroxygruppe,
einen Rest der Formel — OR4, worin
R4 einen Methyl- oder Äthylrest,
YM
in welcher R1 die vorstehende Bedeutung hat, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und M ein Metallatom, beispielsweise ein Alkalimetallatom, z. B. das Natriumatom bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-C(CH3)R2-COR3 in welcher R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben
ORIGINAL INSPECTED
und Z ein Halogenatom,.beispielsweise Chlor-, Bromoder Jod bedeutet, umsetzt. —
Das Verfahren kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Äthanol oder Dimethylformamid, durchgeführt werden. Es kann auch bei Umgebungstemperatur durchgeführt oder durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.
Die oben definierten neuen Carbonsäuren und ihre Derivate können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
-YH
in welcher R1 und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
CH3-CO-R2
20
in welcher R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines tri- oder tetrahalogenierten Methanderivats und einer starken Base umsetzt und gegebenenfalls eine auf diese Weise erhaltene Schwefel-Verbindung in an sich bekannter Weise zur Sulfinyl- ' oder Sulfonylverbindung oxydiert und/oder gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise verestert, aminiert, hydrolysiert oder in ein Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumsalz umwandelt.
Als tri- oder tetrahalogeniertes Methanderivat kann man z. B. Chloroform, Bromoform, Jodoform, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff wählen. Ein bevorzugtes Derivat ist Chloroform.
Als starke Base kann man z. B. ein Alkalihydroxyd, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, wählen, das vorzugsweise in fester Form verwendet wird.
Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. in einem Überschuß der Verbindung der Formel
CH3CO-R2
durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.
Die Oxydation der Schwefelderivate zu den Sulfinylderivaten kann unter Anwendung eines Peroxyds, z. B. Wasserstoffperbxyd, als Oxydationsmittel bewirkt und in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. in wäßriger Essigsäure, durchgeführt werden.
Die Oxydation der Schwefel- oder Sulfinylderivate zu den Sulfonylderivaten kann unter Anwendung eines Alkalipermanganats, z. B. Kaliumpermanganat, bewirkt und in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, ζ. B. in wäßriger Essigsäure, durchgeführt werden. ,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in Wasser kaum löslich sind, können als Suspensionen in einem wäßrigen Dispergiermittel können mit Hilfe von Netz-Dispergiermittel verwendet werden. Suspensionen mit wäßrigem Dispergiermittel können mit Hilfe von Netzmitteln, z. B. Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukten von Alkylphenolen, Fettalkoholen oder Fettsäuren, und Suspendiermitteln, z. B. hydrophilen Kolloiden wie Polyvinylpyrrolidon, hergestellt werden. Suspensionen mit einer Emulsion als Dispergiermittel werden durch Suspension des Wirkstoffs mit Hilfe von Netz- und Suspendiermitteln in der Emulsion hergestellt, die wiederum mit Hilfe von Emulgiermitteln, wie weiter unten beschrieben, erzeugt wird. Die Suspensionen können außerdem noch Versüßungsmittel, Geschmacksmittel, Färbemittel, Konservierungsmittel und Antioxydantien enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die bei gewöhnlichen Temperaturen flüssig sind, können in Form von Emulsionen verwendet werden, bei denen der Wirkstoff selbst oder eine Lösung des Wirkstoffs in einem zur oralen Einnahme geeigneten öl, z. B. Maisöl oder Lebertran, die ölige Phase darstellt. Das Lösungsöl kann selbst für die Behandlung von Atherosklerose geeignet sein, wie z. B. Sonnenblumenöl. Die Emulsionen werden mit Hilfe von Emulgiermitteln, wie Sorbitantrioleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Lecithin, Akaziengummi und Tragant, hergestellt. Die Emulsionen können außerdem noch Konservierungsmittel, Antioxydantien, Geschmacks-, Versüßungs- und Färbemittel enthalten.
Wie eingangs erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Koranararterienkrankheit und Atherosklerose als auch zur Behandlung von Entzündungen wie rheumatischer Arthritis geeignet. Die Verbindungen können durch den Mund eingenommen werden, und zwar in Form von Kapseln, die jeweils etwa 0,01 bis 0,5 g des flüssigen oder festen Wirkstoffs enthalten, oder in Form von gegebenenfalls aufbrausenden Tabletten, die jeweils etwa 0,01 bis 0,5 g des festen Wirkstoffs enthalten, wobei diese Massen mengenmäßig derart eingenommen werden, daß der Patient zwischen 0,01 und 0,5 g Wirkstoff pro Tag erhält.
