DD143909A5 - Verfahren zur herstellung von 4-substituierten phenoxyderivaten - Google Patents

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Description

Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Phenoxyderivaten
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen öind pharmakologisch aktiv und besitzen insbesondere kardiovaskuläre Aktivität als Arzneimittel gegen Hyperlipämie oder Hypercholesterinämie oder als Cholagoga.
Charakteristik der bjB kannten
Bekannt sind schon eine Eeihe von pharmakologisch aktiven Verbindungen mit kardiovaslculärer Aktivität« Es können aber bei der Anwendung spezifische Nebenwirkungen auftreten, die man durch weitere Suche nach pharmakologisch geeigneten ' Stoffen mit veränderten Nebenwirkungen (nach Möglichkeit ohne Nebenwirkungen) für spezielle Anwendungszwecke zu vermeiden sucht. So stellen die erfindungsgemäß hergestellten 4-substituierten Phenoxyderivate eine Erweiterung der Arzneimittelpalette dar,
Ziel der 'Erfindung '
Das Ziel der Erfindung ist die Herstellung von pharmakologisch wirksamen 4-substituierten Phenoxyderivate.n die selbst als Arzneimittel verwendet werden können» oder Zwischen-
7. 1. 1977 47 510 11
produkte bei der Herstellung anderer noch wirksamerer Verbindungen sind.
Dar^leguna; des Yfesensm der. Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Herstellungsverfahren für pharmakologisch aktive 4-substituierte Phenoxyderivate aufzuzeigen.
Erfindungsgemäß handelt es sich um p-(Alkyl-carbonyl)-, p-OCycloalkyl-carbonyl)-, p-(Aryl-carbonyl)-, p-(Heteroaryl-carbonyl)-, ρ - /~ ( oi -Alkyl -<X -hydroxy) -methyl/-, p-/~(C< -Cycloalkyl-^ -hydroxy) -methyl/«, ρ~/~(ςχί -Aryl-ίτί hydroxy)-methyl/- oder p-/~(00-Heteroaryl-OC-hydroxy)-methyl7-phenoxy-alky!-carbonsäuren oder um Derivate dieser Säuren (insbesondere diejenigen Derivate, die man durch* (i) Veresterung oder Amidierung der Carbonsäurefunktion oder (ii) durch Veresterung oder Verätherung der 0( -Hydroxylfunktion einerseits oder durch Umlagerung der p-Carbonylfunktion in eine Acetalfunktion andererseits erhält), der allgemeinen Formel
A-C.
CH,
r\—\ I 3
.// V^ O-C-COY ,-χ
R. '
X4
— 3 ~
7. 1.1977 47 510 11
in denen · .
A eine Methyl«, Äthyl-, n-Propyl-, Isopröpyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder Gyclohexylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel
_ oder
/""wobei X^, Xp un<^ X3 gleich oder verschieden sind und jeweils die Bedeutung H, Cl, Br, P, CP^, HO2, HH2, OH, OHO oder COOH haben, oder eine C, »-Alleylgruppe, C.j_.-Alkoxygruppe, Benzyloxy-, Acetylamino- oder Acetoxygruppe, oder den Rest
COY
(in dem Y vorzugsweise .eine Hydroxylgruppe oder ein C^ »- Alkoxyrest ist) darstellen, sowie Xg die Bedeutung O oder S, und X~ die Bedeutung H, Cl oder Br habeηJ bedeutet, R, X^ und X1- gleich oder verschieden sind- und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C, ,-Älkylrest bedeuten,
7. 1. 1977 47 510 11
X0 die Bedeutung 0 oder OCH2CH2O hat,
Y die Bedeutung- H, OH oder OM (wobei M ein Metallrest ist) hat, eine C^^-Alkoxygruppe (deren Kohlenwasserstoffkette linear oder verzweigt ist), eine C^ 3-Cycloalkoxy- " gruppe, Cj^-Alkylthiogruppe, 2,3-Dihydroxypropyloxygruppe, 4-(2,2-Dimethyl-1,3-d.Ioxolanyl)-methylenoxygruppe, abgeleitet vom vorhergehender^ der Formel
-O-CH.
C CH
H3G
eine Phenoxygruppe, substituierte Phenoxygruppe (vorzugsweise eine p-Cnlorphenoxygruppe), 3-Pyridyl-methylenoxygruppe, eine 5-(2-Methyl-3-hydroxy-3-hydroxymethyl-pyridyl)-methylenoxygruppe der Formel
CH2OH
I 0H
-0-CH2-<^^
*π' ^CH,
den Rest NZ1Z3, MCPI2CH2NZ1Z2, OCH2CH2WZ1Z2 oder (wobei in einen Wert von 1 bis 4 hat und Z1 und Z2 C1 .-Alkylgruppen darstellen, oder Z1 und Z2 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen 5- bis 7gliedrigen, !^-heterocyclischen Ring bilden, der ein zweites
7. 1. 1977 47 510 11
Heteroatom, wie 0 und/oder N enthalten und substituiert sein kann), oder den Rest der Formel
O-(CH2)3-O2
G—C—'
-Cl
darstellt,
sowie die Additionssalze der vorgenannten Verbindungen.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue Herstellungsverfahren für die Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel I, die insbesondere bei der Synthese der·Verbindungen der allgemeinen Formel II als Zwischenverbindungen' auftreten und gleichfalls pharmakologisch aktiv sind (bei den Verbindungen der allgemeinen Formell I handelt es sich, mit Ausnahme einiger Verbindungen, die in der GB-PS 1 268 321 und der FR-PS 2 157 353 beschrieben sind,: um neue Verbindungen).
Bevorzugte Beispiele für Metallreste M sind die Reste Na, K, 1/2 Ca, 1/2 Zn und 1/3 Al, wobei Na und K besonders bevorzugt sind.
Die Alkyl-, Alkoxy- und Alkyl'thiogruppen besitzen eine Kohlenwasserstoffkette* die linear oder verzweigt sein kann. Von den niederen Alky!gruppen rait 1 bis 4 C-Atomen
5,
ist die bevorzugte Gruppe für X^
die Methylgruppe. Die bevorzugten Reste für Z^ und
R und R1
7. 1. 1977 47 510 11
Bind Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und n-Butylgruppen. Bevorzugte Atome für Xr sind 0 und S,
Beispiele für bevorzugte Cj_.j2-Alkoxygruppen sind Methoxy-, A'thoxy-, Isopropyloxy-, Isobutyloxy-, ter.t.-Butyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy-, 1-Octyloxy- und 1-Dodecyloxygruppen.
Bevorzugte Beispiele für Co 3-Cycloalkyloxygruppen sind Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- und Cyclooctyloxygruppen.
Bevorzugte Beispiele für H-heterocyclische Reste mit 5 bis 7 Gliedern (HZ^Z2), die substituiert sein können, sind Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino-, 4-Methylpiperidino-, 4-Methylpiperazino-, 4-p-Chlorphenylpipe- ' razino und Hexamothyleniniinogruppen.