Die Wirkung von repräsentativen Vertretern der beanspruchten Verbindungen hinsichtlich der Verringerung der Konzentration des Cholesterins und/ oder der Triglyceride im Blutserum und auch Verringerung des Fibrinogenspiegels im Blutplasma wird durch die folgenden Resultate von Standardversuchen an Versuchstieren demonstriert.
a) Verschiedene Gruppen aus jeweils drei jungen männlichen Ratten wurden 14 Tage mit einem Nahrungsmittel gefüttert, das einen bestimmten Prozentsatz der zu prüfenden Verbindung enthielt. Die Ratten wogen jeweils annähernd 200 g und verzehrten annähernd 15 g Nahrung pro Tag. Eine Menge von 0,005% der Verbindung in der Nahrung entspricht deshalb einer täglichen Dosis zwischen 3 und 4mg/kg Körpergewicht. Nach 14 Tagen wurde das Wachstum der Tiere an Hand ihrer Gewichtszunahme gemessen, und außerdem wurde in einigen Fällen die Zunahme des Cholesterins im Serum, die Gesamtkonzentrationen der gesamten veresterten Fettsäuren (TEFA — ein Maß für die Triglyceridkonzentration) und in einigen Fällen die Konzentration des Fibrinogens im Plasma der Tiere untersucht. Die Resultate sind in Mittelwerten (als Prozentsätze) der Gewichtszunahme und der Cholesterin-, TEFA — und Fibrinogenspiegel der Versuchstiere ausgedrückt, wobei diese Werte auf Vergleichstiere bezogen sind, die mit ähnlicher Nahrung gefüttert wurden, die jedoch keine erfindungsgemäße Verbindung enthielt.
Die geprüften Verbindungen besitzen die folgende Formel:
COR3
R1 χ R2 R3 %
Verbindung		 %
Cholesterin		 %
Fibrinogen		 %
TEFA
in der im Serum im Plasma im Serum
Nahrung
Cl O CH3 OH ' 0,005 69 — 58
Cl O CH3 ONa 0,005 76 54 —
Cl O CH3 OCa1Z2 0,005 71 69 —
Cl O CH3 OCH3 0,005 68. 81 36
Cl O CH3 NH2. 0,005 56 66 32
Cl O CH3. N(CH3)2 0,005 68 77 —
Br O CH3 OH 0,005 56 — —
Cl S CH3 OH 0,02 51 76 —
Cl so CH3 OH 0,02 74 77 —
Cl SO2 CH3 OH 0,05 60 68 —
C2H5 O CH3 OH 0,02 66 — —
Cl O CH3 NH(CH2)3-N(CH3)2 0,05 61 56 —
Cl O CH3 0,005 67 57 —
Cl . ; ο CH3 0(CH2)2—OC2H5 0,005 65 — 52
Cl O CH3 NHCH2COOH 0,005 62 — 41
b) Die Verbindungen sind im Blutstrom der Tiere außergewöhnlich beständig, und in einigen Fällen wurde die Verbindung an verschiedene Gruppen von drei männlichen Ratten in einer einzigen oralen Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die Konzentrationen des Cholesterins und des TEFA im Serum und des Fibrinogens im Plasma der Tiere wurde 8 Tage nach der Verabreichung der einzigen Dosis gemessen. Auch hier sind die Resultate als Mittelwerte (Prozentsätze) derjenigen Werte angegeben, die bei den Versuchstieren gemessen wurden, die keine zu prüfende Verbindung enthielten.
χ R2 R3 % Cholesterin % Fibrinogen % TEFA
im Serum im Plasma im Serum
Cl O CH3 OCH3 50 76 55
Cl O CH3 -OCH2CH2CH2O- 75 81 —
(bis)
Cl O CH3 -OCH2CH2OC2H5 81 58 65
Cl O CH3 NHCH3 54 72 —
Cl ό CH3 NHCH2CO2CH3 60 77 —
Cl O CH3 NHCH2GO2H 64 55 60
Cl S CH3 OH 64 90 —
Cl so CH3 OH 63 96 : —
Cl O C2H5 OH 60 71 —
Der technische Fortschritt der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den nächst verwandten Verbindungen ergibt sich aus einem Vergleich der vorstehenden mit den folgenden Resultaten:
1. 4-Phenylphenoxyisobuttersäure wurde im obigen Test a) untersucht.
2. 2-Phenylphenoxyisobuttersäure wurde im obigen Test a) untersucht.
3. α - (4 - ρ - Chlorophenylphenoxy) - propionsäure wurde im obigen Test b) untersucht.
Vergleichs
verbindung		 % Verbindung
in der Nahrung		 % Cholesterin
im Serum		 %TEFA
im Serum
1
2
^3		 0,005
0,02		 86
94
103		 77
103
98
(Ein Cholesteringehalt von mehr als 80% dürfte bei den obigen Versuchen innerhalb der Fehlergrenze liegen.)
Aus obigen Resultaten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen 1 bis 3 in ihren cholesterin- oder lipidsenkenden Eigenschaften überlegen sind.
Die Erfindung ist nachstehend an Hand von Äusführungsbeispielen näher erläutert, wobei die Mengenangaben auf das Gewicht bezogen sind.
Beispiel 1
Es werden 2,5 Teile Natriumhydrid zu einer gerührten Mischung aus 20,4 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)-phenol und 300 Teilen Dimethylformamid zugegeben, und die Mischung wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 25 Teile Äthyla-brom-a-methylpropionat hinzugegeben, worauf die Mischung noch 12 Stunden bei Umgebungstempe-
ratur gerührt wird. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Wasser eingegossen, worauf die Mischung mit Äther extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand werden 50 Teile Äthanol, 10 Teile Wasser und 3 Teile Kaliumhydroxyd zugesetzt, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, worauf die Lösung mit Äther gewaschen wird. Die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, und die Mischung wird gefiltert. Der feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)phenoxy]-a-methylpropionsäure, Fp. 189 bis 1900C.
Diese Säure wird in den Äthylester in an sich bekannter Weise umgewandelt. Das Äthyl-a-[4-(p-chlorphenyl)phenoxy]-a-methylpropionat hat einen Fp. von 440C.
Die Säure kann auch in den Methylester in an sich bekannter Weise umgesetzt werden, wobei man Methyl - α - [4 - (p - chlorphenyl)phenoxy] - α - methylpropionat, Fp. 9O0C, erhält.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 35 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)phenol, 40 Teilen Natriumhydroxyd und 950 Teilen Aceton wird gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Dann.werden 30, 4,5 Teile Chloroform hinzugegeben, worauf die Mischung 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt wird. Dann werden noch 21 Teile Chloroform während 15 Minuten hinzugegeben, und zwar nur so schnell, daß die Mischung nicht aufhört, gelinde zu kochen. Die Mischung wird dann gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf sie abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in 1500 Teilen Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit konzentrierter wäßriger Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)phenoxy]-a-methylpropionsäure, Schmp. 189 bis 190° C.
Das obige Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß die 35 Teile 4-(p-Chlorphenyl)phenol durch 42,6 Teile 4-(p-Bromphenyl)phenol ersetzt werden, wobei a-[4-(p-Bromphenyl)phenoxy]-a-methylpropionsäure erhalten wird, die durch übliche Maßnahmen in den Methyl- oder Äthylester umgewandelt wird.
55
R1 R3 Schmp. (0C)
Br
Br
Br		 OH
OCH3
OC2H5 		198 bis 199
101
67
Beispiel 3
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt 35 Teile 4-(p-Chlorphenyl)phenol 38 Teile 4-(p-Chlorphenyl)thiophenol verwendet werden. Somit erhält man <z-[4-(p-Chlorphenyl)phenylthio]-a-methylpropionsäure, Schmp. 129 bis 1300C. Diese Säure wird in an sich bekannter Weise in den Methylester umgesetzt, so daß man Methyl - α - [4 - (p - chlorphenyl)phenylthio] - α - methylpropionat, Kp. 166°C/0,lTorr, erhält.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(p-Chlorphenyl)thiophenol wird folgendermaßen hergestellt: Es werden 23,5 Teile Chlorsulfonsäure während 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von 18,9 Teilen 4-Chlordiphenyl in 150 Teilen Chloroform, die auf —2 bis +10C gehalten wird, zugegeben. Die Lösung wird dann bei Umgebungstemperatur noch 1 Stunde gerührt und dann in 100 Teile zerbrochenen Eises eingegossen. Die Mischung wird geschüttelt, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man 4-(p-CMorphenyl)benzolsulfonylchlorid,Fp. 104 bis 106° C.
Eine Mischung aus 250 Teilen Zinn(II)-chlorid-dihydrat und 1000 Teilen Eisessig wird gerührt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei 25 bis 30° C gesättigt. Die entstehende Lösung wird auf 8O0C gebracht, und 28,8 Teile 4-(p-Chlorphenyl)benzolsulfonylchlorid werden während 5 Minuten hinzugegeben, wobei die Temperatur auf 90° C steigt. Die Lösung wird noch 30 Minuten auf 85 bis 9O0C gehalten und dann abgekühlt und in 900 Teile konzentrierte wäßrige Salzsäure eingegossen. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird frei von Säure gespült, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man 4-(p-Chlorphenyl)thiophenol, Fp. 150 bis 1510C.
Beispie 14
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt 25 Teile Äthyl-a-broma-methylpropionat 27 Teile Äthyl-a-brom-a-methylbutyrat als Ausgangsstoff verwendet werden. Somit erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)phenoxy]-a-methylbuttersäure, Fp. 168° C.
Beispiel 5
Es werden 1,8 Teile einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung langsam zu einer gerührten Lösung von 4,5 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)phenylthio]-a-methylprbpionsäure in 100 Teilen Eisessig zugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt und dann 18 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bei 40 bis 500C auf ein Fünftel des Anfangsvolumens eingedampft, worauf die Mischung abgekühlt und gefiltert wird. Der feste Rückstand wird getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)phenylsulfinyl] - α - methylpropionsäure, Fp. 134° C unter Zersetzung.