Unter den Gruppen Y, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten, sind die bevorzugten Gruppen für Y = STZ^Z2 die Gruppen N(CHo)2, H(C2Hc)2 und ΤΤ(η-σ«Ηα)2, sowie Piperidino- und Morpholinogruppen; die bevorzugten Gruppen für Y = MCH2CH2HZ1Z2 2-Dimethylamino-äthylamino- und 2-Mäthylamino-äthylaniinogruppeni und die bevorzugten Gruppen für Y = OCH2CH2HZ^z2 Hexamethyleniminoäthoxy-, Morpholinoäthoxy-, Piperidinoäthoxy- und 2-Diäthylamino~ äthoxygruppeη.
Beispiele für geeignete Additionssalze sind Ammoniumsalze und die Säureadditionssalze, die man mit denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält, die mindestens eine Aminogruppe enthalten« Die Säureädditionssalze
7. 1. 1977 47 510 11
können durch Umsetzung der Base mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Oxalsäure, hergestellt werden*
Nachfolgend sind verschiedene Methoden zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und II und ihrer Zwischenverbindungen angegeben. Diejenigen Methoden, die sich auf Verbindungen beziehen, in denen A eine substituierte Phenylgruppe ist, sind selbstverständlich direkt auf Verbindungen übertragbar, in denen A eine Heteroarylgruppe ist.' '
Die nach den angegebenen Methoden hergestellten Verbindungen sind in den nachfolgenden Tabellen I, Ii und III enthalten. Verschiedene Hydroxyaeeton-Zwischenverbindungen, die bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen auftreten, sind in der nachfolgenden Tabelle IV enthalten.
Die Arzneimittel, die mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen geschaffen wurden, die insbesondere zur Behandlung von Hyperlipämie geeignet sind, enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, oder ein nicht-toxisches Additionssalz dieser Verbindungen, als Wirkstoff in pharmakologisch aktiver Menge, zusammen mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff ...sowie gegebenenfalls üblichen-Hilfsstoffen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden erhalten '.„. ... -
gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema I
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SCHEMA I
N^
OH ΝφΛ
OH^
CH-
C-COY (IIa) R
A-CH-
0-C-CH,
. δ 3
O-C-CO2H
Zu diesem Reaktionsschema sind folgende Bemerkungen zu machen: _ .
a) Die Umsetsung I —H^-IIa erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Kaliumborbydridj man kann jedooh auch ein Me-
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tallisopropylat verwenden] b) im Pall, wo A
- wenn X.,, X2 oder X^ = NO2, beeinträchtigt das reduzierende Milieu (Umwandlung I —> Ha) die N02~Punktion; dieser Verbindungstyp kann auch nach einer Methode hergestellt werden, bei der die Alkoholfunktion in nicht-redusierendern Milieu erzeugt wird (vergleiche Punkt 2 weiter unten);
- wenn X^, X2 oder X^ = OH, MH2, werden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Rf = Alkyl . und Acetyl indirekt erhalten; die Punktion OH oder NH2 muß zuletzt eingeführt werden, ausgehend von der NOp-Punktion: die Umwandlung NO2--^ OH erfolgt in an sich bekannter Weise (vergleiche das nachfolgend beschriebene Beispiel).
Die Umwandlung NO2 —-^ NH2 erfolgt durch katalytisch^ Reduktion. :.s
Aus führ unfits be i s ρ ie le Belsgiel.J,
Heratellun«: von (4f-Chlorpheayl)-(2-phenoxy-2-methylnro-
bzw. (in anderer Nomenklatur)
. - 10 -
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f 96964 - ίο -
2-/~4~(C^ -p-Chlorphenyl-·oC-hydroxy)-methyl7-2-methylpropipnsäureisopropylester
Jf \—GHOH—-Jf V-Ö-C-
In einem Srlenmeyer-Kolben löst man 350 g 2-/~4~(p-Chlorbenzoyl)~pheno2^-2-methylpropionsäurei3opropylester in 4200 ml Methanol. Uach Zugabe von 60 g KBH. rührt man 8 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann da3 Methanol und nimmt den Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid auf. Nach dem Waschen der organischen Phase mit Wasser bis zur Neutralität und Trocknen wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abgedampft. Hierbei erhält man einen öligen Rückstand, der sehr klar und nahezu stets von großer Reinheit ist und ohne weitere Maßnahmen verwendet werden kann. Die Ausbeute ist quantitativ (wenn etwas Ausgangsketon zurückbleibt, kann dieses durch einfache Behandlung mit dem Reagens T von Girard entfernt werden). n|° = 1,5428.
Herstellung des Carbinols der Formel
.CH.
Cl-L-^ V_0H0H -/ V-O-C-CO9H
CHo
- I i
I -
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Man hydrolysiert den vorhergehenden Carbinolester mittels An NaOH (6 Stunden bei 80 bis 85° C), wobei man die gewünschte Carbinolsaure vom F« 132° C erhält.1
2·' SJ^KQ^J.!L_Qjj:.Qe„-4e..r:t.ll ^^,,über e^n, F-Q^0Pi (nicht re du zierendes Milieu)
Man wendet hier eine der Methoden zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Struktur I an (vergleiche Ab weiter unten); diese Methode wird insbesondere zur Herstellung demjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II bevor zugt, in der A die Bedeutung
hat, wobei einer der Reste X1, X2 oder Xo die Bedeu
tung NO2 hat.
3* Nach einem besonderen Verfahren^ das in dem nachfolgenden Schema II beschrieben ist.
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SCHEMA. II
A-CHOH
AlCl, oder
X = Cl,Br
CHCl
Natronlauge H'
A-CR
I OH
0-C-CO2H
Ha
In Schema II handelt es sich ausschließlich um klassische Stufen. Dieser besondere Reaktionsmechanismus ist .jedoch nicht sur Herstellung von Alkoholen der allgemeinen Formel Ha geeignet, in der A die Bedeutung
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hat, sofern einer der Reste , OH, CF, oder Alkoxy hat
p und X^ die Bedeutung
Nachfolgend sind die Methoden zur Herstellung der Verbinr düngen der allgemeinen Formel I zusammengestellt»3
A. Pi^ekte^y^jgn^^jL-deP· Verbindungen deri allgemeinen
Formel I a) Me^thjoden
Methode Aa 1:
ACOGl
-C-COY
Lewis-
säure
(IV)
Die Umsetzung der im Handel erhältlichen Reaktanten (III) und (IV) erfolgt in einem für Briedel-Crafts-Reaktionen geeigneten Lösungsmittel (wie Schwefelkohlenstoff, Dichloräthan, Benzol, Methylenchlorid, Mtrobenzol, Nitromethan. oder die Verbindung (IV) selbst). Bei dem Katalysator handelt es sich um eine Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluoridoder Antimonpentafluorid. Letzteres (SbF1-) muß zwingend für die Durchführung der Reaktion zurückgehalten werdön, wenn einer der Substituenten von A, das heißt X-, X2 oder Xy die Bedeutung CF, hat«
Wenn einer der Substituenten.
und Xo die Bedeutung
oder OH hat, kann diese Methode nicht direkt
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zum Beispiel MH-G-CH
det werden j man muß vielmehr:
- entweder'diese Funktionen durch einen Acetylsubstituent,
oder 0-C-CH-. 0 0
schützen - . -
- oder die Friedel-Crafts-Umsetzung mit einer Verbindung (III) durchführen, die eine Gruppe trägt, welche leicht KHp bzw· OH bildet, zum Beispiel eine NOg-Gruppe (die Umwandlung NO« -> Mp stellt eine klassische Reduktion dar; die Umwandlung NOp —-^- OH kann direkt in an sich bekannter Weise erfolgen). Von den Substituenten Y von (IV), die diesem Reaktionstyp zugänglich sind, werden und OC2Hc bevorzugt, wobei OH ausgeschlossen ist.