Beispiel 6
Eine Lösung von 4 Teilen Kaliumpermanganat in 100 Teilen Wasser wird während 40 Minuten zu einer auf 20 bis 3O0C gehaltenen gerührten Lösung von 2,8 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)phenylthio]-a-methylpropionsäure in 100 Teilen Eisessig zugegeben. Die Mischung wird noch 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf gasförmiges Schwefeldioxyd bei 10 bis 150C in die Mischung eingeblasen wird, bis das Mangandioxyd vollständig gelöst ist. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird getrocknet und in 20 Teilen einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit HoIz-
209523/529
kohle behandelt, über ein Filtermittel gefiltert und dann mit konzentrierter wäßriger Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird getrocknet und aus Benzol zweimal umkristallisiert. Somit erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)phenylsulfonyl]-a-methylpropionsäure, Fp. 199° C.
Beispiel 7
Eine Mischung aus 1,4 Teilen Methyl-a-[4-(p-Chlorphenyl)phenoxy]-a-methylpropionat und 13,5 Teilen einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung wird 2 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 150° C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und gefiltert, und der feste Rückstand wird getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)phenoxy]-a-methylpropionamid, Fp. 171° C.
B e i sp ie I 8
Eine Mischung aus 6 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)-phenoxy]-a-methylpropionsäure und 24 Teilen Thionylchlorid wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wird in 15 Teilen Benzol gelöst. Die Lösung wird dann tropfenweise zu 20 Teilen einer eiskalten 40%igen wäßrigen Dimetjiylaminlösung zugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 60 bis 8O0C) umkristallisiert. Somit erhält man N,N-Dimethyl-a-r_4-(p-chlorphenyl)phenoxy]-a-methylpropionamid, Fp. 78° C.
Wenn man eine 40%ige Wäßrige Methylaminlösung anstatt der 40%igen wäßrigen DimethylaminlÖsung verwendet; kann man auf ähnliche Weise N-Methyla-[4-(p-chlorphenyl)phenoxy]-a-methylpröpionamid, Fp. 149° C erhalten.
B e i s ρ i e 1 9
Eine Mischung aus 7,7 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)-phenoxy]-a-methylpropionsäure und 30 Teilen Thionylchlorid wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wird in 20 Teilen Benzol aufgelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer auf 10 bis 20° C gehaltenen gerührten Mischung aus 4 Teilen Methylglycinat-hydrochlorid, 40 Teilen Benzol und 50 Teilen einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wird noch 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, und die Benzolschicht wird abgetrennt, mit verdünnter wäßriger Salzsäure gewaschen, noch einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlieh unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man N-Methoxycarbonylmethyl - ά - [4 - (p - chlorphenyl)phenoxy] - α - methylpropionamid, Fp. 96° C.
B e i s ρ i e 1 10
Eine Mischung aus 5 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)-phenoxy]-<z-methylpropionsäure und 20 Teilen Thionylchlorid wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Teilen Benzol gelöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 30 Teilen Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird einer Lösung von 0,66 Teilen Propan-1,3-diol und 1,6 Teilen N,N-Dimethylanilin in 50 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende Sirup wird in Äther gelöst, und die ätherische Lösung wird der Reihe nach mit verdünnter wäßriger Salzsäure, verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Petroläther (Kp. 40 bis 6O0C) verrührt, und die Mischung wird gefiltert. Der Feststoff wird getrocknet und zweimal aus Cyclo- _ hexan umkristallisiert. Somit erhält man Di-O{a-[4-' (p-chlorphenytyphenoxyj-a-methylpropionyll-propan-1,3-diol, Fp. 93° C.
B ei spiel 11
Es werden 5,8 Teile a-[4-(p-Chlorphenyl)phenoxy]<a-methylpropionsäure zu einer Lösung von 4 Teilen Natriumcarbonat in 100 Teilen Wasser zugesetzt, worauf die Lösung 5 Minuten zum Sieden erhitzt wird. Die Lösung wird gerührt, während eine Lösung von 6 Teilen Aluminiumchlorid-hexahydrat in 50 Teilen Wasser langsam hinzugegeben wird. Die Mischung wird noch 10 Minuten gerührt und dann gefiltert. Der feste Rückstand wird zweimal mit je 50 Teilen kochenden Wassers gewaschen und dann 24 Stunden im Vakuum über Phosphorpentoxyd bei 70° C getrocknet. Somit erhält man Aluminiumdihydroxyd - mono-α - [4 - (p - chlorphenyl)phenoxy] - α - methylpropionatmonohydrat.
Beispiel 12
Eine gerührte Suspension von 10 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)phenoxy] - a - methylpropionsäure in 650 Teilen Wasser wird mit einer wäßrigen 0,5 n-Natriumhydroxydlösung titriert, bis die Mischung neutral wird. Die Lösung wird dann über ein Filtermittel gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird 24 Stunden im Vakuum über Phosphorpentoxyd bei 100° C getrocknet. Somit erhält man Natrium-a-[4-(p-Chlorphenytyphenoxy] - α - methylpropionat - halbhydrat.
Beispiel 13
Eine 5%ige wäßrige Lösung von Calciumchlorid wird zu einer Lösung von Natrium-ar[4-(p-chlorphenyl)phenoxy]-a-methylpropionat in Wasser, die wie bei Beispiel 12 dargestellt wurde, zugegeben, bis kein Feststoff mehr niedergeschlagen wird. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und 24 Stunden im Vakuum über Phosphorpentoxyd bei 100° C getrocknet. Somit erhält man Calcium-di-a-^-fp-chlorphenyFjphenoxy]-a-methylpropionat.
Beispiel 14
Es werden 1,3 Teile einer wäßrigen 2 n-Natriumhydroxydlösung zu einer Lösung von 0,85 Teilen N - Methoxycarbonylmethyl - α - [4 - (p - chlorphenyl)-phenoxy]-a-methylpropionamidinl2TeilenMethanol zugegeben, und die Lösung wird 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zu 50 Teilen Wasser zugesetzt. Die Mischung wird mit konzen-
trierter Salzsäure' angesäuert, wobei die Temperatur der Mischung auf 10 bis 15° C gehalten wird. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Somit erhält man N-Carboxymethyl-a-[4-(p-chlorphenyl)phenoxy]-a-methylpropionamid,Fp.l60bisl61°C.
Beispiel 15
Eine Mischung aus 2,5 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)-phenoxy]-a-methylpropionsäure und 11,6 Teilen Thionylchlorid wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 20 Teilen Benzol gelöst. Diese Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und dem festen Rückstand wird eine Lösung von 0,81 Teilen /?-Äthoxyäthanol in 25 Teilen Pyridin zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt und zu 200 Teilen Eiswasser zugegeben. Die Mischung wird mit 80 Teilen Benzol extrahiert, und der Benzolextrakt wird der Reihe nach mit wäßriger 2 η-Salzsäure, wäßriger 0,5 n-Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Somit erhältman /S-Äthoxy-äthyl-a-[4-(p-chlorphenyl)-phenoxy]-a-methylpropionat, Kp. 180°C/0,l Torr.
Beispiel 16
30
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt 35 Teile 4-(p-Chlorphenyl)phenol 34 Teile 4-(p-Äthylphenyl)phenol verwendetwerden. Somit erhältman a-[4-(p-Äthylphenyl)-phenoxy]-a-methylpropionsäure, Fp. 131°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(p-Äthylphenyl)-phenol kann wie folgt hergestellt werden: Eine Mischung aus 167 Teilen 4-Acetyl-4'-methoxydiphenyl, 93 Teilen Natriumhydroxyd, 1650 Teilen Diäthylenglykol und 95 Teilen 85%igen Hydrazinhydrats wird 1 Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungskondensationsmittel wird entfernt, und die Mischung wird so lange erhitzt, bis genug Wasser und Hydrazin abgedampft sind, um die Temperatur der Mischung auf 205° C steigen zu lassen. Das Lösungskondensationsmittel wird wieder hinzugegeben, und die Mischung wird noch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und in 2000 Teile Wasser eingegossen, worauf die so erhaltene Mischung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wird. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Somit erhält man 4-(p-Äthylphenyl)-phenol, Fp. 151°C.
Beispiel 17
Es werden 0,96 Teile einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in öl zu einer auf 5 bis 10° C gehaltenen gerührten Lösung von 2,9 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)phenoxy]-a-methylpropionsäure in 25 Teilen trockenen Dimethylformamids zugegeben. Man läßt die Temperatur der Mischung auf Umgebungstemperatur steigen, worauf 1,7 Teile jS-Diäthylaminoäthylchlorid - hydrochlorid der gerührten Mischung zugegeben werden, wobei die Temperatur auf 30° C steigengelassen wird. Die Mischung wird dann 20 Stunden auf 95 b~fslÖO° C erhitzt und anschließend abgekühlt und gefiltert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann mit Äther extrahiert, worauf die ätherische Lösung mit 5%iger wäßriger Essigsäurelösung extrahiert wird. Der saure Extrakt wird mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung alkalisiert, und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Eine ätherische Chlorwasserstofflösung wird dem Filtrat im Überschuß zugesetzt, und die Mischung wird gefiltert. Der feste Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Somit erhält man /5-Diäthylaminoäthyl-a-^-ip-chlorphenytyphenoxyj-a-methylpropionathydrochlorid, Fp. 158 bis 159° C.