Methode As2
CH.
Lewis
säure
Sämtliche Ausführungen zu dem vorhergehenden Abschnitt gelten auch hier und müssen in gleicher Weise für dieses Eeaktionsschema berücksichtigt werden, das nur für die Ver· bindungen gültig ist, in denen A eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen
Forme1
CH-
O-C-COY
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werden auf klassische Weise nach' einem der folgenden Reaktionswege erhalten:
schonende
Veresterung
-C-COY
SOCl,
tau
oder PCL·
-^ Cl
j: Vi
b ) Ye r fahr en unter Ve r w endung τ e ine ^ Verbindung '
Man macht sich bei diesem Verfahren die Eigenschaft der magnesiumorganischen Verbindungen zunutze, bei der Umsetzung mit einem Kitril oder einem Säurechlorid Ketone zu liefern. Man erhält jedoch hierbei die Ketone (I). Wenn man auf die gleiche magnesiumorganische Verbindung kein Sfitril oder Säurechlorid, sondern einen Aldehyd einwirken läßt, erhält man direkt einen Alkohol der Formel II*
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Methode Ab 1
Verwendung eines Nitrils
A-CN + BrMg-(V)
(D
Die Kondensation erfolgt bei Temperaturen von -10 bis +30° C in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel Äther oder Tetrahydrofuran). Die magnesiumorganische Ver~ bindung (VI) kann in sämtlichen Fällen hergestellt werden aus
CH,,
0-C-CO2H
nach Salzbildung-der Säurefunktion mit NaOH (Y = ONa), oder besser mit CH-MgJ oder C2HrMgBr (Y = OMgJ bzw. OTIgBr).
Die Herstellung der geeigneten magnesiumorganischen Verbindung, das heißt Br »—s> MgBr, erfolgt indem man das so geschützte Bromderivat im Schöße von wasserfreiem Äther oder Tetrahydrofuran mit Magnesiuni reagieren läßt. Bs wird
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jedoch bevorzugt» diese zwei Operationen in einer einzigen Reaktion durchzuführen, indem man die "dirnagnesiumorganische" Verbindung durch Austausch mit CHoMgJ herstellt
Ν/ΧΙ»» . J ηττ
/Η
O-C-CO2H + 2CH^MgJ >- JMg
/Η, '3
ι B -*- R
*4
Beispiel J3 für, diese Methode
Herstellung von 2-^~(p-Benzoyl)-phenoxy 7~2~methyl--propion~
In einem 500 ml fassenden Kolben legt man 26 g (0,1 Mol) 2-^~(p-Brom)-phenox3^-2-methyl-.propionsäure vor, die in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THP) gelöst werden# Dann versetzt man unter Kühlen mit einem Sisbad langsam mit 0j2 Mol Methylmagnesiumjodid (hergestellt in THP), Nach beendeter Zugabe läßt man die Temperatur ansteigen und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf vereetzt man langsam und tropfenweise mit einer Lösung aus 4,1 g (0,1 Mol) Benzonitril in 20 ml THP. Nachdem man 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat, gießt man den Kolbeninhalt auf 500 ml lOprosentige HOl, gekühlt durch 500 g Eis. Man rührt kräftig und extrahiert mit Äther. Nach dem Waschen^ Trocknen,und Entfärben der ätherischen· Phasen dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und trocknet den öligen Rückstand in einem
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f 96914 - ie -
Exsikkator unter vermindertem Druck. Hierbei kommt es langsam zur Kristallisation der gev/ünschten 2-/"(p-Benzoyl)-phenoxy7~2-methyl~propionsäure. Man erhält 22 g (Ausbeute 77 Prozent) vom F. 130° C.
Methode Ab 2
Verwendung eines Säurechlorids
ACOCl + BrMg—^/ \} O-C-COY
(VI)
Die Kondensation erfolgt diesmal bei niedriger Temperatur (zwischen -30 und +10° C), wobei man darauf achtet, daß das Säurechlorid niemals im Überschuß vorliegt (das Säurechlorid wird in die magnesium-organische Verbindung eingegossen). .
Andererseits führt die Verwendung eines Kupferhalogenids (CuBr, CuCl, CuJ), das man (Mol zu Mol) mit-(VI) umsetzt, vor der Zugabe des Säurechlorids, sehr oft zu besseren Ausbeuten. Die Herstellung von (VI) erfolgt wie oben angegeben. ' . .
Beispiel 4; Herstellung vonii27/Jp-4,f"^l^orbenzqy3L)-phenoxy^.-·
garnet hy Ip ro ρ 1 ο ns au re · . . ·
In einem 500 ml fassenden Kolben stellt man O51 Mol der
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"dimagnesiumorganischen" Verbindung der Formel . OH,
0-C-CO2MgJ CH3
wie vorstehend beschrieben, her, Nachdem man den Reaktionsansatz auf -25° C gekühlt hat, versetzt man mit 19 δ (0,1 Mol) Kupferjodid. Hierauf versetzt man aus einem Bromfläschchen während 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 10,7 g (0,1 Mol) p-Fluorbenzoylchlorid in 50 ml THP, Anschlie3end läSt man die Temperatur des Reaktionsansatzes wieder auf 15 bis 20° C ansteigen und gießt auf 500 ml HCl (lOprozentig) + 500 g Eis. Nach der Extraktion mit Äther, Y/aschen, Trocknen und Entfärben'der vereinigten ätherischen Phasen1 wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Hierbei erhält man die gewünschte Säure als festen Rückstand. Man erhält 20 g (Ausbeute 68 Prozent) vom F, 160° C.
Verwendung eines Aldehyds
ACHO + BrMg ff XS—O-C-COY ——^ Ha
Die Kondensation erfolgt bei Temperaturen von -10 biö +300C in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel Äther
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oder THP). Die Herstellung von (VI) erfolgt wie oben beschrieben.
Beispie 1 m5M : Herstellung ,von 2- /~P~ (ffi-fi-M trqbenzyl- ft-_ hydroxy)-methyl7-pheaoxy-'2~methy 1-propionsäure der Formel
O0N—<' ^)-CH-/' \>- 0-C-CO5H
OH ^^^ ÖH3
In einem 500 ml fassenden Kolben werden 0,1 Mol der vorgenannten "dirnagnesiumorganischen" Verbindung hergestellt. Nachdem man den Reaktionsansatz mit einem Eisbad gekühlt hat, versetzt man langsam bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 15 g (0,1 Mol) p-Uitrobenzaldehyd in 30 ml TIIP« Nachdem man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat, unterwirft man der Hydrolyse und verfährt wie yoretehend beschrieben. Bei dem gewünschten Säurealkohol handelt es sich um einen Peststoff vom P, 143 0C, Man erhält 21 g (Ausbeute 64 Prozent).