Dieses Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt /S-Diäthylaminoätnylchlorid-hydrochlorid eine äquivalente Menge von ,8-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid verwendet wird. Somit erhält man /9-Dimethylaminoäthyl-a-[4-(p-chlorphenyi)-phenoxy]-a-methylpropionathydrochlorid, Fp. 150 bis 152° C (nach Umkristallisieren aus Aceton).
Die vorstehenden Hydrochloride können in üblicher Weise in die freien Amine umgewandelt werden.
Beispiel 18
Eine Mischung aus 6 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)-phenoxy]-a-methylpropionsäure und 15 Teilen Thionylchlorid wird 15 Minuten auf 95 bis 100° C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der feste Rückstand aus rohem Säurechlorid wird in 100 Teilen trockenen Äthers gelöst. Die ätherische Lösung wird allmählich zu einer gerührten Lösung von 4 Teilen y-Dimethylaminopropylamin in 100 Teilen trockenen Äthers derart zugegeben, daß die Temperatur der Mischung auf 20 bis 25° C gehalten wird. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt, worauf der Äther vom niedergeschlagenen Feststoff abgegossen wird. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann mit überschüssiger 5%iger wäßriger Essigsäurelösung extrahiert. Der saure Extrakt wird mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung alkalisiert und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Dem Filtrat wird eine Lösung von Oxalsäure in Aceton im Überschuß zugegeben, und die Mischung wird gefiltert. Der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man N-y-Dimethylaminopropyl-a-[4-(pchlorphenyl)phenoxy] - α - methylpropionamid - oxalat, Fp. 204 bis 205° C unter Zersetzung.
Dieses Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt y-Dimethylaminopropylamin eine äquivalente Menge von jS-Morpholinoäthylamin verwendet wird. Somit erhält man N-^-Morpholinoäthyl- a- [4-(p-chlorphenyl)phenoxy] - a-methylpropionamidhydrochlorid, Fp. 132 bis 134° C (nach Umkristallisieren aus Aceton).
Die vorstehenden Ammoniumsalze können in üblicher Weise in die freien Amine umgewandelt werden.
Beispiel 19
Eine Mischung aus 2 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)-phenoxy]-a-methylpropionsäure und 5 Teilen Thionylchlorid wird 15 Minuten auf 95 bis 100° C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand aus rohem
13 14
Säurechlorid wird in 25 Teilen trockenen Äthers gelöst. mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock-
Die ätherische Lösung wird allmählich einer Lösung net und gefiltert, worauf das Filtrat zur Trockne ein-
von 2 Teilen Pyrrolidin in 25 Teilen trockenen Äthers gedampft wird. Der Rückstand wird aus Petroläther
derart zugegeben, daß die Temperatur der Mischung (Kp. 60 bis 800C) umkristallisiert. Somit erhält man
auf 20 bis 25°C gehalten wird. Die ätherische Lösung 5 N,N-Tetramethylen-a-n4-(p-chlorphenyl)phenoxy]-
wird vom niedergeschlagenen Feststoff abgegossen, a-methylpropionaniid,iFp. 118 bis 119° C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. a[4-(p-subst.Phenyl)-phenoxy]-carbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel
>-X—C-COR3 (I)
worin
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Sulfinyl- oder Sulfonylrest,
R1
DE1593907A 1966-03-31 1967-03-17 alpha eckige Klammer auf 4-(p-subst.Phenyl>phenoxy eckige Klammer zu -carbonsäuren, deren Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE1593907C2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1426566 1966-03-31
GB14264/66A GB1121722A (en) 1966-03-31 1966-03-31 New carboxylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1593907B1 true DE1593907B1 (de) 1972-05-31
DE1593907C2 DE1593907C2 (de) 1973-01-04

Family

ID=26250426

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1593907A Expired DE1593907C2 (de) 1966-03-31 1967-03-17 alpha eckige Klammer auf 4-(p-subst.Phenyl>phenoxy eckige Klammer zu -carbonsäuren, deren Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19671793705 Pending DE1793705A1 (de) 1966-03-31 1967-03-17 Carbonsaeurederivate und Verfahren zu deren Herstellung

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19671793705 Pending DE1793705A1 (de) 1966-03-31 1967-03-17 Carbonsaeurederivate und Verfahren zu deren Herstellung

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3652646A (de)
JP (1) JPS4916416B1 (de)
BE (1) BE696466A (de)
CA (1) CA926399A (de)
CH (1) CH493455A (de)
DE (2) DE1593907C2 (de)
DK (1) DK117827B (de)
ES (2) ES338692A1 (de)
FR (1) FR6512M (de)
GB (1) GB1121722A (de)
IL (1) IL27637A (de)
NL (1) NL6704659A (de)
NO (1) NO120479B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2343606A1 (de) * 1972-08-29 1974-03-07 Sterling Drug Inc Neue aliphatische aryloxysaeuren
DE2356655A1 (de) * 1972-11-16 1974-05-22 Funai Pharmaceutical Ind Ltd Substituierte phenoxy-alpha-methylpropionsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben
DE2342118A1 (de) * 1973-08-21 1975-03-06 Merck Patent Gmbh Phenoxypropionsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2461069A1 (de) * 1973-12-27 1975-07-17 Siegfried Ag Neue cholesterinsenkende verbindungen
DE2605382A1 (de) * 1975-02-12 1976-08-26 Fournier Gmbh Lab 4-substituierte phenoxyderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3716583A (en) * 1969-04-16 1973-02-13 Sumitomo Chemical Co Phenoxy carboxylic acid derivative
BE754245A (fr) * 1969-08-01 1970-12-31 Sumitomo Chemical Co Derives d'acides phenoxy carboxyliques
US3931173A (en) * 1971-07-22 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Dioxocin carboxamide derivatives
US4012523A (en) * 1974-01-24 1977-03-15 The Dow Chemical Company Hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-(thio or sulfonyl) alkanoic acids and derivatives
US4067998A (en) * 1974-02-11 1978-01-10 The Dow Chemical Company 2-((3,5-Di-tert-butylphenyl)thio) alkanoic acids and derivatives
AT336589B (de) * 1974-05-20 1977-05-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten
US4042711A (en) * 1975-01-09 1977-08-16 Boehringer Ingelheim Gmbh Derivatives of biphenyloxy-lower alkanoic acids, salts thereof and their use as antihyperlipidemics
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
US4062975A (en) * 1976-03-29 1977-12-13 The Dow Chemical Company Amino substituted arylthio-alkanoic acids having hypolipidemic activity
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4558071A (en) * 1979-08-15 1985-12-10 Merck & Co., Inc. Phenyl, trihalomethyl or heteroaryl sulfoxides having a latent allyl group bound to sulfur as enzyme inhibitors
US4388475A (en) * 1979-08-15 1983-06-14 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
US4388326A (en) * 1979-08-15 1983-06-14 Merck & Co., Inc. Phenyl hydroxypropyl sulfoxide enzyme inhibitors
US4342758A (en) * 1979-08-15 1982-08-03 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
US4332813A (en) * 1979-08-15 1982-06-01 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
IT1141655B (it) * 1980-02-12 1986-10-08 Schiapparelli Spa Nuovi derivati dell'acido propanoico ad attivita' ipolipidemica e ipocolesterolemica
US4400395A (en) * 1980-05-07 1983-08-23 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
DE3216851A1 (de) * 1981-05-18 1982-12-02 The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. Verfahren zur herstellung von substituierten biphenylverbindungen
IT1211135B (it) * 1981-11-24 1989-09-29 Ausonia Farma Srl Composti ad attivita'analgesica e antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
IT1195295B (it) * 1981-11-24 1988-10-12 Ausonia Farma Srl Nuovi composti ad atitivita' antiinfiammatoria e analgesica,processo per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US5157053A (en) * 1985-02-04 1992-10-20 G. D. Searle & Co. Bicycloalky, tricycloalkyl, azabicycloalkyl, and azatricycloalkyl thio amides used to treat inflammation, allergy, asthma and skin disorders
US5019597A (en) * 1985-02-04 1991-05-28 G. D. Searle & Co. Bicycloalkyl tricycloalkyl, azabicycloalkyl and azatricycoalkyl amides
US5225444A (en) * 1985-02-04 1993-07-06 G. D. Searle & Co. Disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US5071876A (en) * 1985-02-04 1991-12-10 G. D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US5244899A (en) * 1985-02-04 1993-09-14 G. D. Searle And Co. Azabicycloalkyl and azatricycloalkyl amides used to treat inflammation, allergy, asthma and skin disorders
ATE82952T1 (de) * 1986-02-21 1992-12-15 Secr Defence Brit Fluessigkristallverbindungen, gemische und anordnungen.
US4864038A (en) * 1986-05-05 1989-09-05 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4835189A (en) * 1987-06-05 1989-05-30 G. D. Searle & Co. Phenolic thioalkylamides as inhibitors of 5-lipoxygenase
US5002967A (en) * 1987-06-05 1991-03-26 G. D. Searle & Co. Phenolic thioethers, sulfoxides, and disulfides as inhibitors of 5-lipoxygenase
HU222486B1 (hu) * 1991-11-25 2003-07-28 Eli Lilly And Co. Leukotrién antagonista szubsztituált fenil-fenol-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ES2079997A1 (es) * 1993-06-15 1996-01-16 Lilly Co Eli Compuestos de fenil fenol sustituidos antagonistas de leucotrieno, procedimiento para su obtencion y formulaciones farmaceuticas de los mismos.