Nach den Methoden Ab 1, Ab 2 oder Ab 3 sind die Verbindungen (I) oder (II), die den Substituent
wobei X^, Xg oder X~ mit magnesiumorganischen Reaktionen
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unverträglich sind, tragen, natürlich nicht direkt zugänglich. Dies ist auch der Fall, wenn X1, Xg oder X^ W-2 wnd OH; in diesem Fall kann man die Verbindungen (I) und (II) über die Zwischenstufe mit I1, X2 oder X-, ί wie unter Aal beschrieben, erhalten.
c) Verfahren unter yer;^endungi>jejLne£i Phenols
Direkter Zugang der Isobuttersäurefunktion In dem !nachfolgenden Reaktionsschema sind drei Möglichkeiten angegeben.
X1
OH
CH3
HO-C-CPY oder \ GH,
ηΘ X 3
-0-G-CO0H
i * C
R = CH.
I (K » CH3)
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Die Methode AC...1 unter Verwendung von "Aceton-Chloroform"
wird immer dann bevorzugt, wenn R = CH^ ist, da sie zu guten Ausbeuten führt« Man kann eine leichte Variante vornehmen, indem man das Zwischenprodukt aus der Umset~ · zung
Aceton + Chloroform = HO-C C Ol
isoliert, und diese Verbindung mit 'dem Hydroxyaceton (VII) in alkalischem Milieu umsetzt.
Beispiel 6; Herstellung von 2-ί
Ein 20 Liter fassender Kolben wird mit 12 Liter wasserfreiem Aceton, 1,395 kg 4l-Chlor-4-hydroxybenzophenon und 1,44 kg (36 Mol) Ätznatron beschickt« Nachdem man 2 Stunden unter Rückfluß gehalten hat (zur Bildung des Pheno<lats), versetzt man sofort, bei abgeschalteter Heizung, mit dem Gemisch : 2,16 kg (18 Mol) Chloroform, verdünnt mit 3,5 Liter Aceton.
Die Zugabe ist ausreichend, um den Rückfluß aufrechtzuerhalten, der auf diese Weise.mindestens'6 Stunden dauert. Dann (es bleibt noch 1/4" des Gemisches zuzusetzen) läßt die exotherme Reaktion nach. Man schaltet die Heizung wieder an, so daß der Rückfluß während 6 bis 8 Stunden nach beendeter Zugabe aufrechterhalten bleibt. Dann läßt man abkühlen, filtriert vom abgeschiedenen Natriumchlorid (das Natriumsalz der gewünschten Säure bleibt im Aceton gelöst)
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und dampft das Aceton unter vermindertem Druck ab. Nachdem man den Rückstand in möglichst wenig lauwarmem Wasser (etwa 35° C) gelöst hat, wird die wäßrige Phase gründlich (drei™ bis viermal) mit Dichloräthan gewaschen und dann unter Kühlen mit HCl bis pH 1 versetzt. Hierbei scheidet sich die Säure ab. Nachdem man 30 Minuten.kräftig gerührt hat, wird die Säure zentrifugiert, gründlich mit V/asser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,61 kg (85 %) vom P. 182° C.
Diese Säure enthält Spuren (3 bis 4 Prozent) nicht-umgesetz tes Phenol; alle anderen Verunreinigungen sind durch die be schriebene einfache Behandlung entfernt worden. Eine Reinigung dieser Säure mittels Natriumhydrogencarbonat (die technisch sehr vorteilhaft ist) erweist sich als völlig unnötig. Um die Säure als solche rein zu erhalten, kristallisiert man sie aus Toluol um. P. 185° C.
AS-Ε unter Verwendung von Br-C-COY (wobei
Brom durch Cl oder J ersetzt sein kann) wird insbesondere dann bevorzugt, wenn R=H ist oder wenn einer der Substituenten X^, X2 oder X^ des Restes A die Bedeutung NOp oder CP^ hat*
Diese Kondensation wird in Äthylalkohol oder Isobutylmethylketon in Gegenwart von KpCOo durchgeführt.
In-einem 2 Liter lassenden Kolben werden 175 g (0,75 Mol)
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4i.Chlor-4-hydroxy-benzoph.enon, 1,5 Liter Methylisobutylketon, 134 g (0,975-Mol) K2CO3 und 145 g (0,8 Mol) 2-Brompropionsäureathylester unter kräftigem Rühren S Stunden unter Bückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsansatzes filtriert man durch einen Büchnertrichter und verdampft dann das lösungsmittel u-nter vermindertem Druck. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man den gewünschten Ester, der bei 198 bis 201° C (0,01 Torr) siedet. Man erhält 190 g (Ausbeute 76 Prozent).
Bei der Reaktion (Methode Ac 3) unter Verwendung von 2-Hydroxyisobuttersäure handelt es sich um eine Dehydratisierung, die in DJiIP oder Toluol (i) in saurem Milieu (H2SO., p-Toluolsulfonsäure (PTS)) oder (ii) ini alkalischen Milieu durchgeführt werden kann, wobei der Mechanismus (i) den bevorzugten Mechanismus darstellt« Die Methode ist abgeleitet von der Lehre der DT-OS 2 112 272.
Bei der bevorzugten Methode unter Verwendung des Gemisches Aceton-Chloroform erhält man eine Säure der Formel
J P CH3 -0-C-CO0H
A-C- H V V CH3
0 ¥
die gegebenenfalls in ein Amid oder einen Ester umgewandelt wird,? .
Eine allgemeine Vorschrift für die Umsetzung der Säuren (T)
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in die Amide oder Ester ist nachfolgend angegeben.
ipderii Epter (Pall eines tertiären Alkohols eines Alkoholamids oder von 3-Pyridylmethanol),
Man stellt zunächst das Säurechlorid, ausgehend von der vorhergehenden Säure und Phosphorpentachlorid, in der Kälte. (O bis 5° C) her. Dieses Säurechlorid wird dann mit dem gewünschten Arain oder Alkohol, in Gegenwart eines tertiären Amins (z.B. Triäthylatnin oder Pyridin) zur Bindung des gebildeten Chlorwasserstoffes, umgesetzt.
Beispiel 8; Herstellung de3 Amidoesters der Formel
32 g <0f1 Mol) 2-^?-(p-Chlorbenzoyl)-phenoxy7-2-raethylprcpiönsäure werden in 250 ml wasserfreiem Toluol suspendiert. Unter Kühlen mit einem Eisbad versetzt man in kleinen Portionen mit 20 g PCIj-. Man läßt noch 2 Stunden bei dieser Temperatur rühren, und wenn alles gelöst ist, dampft man das Toluol und das gebildete POCl-, unter vermindertem Druck ab» Der feste· Rückstand vom P. 80° C wird aus Hexan umkristallisiert. Hierbei erhält man das Säurechlorid in gereinigter Form. Nachdem man dieses Säurechlorid erneut in möglichst wenig Toluol gelöst hat, versetzt man mit 8 g (0,1 Mol) Pyridin und, langsam,' mit 13 g (0,1 Mol·)-. 4-Hydroxy-IT,Tr-:dime'thylbutyramid.
— 2o —
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Nachdem man die Reaktion durch einstündige.s Erwärmen auf dem Wasserbad bei 50° G' beendet hat, läßt man abkühlen, filtriert vorn Pyridininmhydrochlorid, wäscht das organische Piltrat niit Wasser, trocknet, entfärbt und dampft das lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Hierbei kristallisiert der gewünschte Ester. Man erhält 35 g (Ausbeute 22 Prozent) vom P. 92° C,
_ (ausgehend von einem sekundären
oder primären Alkohol).
Man geht nach einer direkten Veresterung vor, die im einzelnen untersucht und auf die Verwendung eines sekundären Alkohols und auf die Verwendung eines primären Alkohols (selbstverständlich mit größerer Reaktionsgeschwindigkeit) angepaßt worden ist. Diese Methode besteht darin, daß man mit einer bestimmten Menge des gewünschten Alkohols relativ leicht verestert. Man verwendet 1 bis 1,5 Liter Alkohol und 0,6 kg Schwefelsäure auf jeweils 1 kg Säure (I).
Beispiel 9: Herstellung von 2-/?~(p~Chlorbenzoyl)~phenoxy7-
1 kg der vorhergehenden Säure werden in 1,5 Liter Isopropanol suspendiert, Nachdem man.langsam mit 600 g Schwefelsäure vermischt hat, hält man 12 Stunden unter Rückfluß; beim Abkühlen kristallisiert der Ester* Dieser Ester wird gründlich zentrifugiert, dann unter kräftigem Rühren mit 1~prozentiger Soda- oder Natronlauge gewaschen und dann erneut zentrifugiert. Beim Umkristallisieren aus 195 Liter Isopropanol in Gegenwart von Tierkohle erhält man 1,020 kg (Ausbeute 85 Prozent) der reinen Verbindung vom P. 80° C.
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einem Aminoalkohol oder
einem "Alkoholamid")
Man kann selbstverständlich vom Säurechlorid ausgehen; die bevorzugte Methode besteht jedoch in einer Umesterung, wobei man von einem einfachen Ester (z.B. dem Methyl ester) und dem entsprechenden Aminoalkohol oder "Alkoholaraid" ausgeht. Als Katalysator findet z.B. natrium, ein Metallisopropylat (Titan ist bevorzugt) oder das PTS Verwendung*
Ip-: Herstellung von 2~(p~Ben2:ioylphenoxy)~2~methyl·
propionsäure-diäthylaminoäthy!ester
Et
, 2 2 y x
CH3 Et
In einem 500 ml fassenden Kolben werden 299 g (1 Mol) 2-(p-Benzoylphenoxy)-2-Riethylpropion3äuremethylester, 30 g Titanisopropylat und 117 g (1 Mol) Diäthylaminoäthanol 45 Minuten auf 120° C (Innentemperatur) erhitzt, v/obei man den gebildeten Alkohol während der Reaktion abdestillieri. Hierauf läßt man abkühlen und gießt auf HCl (10-prozentig) in Gegenwart von Äther« Nachdem man die wäßrige Phase alkalisch gemacht hat, wird mit Methylenchlorid extrahiert« Diese organische Phase wird gründlich mit Was«» ser ge?/aschen, dann getrocknet, entfärbt und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei erhält man als Rückstand 264 g (Ausbeute 69 Prozent) des- gewünschten Esters, der
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nach Überführung in das Maleat bei 62° C schmilzt. Die Hydroxyketone (VII)
1H, die als gemeinsamer Ausgangspunkt für
sämtliche nach den betrachteten Methoden Ac hergestellten Verbindungen dienen, werden ihrerseits nach einer der folgenden Methoden hergestellt*·
ffi-Methode nach ffriedel Crafts
Es handelt sich hierbei um die Anwendung einer der beiden Methoden:
wenn A =
X.
Entmethy-
lierung
Eine solche Arbeitsweise ist bezüglich der ersten Stufe bereits vorstehend im Abschnitt Aa beschrieben.
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Die zweite Stufe (Entmethylierungj erfolgt mit HBr (48-prozentig) oder AlCIo oder Pyridiniumhydrochlorid,
Beispiel 11; Her3teilung von
Ein 5 Liter fassender Kolben wird mit 510 g (3,82 Mol) . Aluminiumchlorid, dann mit 3»5 Liter wasserfreiem Methylenchlorid und, langsam, mit 430 g (4 Mol) Anisol beschickt,' Anschließend kühlt man, um die Temperatur auf etwa 25° C zu bringen und versetzt dann tropfenweise mit 600 g (3,44 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid. nachdem man 6 Stunden unter Rückfluß gehalten hat, läßt man auf etwa 25° C abkühlen und gießt dann den Reaktionsansatz auf 5 kg Eis und 0,5 Liter konz. HCl; während der Hydrolyse wird auf gute Rührung geachtet, ITach dem Dekantieren wird die Methylenchloridphase 1 mal mit Wasser gewaschen und darin in ein anderes, 5000 ml fassendes Gefäß überführt. Hierauf wird das Methylenchlorid abgetrieben und in dem Kolben durch 2 Liter Chlorbenzol ersetzt. Dann setzt man einen Dean-Stark-V/asserabscheider auf und erhitzt zum Rückfluß, um den Reaktionsansatz zu entwässern. Nach Beendigung dieses Vorganges kühlt man auf 50° C ab und versetzt . mit SOO g (6 Mol) Aluminiumchlorid. Hierauf erhitzt man 1,5 Stunden unter Rückfluß (sehr leichter Rückfluß). Die Entmethylierung schreitet rasch voran; man kühlt und gießt den Reaktionsansatz auf 6 kg Eis und 0,5 Liter konz. HCl, Nachdem man 1,5 Stunden gerührt hat, wird der Niederschlag zentrifugiert» Dieser Niederschlag wird zunächst mit F/asser, dann mit Methylenchlorid gewaschen und schließlich getrocknet,. Man erhält 720 g (Ausbeute 90 Prozent) vom F. 178° C,
« 30 -
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ι unter Verwendung einer metallorganischen Ver—
bindung
Es handelt sich hierbei um die Anwendung von Methoden, die vorstehend im Abschnitt Ab, oder nachfolgend unter dem Abschnitt Ba 1 (lithiuiüorganische Verbindungen) beschrieben sind. Anschließend ist ein zusammenfassendes Reaktions- ' schema angegeben, sowie ein Beispiel, das wie alle Beispiele selbstverständlich keinerlei Beschränkung darstellt.
GOOl
BrMg
MgBr
Li
-OCH
Entme'thy-3 Γιerüng" ' VII
Herstellung von 3*-Trifluormethyl-4-hydroxy-
benzoohenon
90 ml (0,15 Mol) nBuLi in Äther werden auf -70pC gekühlt und dann tropfenweise mit 34 g (0,15 Mol) 3-Trifluormethyl. brorabenzol versetzt* Nach der Zugabe "rührt man noch 5 Mi-
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nuten bei -70 C und versetzt dann, während man die Temperatur, bei diesem Wert hält, mit 23 g (0,15 Mol) 4-Methoxy· phenylcarbonsäure-IIatrium. Man läßt die Temperatur ansteigen und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Hydrolyse und Extraktion mit Äther wird die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet, entfärbt und eingeeingt. Hierbei erhält man ein Öl, das aus Hexan kristallisiert. Man erhält 32 g (Ausbeute 7β Prozent) vom P. 65° C.
Zur Entmethylierung werden diese 32 g zusammen mit 170 g Pyi'idiniumhydrochlorid 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Hierauf läßt man abkühlen, nimmt mit verd. HCl (10-prozentig) auf und extrahiert mit Äther. Nach dem Extrahieren der ätherischen Phase mit 2 η Natronlauge wird angesäuert. Hierbei fällt die gewünschte Verbindung aus.' Man erhält 28 g vom P. 129° C.
cT-jgethode unter Verwendung eines Bromderivats
Bs handelt sich hierbei um die Reaktion:
"CT Al-
ο I
MeOUa
A-C-
Entme t hy1ie rung
.'· -_. Herstellung von ^-(^-Theripyl)-phenol.
-OH
- 32
7·! ϊ. 1977 47 510 11
In einem 250 ml fassenden Kolben wird ein Gemisch aus 20 g 4_{d>C-.Thenoyl)-brombenzol, 4 g wasserfreiem CuO, 10 g ITatriummethylat und 130 ml wasserfreiem Methanol 20.Stunden unter Rückfluß erhitzt. Am folgenden Tag wird filtriert,. und das Methanol wird abgedampft. Man erhält 15-,3 g 4~(o£-Thenoyl)-anisol vom F. 73° C. Bei der Demethylierung mit Aluminiumchlorid in Chlorbenzol, wie vorstehend beschrieben, erhält man 13 g (Ausbeute 85 Prozent) des ge~ wünschten Phenols vom P. 86° C«
__^-LJ3pjjdji3J[ajU Herstellung von
•ν-
L1
wobei mindestens zwei Substituenten Methoxygruppen darstellen.
In der ersten Stufe darf der gewählte Äther kein Methyläther sein} man stellt vielmehr nach einer der drei vorgenannten Methoden fc{, ß oder ff) einen tert.-Butyläther
· /ΤΛ
_C~f
x, ^-/ ο n=- GH3
her, aus dem man leicht (s.B*mit dem PTS) das Hydroxyketon
- 33
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- 33 -
(VII) (das in X1, Xp oder X^ methoxyliert ist) wiedergewinnt.
j^-Methpden^ „die, nicht ,„über einen KtherMi führen Die OH-Funktion von (VII) wird eingeführt
: direkt gemäß A-COCl
Pries
A-O
^A-
OH j diese Methode führt zu
ausgezeichneten Ausbeuten, wenn A ein Alkylrest ist.
C2 J ü
über die Zwischenstufe einer Sulfonsäure-
funktion
alkalisch« Schmelze ·
-C--/ \— OH
. Il
ζ o i über die Zwischenstufe einer JiOg-Punktion
- 34 -
—NO,
A-( It
7.' 1.. 1977 47 510 11
x>
OH
Diese letzte Methode ist einerseits als solche interessant und andererseits auch zur Herstellung eines Endproduktes (der Struktur I), das eine OH-Gruppe als Substituent (X-j, Xp !oder X^ von A zum Beispiel) besitzt. Sie ist bereits mehrmals erwähnt worden und wird nachfolgend durch zwei Beispiele erläutert.
Beispiel 14,'.„r He,rsteilung tjroη
In einem 500 ml fassenden Behälter werden 250 ml DMSO und 4,8 g (0,2 Mol) UaH während 1 Stunde auf 70° C erhitzt (bis die Lösung klar ist). Anschließend versetzt man trop fenweise mit einer Lösung von 24,2 g (0,2 Mol) Benzaldoxim in 100 ml DMSO. Nachdem man 1 Stunde auf 70° C gehalten hat, läßt man auf 15° C abkühlen. Hierauf versetzt man mit einer Lösung von 26 g (Op 1 Mol) 4'-Chlor-4-nitrobenzophenon in 150 ml DMSO, rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur und versetzt mit angesäuertem Wasser. Hier auf folgt die Extraktion mit Äther, der seinerseits mit 2 η natronlauge extrahiert wird. Beim Ansäuern fällt die gewünschte Verbindung aus» Man erhält 15g (Ausbeute 65 Prozent) vom F. 178° C.
- 35 -
7. 1·1 1977 47 510 11
- 35 -
-0-C-CO
CH
-CH.
Die Arbeitsweise ist rait der vorhergehenden identischj um jedoch die Verseifung der Ssterfunktion der Verbindung, ausgehend von der Formel
OH3
zu vermeiden, wird diese bei +8 C in DMSO gelöst, und das Katriumsalz des Benfcaldoxims, suspendiert in dem DMSO (.1. Stufe der Herstellung) wird in kleinen Portionen mit dem Spatel zugesetzt. Die Arbeitsweise ist identisch mit derjenigen des vorhergehenden Beispiels? die gewünschte Verbindung (P. 124° C) wird mit einer Ausbeute von 7β Prozen erhalten.
In der nachfolgenden Tabelle IV 3ind alle verwendeten Hydroxyketone und ihre Herstellungsweise angegeben. üe denjenigen Verbindungen, bei denen es sich um Original verbindungen handeltj ist dies vermerkt»
B1" iiiZu^an,g;i zu denn ^erbindungen der .allgemeinen Formel I übe.r ansehe η Verbindungen mit einer potentiellen Carbonsäurefunict:
Bei der gewählten potentiellen Carbonsäurefunktion handelt es sich um einen nIsobutyr5t-Aldehyd, der in Form eines Acetals der Formel
7. 1. 1977 47 510 11 - 36 -
CH3 OY3
I - \ 3 ti
(in der Yo ein Cj ^-Alkylrest, vorzugsweise eine Äthylgruppe, ist) geschützt ist, um die folgenden Verfahren a) und b) anwenden zu können.
Ba I1 - Verfahren, unter Verwendung; ._e_iner^metallorganischen Verbindung; '
Man macht sich hierbei die Eigenschaft der metallorganischen Verbindungen zunutze, bei der Umsetzung mit einem Nitril, einem Säurechlorid oder einem Carbonsäureanhydrid Ketone zu liefern. Man erhält auf diese Weise als Zwischenverbindungen Ketone der allgemeinen Formel VIII
I5 CHo OYo
/K ! 3/ 3
A-C-—C 7— 0-C—C-—-OYo (VIII)
L3
Durch Hydrolyse des Acetals (VIII) erhält man den Aldehyd, den man zur Säure oxydiert. Die Säure wird anschließend der Veresterung oder Ämidierung unterworfen.
Methode Ba 1
Verwendung einer lithiumorganischen Verbindung
Die Heaktionsaiechanismen sind nachfolgend zusammengestellt <Y3 -1W · '. ' -37..
7. 1. 77
47 510 11
OEt
BuLi
Li
(IX)
ost
FV
C-C-OEt \
A-CO9Na oder
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A-CN
CH-
JfQinO
A-C-
It
CH-
Die Verbindung (IX) wird der Metallierung mit Lithium unter Verwendung von BuLi in Äther bei Temperaturen zwischen-70 und 0° C unterworfen» Das Reaktionsprodulct wird bei Raumtemperatur mit dem Natriumsalz der Säure ACOpH (oder dem entsprechenden litril) umgesetzt» Aus dem so erhaltenen Keton (X) wird beim Behandeln in saurem Milieu ein Keton-Aldehyd freigesetzt, der mit Kaliumpermanganat oxydiert wird, Die erhaltene Säure wird nach den vorstehend beschriebenen
7. 1. 197? 47 510 11
Verfahren der Veresterung oder Amidierung unterworfen.
Bei den Verbindungen (IX) handelt es sich um Originalverbindungen, die auf klassischem Weg geraäS folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
I 3 Äthyl-
Br-C-GHO —-
orthoformiat
CHo
Br-C-CH
OEt
OH
IX
—OH
Wie bereits vorstehend ausgeführt (unter Ab), kann man nach dieser Methode direkt diejenigen Verbindungen (X) erhalten, in denen
A=
oder Xo =
oder OH ist;
letztere werden aus dem entsprechenden Efitroderivat Xo oder Xo = ^2^ erhalten.
Methode Ba 2
Verwendung einer magnesiumorganischen Verbindung
- 39 -
7. 1. 1977 47 510 11
~ 39 -
Br-
CHo
I. * OEt
o-c-ch;
kOEt
Mg
BrMg-
Die magnesiumorganische Verbindung kann, ausgehend von (IX), entweder direkt (Mg in Äther oder THF) oder durch Austausch mit CHoMgJ erhalten werden. Für die Kondensation dieser magnesiumorganischen Verbindung mit einem Säurechlorid oder einem Hitril gelten die gleichen Bemerkungen wie unter Ab,
Selbstverständlich können diejenigen Verbindungen (X), in denen X^ X2 oder ^3 ^ie Bedeutung OH oder HH2 hat, nur aus-den entsprechenden ITitroderivaten erhalten werden.
Bb) Verfahren unter Verwendung eines "Hydroxyketpns"
Es handelt sich einfach um eine Kondensation eines Hydroxyketons mit einem bromierten Acetal in alkalischem Milieu gemäß der Reaktion
A-C
• CHo I 3
—OH + Br-C-CH.
ι Χ
OSt OBt
CH, % j
Hierbei geht man so vor, wie unter Ac für Br-C-COY beschrieben. CHo
40
7. 1. 1977 47 510 11
Bei der Behandlung des Kondensationsproduktea (X) in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben, erhält man die gewünschte Verbindung (I).
O1- Methode für den Zugang ZU1 Verbindungen der Formel, I,
in der X0 die Bedeutung -0(GH2)2-0- (1,3-Dioxolanylderivate) hat.
Diese Verbindungen werden durch Einwirkung von Äthylenglykol in Gegenwart von PTS auf die Verbindungen der Formel I mit XQ - 0 und Y.k OH erhalten. Von den erhaltenen 1,3-Dioxolany!derivaten kann man durch Verseifung des "Dioxolanesters" (z.B.) nicht zud3n entsprechenden Säuren (Y = OH) zurückgelangen. Man muß vielmehr bei dem alkalischen Salz (XQ = -0(CH2)20-, I = OK, ONa) aufhören, da dieses unter sauren Bedingungen den Ring des zuvor gebildeten Dioxolans unter Bildung des Säure-Ketons öffnet.
die, wie vorstehend unter (h) beschrieben, der Behandlung unter Bildung einer Säure der allgemeinen Formel·
I (Y = OH) unterworfen wird; und
II gegebenenfalls Umwandlung der so erhaltenen Säuren bzw. Ester in Metallsalze und Ester bzw. Sauren oder andere Ester.
gabelle JE
GH,
2' R
7. 1. 1977 47 510 11
Verbin dung Ver suchs- Nr. A X4 X5 H H R Y OH F. (0C), - falls nichts. anderes an gegeben
A-I 88 H H H CH3 OH 130
A-2 153 H ' CH3 OCH3 185
A-3 162 0,0- Ή ΛΙΤΤ OC2H5 89
A-4 163 Ci-<Q- H 79
- A9T-.
Tabelle ι (Ports. 1)
7. 1* 77 47 510 11
Verbindung
Versuchs
170
171
178
180
186
Cl-
Cl-
CH.
CH.
CPL
CH.
CH.
-Π Ο
CH
OCH
OCH.
CH-
F. (0C), falls nichts anderes an-
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- A9 ~ Tabelle I (Fortsetzung 8)
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47 510 11
Verb in-,dung
Versuchs-
ITr.
P. (0C), falls nichts anderes angegeben
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S A-46
A-47
A-48
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A-50
6O6A
607
611
618
619
CH
CH.
CH.
CH,
CH.
CH.
OH
-0-CH
OH
-OCH
OH
OH
182 120
126
Ί20
158 160
Tabelle I (PortsJ 9)
7. 1. 1977 47 510 11
Verbindung
Versuchs >
falls nichts anderes angegeben
A-51 !627 A-52
A-53
A-54
A-55
A-55 bii
634
398
399
624
F-
Cl-
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192 68
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47 510 11
Tabelle I (Portal 14)
' Verbindung.
7ersuchs
F." (0C),
falls nichts anderes angegeben
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A-81
A-82
272
A-S3 ! A-84 A-85 A-86 A-87
Br
H,C0-/ \~
Cyclohexyl
Cyclohexyl
4-CH3OC6H4
4-CH3OCgH4 4-ClC6H4
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CH-
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-O-(CH2)2-!
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0-C12H25 0-CH(CH3)C2H5
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Verbindung
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P.
σ-16
640
491
OH
CH
OH
H.
OH
OCHjCCH3)
00H(CH3)
3)2
OCH(OH3)
67
156
-JGiT-
Tabelle III (Forts.2) ·
I Ver bindung Yersuchs- Z Σ4 X5 R Y 63
C-8 493 ..CU H H CH3 OCH(CH3)2 131
C-9 515 V U-CO. H H CH3 OH
C-10 mm U-CO- H . H CH3 OCH(CH3)2 -
C-.11 — BrJ JL-CO- H H CH3 OH 72
C-12 541 BiJi JL CO- H H CH3 OCH(CH3)2
7.* 1.1 1977 47 510 11
Tabelle III (Forts.' 3)
Versuchs- Hr. U ί· Z CO- -σ- π O H Χ5 R Y F. . (0C)
I Ver bindung 612 C -CO-- H H OH 132
C-12 EO2 O H H CH3 OCH(CH3)2
σ-14 . H CH3 OH 185
σ-15 OH3 -C-C-Ο Ι CH3
7.· 1. 1977 ' • 47 510 11
Tabelle IV
A-C tt
r, ^
Herstellungamethode
133
178
2-CIL
6-CH-
140
2-CH-
114
7. 1. 1977 47 510 11
TabellelV (Ports, 1)
A X 4 H 5 H F. (0C) Herstel-
lungs-
H H methode
H H
120 Ci
f
H H 164 α
H H 178 Ot
H H
H H
V— . Cl 208 • ot
H .H 192 α
168 OC
165
104 <κ
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Tabelle IY (Ports. 2)
P. (0C)
Herstel* lungsmethode
CH.
155
190
139
OHC
98
164
Br
190
,XJ-
139
124
7. 1. 1977 47 510 11
Tabelle IV (Forts. 3)
A Z4 V F. (0C) Her st el lungs- methode
C H H 88 cL t y
3-OH3 5-CH3 98 oC '
it 4~Chlorphenyl
Bern,:
+ neue Verbindungen
- 69 -

Claims (6)

  1. Erfindungsanapruch
    1, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinin Formel I
    (D
    in der A eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder Cyclohexylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel
    JJ-
    oder
    ^"wobei X1, X^ und X^ gleich oder verschieden sind und jeweils die Bedeutung H1 Cl, Br, F, CF3, NO2, OH, CHO oder· COOH haben oder eine C, ,-Älkylgruppe, C-j_,-Alkoxy· gruppe, Bensyloxy-, Acetylamino- oder Acetoxygruppe, oder den Rest
    ' -.70
    7."1· 1977 47 510 11
    0-C-COY " t
    CH3
    (in dem Y vorzugsweise eine Hydroxygruppe oder ein C- .-Alkoxyrest ist) darstellen, sowie X^ die Bedeutung O oder S und X~ die Bedeutung H-, Cl oder Br haben_7 bedeutet,
    B, X. und Xc- gleich oder verschieden sind und jeweils eijn Wasserstoff atom oder einen C-j .-Alkylrest bedeuteb,
    Y die Bedeutung H, OH oder OM (wobei M ein Metallrest ist) hat, eine (Lj ^g-Alkoxy gruppe (deren Kohlenwasserstoff kette linear oder verzweigt ist), eine C^ g-Cycloalkoxygruppe, C-j.-Alkylthiogruppe, 2,3-Dihydroxypropyloxygruppe, 4-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanyl)-methylenoxygruppe der Formel
    0-CH2-
    eine Phenoxygruppe, substituierte Phenoxygruppe (vorzugsweise eine ρ-Chlorphenoxygruppe), 3-Pyridyl raethylenoxygruppe, eine 5-(2-Methyl-3-hydroxy~4~ hydroxymethyl-pyridyl)-methylenoxygruppe der Formel
    JH2OH
    OH
    - 71 -
  2. 7. 1. 1977 47 510 11
    den Rest IZ1Z2, IiHGH2CH2UZ1Z2, OCH2CH2IiZ1Z2 oder O(CH2)J11CONZ1Z2 (wobei m einen Wert von 1 bis 4 hat und Z.J und Z2 C1 .-Alkyl gruppe η darstellen, oder Z1 und Z2 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie. verknüpft sind, einen 5- bis 7gliedrigen,.N-heterocyclischen Ring bilden, der„ein zweites.Heteroatom, wie 0 und/oder II enthalten und substituiert sein kann), oder den Rest der Formel
    f V/ Cl
    CH3 0
    darstellt,
    sowie ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekenn- / zeichnet, daß einer der folgenden Wege beschritten
    (a) Umsetzung eines Halogenids der allgemeinen Formel A-CO-HaI1 (in der Ä die vorgenannte Bedeutung hat und HaI1 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom,.
    ist) nach Friedel-Crafts mit einer Phenoxyalkylcarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel
    O-C-CO-Yo
    (in der X.·, X,- und I? die vorgenannte Bedeutung haben und Yq die gleiche Bedeutung hat wie Y, mit der Ausnahme der Bedeutung Y = OH);
    - 72 -
    7« 1. 1977 47 510 11
    (b) Umsetzung eines Benzolderivats der allgemeinen Formel
    (in der X^, X2 und Xo die genannte Bedeutung haben) nach Friedel-Crafts mit einer p~Chlorcarbonylphenoxyalkylcarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel
    Cl-C
    (in der X,, Xj- und R sowie Yq die vorgenannte Bedeutung haben);
    (o) Umsetzung eines Cyanbenzolderivates der allgemeinen Formel A-CiT (in der A die vorgenannte Bedeutung hat, mit der zusätzlichen Maßgabe, daß diese Verbindung keinen gegenüber metallorganischen Reaktanten empfindlichen Substituent trägt) mit einer Organomagnesiumverbindung der allgemeinen Formel
    X-Mg.
    - 73 -
  3. 7. 1. 1977 47 510 11 - IS -
    (in der X,, X^ und R die vorgenannte Bedeutung 'habeη X die Bedeutung Br oder J hat 5 und Y^ die Bedeutung O-Metall, OMgBr oder OMgJ hat, wobei Y-j auch die Bedeutung OH, OCHo oder OCpHc haben kann, sfern X die Bedeutung J hat)j
    (d) Umsetzung eines Halogenide der allgemeinen Formel A-CO-HaI-. (in der A die vorgenannte Bedeutung hat, mit der zusätzlichen Maßgabe, daß diese Verbindung keinen gegenüber metallorganischen Beaktanten empfindlichen Substituent trägt) mit einer OrganomangesiUQiverbindung der allgemeinen Formel
    X-Mg.
    (in der X, X,, Xc» R und Y1 die vorstehend unter (c) genannte Bedeutung haben)j
    (e) Umsetzung eines Hydroxyketone der allgemeinen Formel VII
    A-CO- (' . 7—OH (VII)
    (in der A, X. und Xr- die vorgenannte Bedeutung haben) mit einem Aceton-Chloroform-Gemisch oder dem Umsetzungsprodukt von Aceton mit Chloroform, unter BiI-
  4. 7. 1. 1977 47 510 11
    .dung einer Säure der allgemeinen Formel I, in der X die Bedeutung OH und R die Bedeutung CH3 hat} (f) Umsetzung eines Hydroxyketone der unter (e) ge nannten Formel VII, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel
    HaI2 C—-COY
    (in der R und Y die vorgenannte Bedeutung haben und HaI2 die Bedeutung Br, Cl oder J hat, wobei Br das bevorzugte Halogen darstellt), wobei die Reaktion in einem Alkohol oder einem Keton in Gegenwart von K2COo oder Na2COn durchgeführt wird; (g) Umsetzung eines Hydroxyketone der unter (e) genannten Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CH3
    HO-C-CO-Y2
    CH3
    (in der Y2 die gleiche Bedeutung wie Y hat und vorzugsweise eine Hydroxylgruppe darstellt), unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen. Formel I, in der R die Bedeutung ClBU hat £ .
    (h) Umsetzung einer Organolithiumverbindung der allgemeinen Formel
  5. 7. 1. 1977 47 510 11
    OY-
    (in der X,, X,- und R die vorgenannte Bedeutung haben und Υ-, eine Cj ,-Alkylgruppe, vorzugsv/eise eine Ät.hylgruppe, ist) mit einer Verbindung A-CO2Na oder A-CN (wobei A die vorgenannte Bedeutung hat, mit der Maßgape, daß kein gegenüber metallorganischen Verbindungen empfindlicher Substituent vorhanden i3t), unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    A-CO
    OY.
    die bei der Behandlung in saurem Milieu ein Aldehyd-Keton ergibt, das mittels KMnO, der Oxydation unter Bildung einer Säure der allgemeinen Formel I (Y = OH) unterworfen wird; . .
    (i) Umsetzung einer Organomagnesiumverbindung der all· gemeinen Formel
    X-Mg
    (in der X^, X1- und R die vorgenannte Bedeutung haben;
    7« 1. 1977 47 510 11
    X die Bedeutung Br oder J hat; und Y, eine Cj-.-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Äthylgruppe, ist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A-COCl oder A-CJi (wobei A die vorgenannte Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß kein gegenüber metallorganischen Verbindungen empfindlicher Substituent anwesend ist), unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    A-CO
    (in der Y-, die vorgenannte Bedeutung hat), die, wie vorstehend unter (h) beschrieben, der Behandlung unter Bildung einer Säure der allgemeinen Formel I (Y = OH) unterworfen wirdj (j) Umsetzung eines Bromacetals der allgemeinen Formel
    (in der Y, die vorgenannte Bedeutung hat) mit einem Hydroxyketon der vorgenannten Formel VII, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
  6. 7.' 1·< 1977 47 510 11
    -HS-
    A-C
    CH,
    0-C-CflL
    OY. OY.
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