IL115995A0 (en) * 1994-11-15 1996-01-31 Bayer Ag Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
DE19746540A1 (de) * 1997-10-22 1999-04-29 Bayer Ag S-(4-Biphenyl)-thioschwefelsäuren und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und die Herstellung von 4-Mercaptobiphenylen
ITRM20020014A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
ITRM20020629A1 (it) * 2002-12-19 2004-06-20 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di acidi alfa-feniltiocarbossilici e alfa-fenilossicarbossilici ad attivita' ipoglicemizzante e/o ipolipidemizzante.
WO2016108282A1 (ja) * 2014-12-29 2016-07-07 日本ケミファ株式会社 Ｕｒａｔ１阻害剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB860303A (en) * 1958-06-20 1961-02-01 Ici Ltd Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª
FR504M (de) * 1959-01-07 1961-05-15
BE664187A (de) * 1964-05-07 1965-11-19

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB860303A (en) * 1958-06-20 1961-02-01 Ici Ltd Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª
BE645649A (de) * 1958-06-20 1964-07-16
FR504M (de) * 1959-01-07 1961-05-15
BE664187A (de) * 1964-05-07 1965-11-19

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2343606A1 (de) * 1972-08-29 1974-03-07 Sterling Drug Inc Neue aliphatische aryloxysaeuren
DE2356655A1 (de) * 1972-11-16 1974-05-22 Funai Pharmaceutical Ind Ltd Substituierte phenoxy-alpha-methylpropionsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben
DE2342118A1 (de) * 1973-08-21 1975-03-06 Merck Patent Gmbh Phenoxypropionsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2461069A1 (de) * 1973-12-27 1975-07-17 Siegfried Ag Neue cholesterinsenkende verbindungen
DE2605382A1 (de) * 1975-02-12 1976-08-26 Fournier Gmbh Lab 4-substituierte phenoxyderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
BE696466A (de) 1967-10-02
FR6512M (de) 1968-12-02
JPS4916416B1 (de) 1974-04-22
ES340020A1 (es) 1968-05-16
NO120479B (de) 1970-10-26
DE1793705A1 (de) 1972-10-19
NL6704659A (de) 1967-10-02
US3652646A (en) 1972-03-28
IL27637A (en) 1972-02-29
CA926399A (en) 1973-05-15
ES338692A1 (es) 1968-05-01
DE1593907C2 (de) 1973-01-04
CH493455A (de) 1970-07-15
DK117827B (da) 1970-06-08
GB1121722A (en) 1968-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1593907C2 (de) alpha eckige Klammer auf 4-(p-subst.Phenyl&gt;phenoxy eckige Klammer zu -carbonsäuren, deren Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1445154B2 (de) 1,4-dihydro-1,8-naphthyridinderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
DE1928838A1 (de) Roentgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1645971C3 (de) (lndazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel mit entzündungshemmender Wirkung
DE1958918A1 (de) Chemische Verfahren und Produkte
DE2250327C2 (de) Phenoxyibuttersäurederivate, ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel
CH506467A (de) Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren und deren Derivaten
DE2310031B2 (de) 1 -Benzyl-1 H-indazol-3-carbonsäuren, -amide und -ester
CH637403A5 (de) Verfahren zur herstellung von diuretisch wirksamen 17-alpha-pregnanderivaten.
DE2154245B2 (de) 3-Hydrazino-6-(2-hydroxypropylamino)-pyridazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Präparat
EP0027268A2 (de) Chinazolin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend solche Chinazolin-Derivate und deren pharmazeutische Verwendung
DE3013502C2 (de) [2&#39;&#39;-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10&#39;&#39;-yl-(n-prop-3&#39;&#39;&#39;ylpiperazin-4&#39;&#39;&#39;&#39;-yläth-2&#39;&#39;&#39;&#39;&#39;-yl)]-ester, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
DE2336671A1 (de) Oxyessigsaeureaether von o-thymotinsaeureestern
DE2722657A1 (de) Essigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE1294968B (de) Phloroglucinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2157694C3 (de) Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Phenylessigsäurederivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1493513B2 (de) 21.01.63 Schweiz 663-63 Sulfamylanthranilsäuren, deren therapeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate CIBA-GEIGY AG, Basel (Schweiz)
DE1944758C3 (de) 1 -Cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-Sindolylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate
AT251565B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren
DE2810505A1 (de) Verfahren zur herstellung von isobutyramidderivaten
AT215414B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen β-Hydroxybuttersäureamid-Derivaten
DE858400C (de) Verfahren zur Herstellung von jodierten Pyridonderivaten von Carbonsaeuren
DE2023415A1 (de) Arzneimittel auf der Basis von substituierten Malonsäurehydraziden zur Behandlung der Gicht
DE2404924A1 (de) Ergolinderivate
AT203509B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyden

Legal Events

Date Code Title Description
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee