DE2504689A1 - Indanderivate - Google Patents

Indanderivate

Info

Publication number
DE2504689A1
DE2504689A1 DE19752504689 DE2504689A DE2504689A1 DE 2504689 A1 DE2504689 A1 DE 2504689A1 DE 19752504689 DE19752504689 DE 19752504689 DE 2504689 A DE2504689 A DE 2504689A DE 2504689 A1 DE2504689 A1 DE 2504689A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
acid
group
methyl
isopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752504689
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Marie Teulon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hexachimie SA
Original Assignee
Hexachimie SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB5726/74A external-priority patent/GB1492175A/en
Application filed by Hexachimie SA filed Critical Hexachimie SA
Publication of DE2504689A1 publication Critical patent/DE2504689A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Köln, den 24.Jan.1975 Eg/Ax
HEXACHIMIE, 128, rue Danton, 925o4 Rueil-Malmalson, Frankreich
Indanderivate
Die Erfindung "betrifft neue Indanderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittelzubereitungen, die sie enthalten.
Die neuen Indanderivate haben die allgemeine Formel
(D
in der
X ein Wasaerstoffatom oder ein Halogenatom ist,
R. und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils für einen niederen G^-Cc-Alkylrest oder einen C-z-Cy-Cycloalkylrest stehen, wobei wenigstens einer der Reste R^ und'· Rp ein Wasser st off atom sein kann,
R., ein Wasserstoff atom oder ein niederer Ö^-C^-Alkylrest und
509833/1072
Y eine Gruppe der Formel -CH2OH oder -COOR-, in der R, ein Wasserstoffatom ist, eine Gruppe der Formel M 1/v, worin M ein Metall und ν seine Wertigkeit ist, oder eine Gruppe der Formel
-(CH2)n - KR5R6
ist, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, R1- und Rg, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserst off atom, einen niederen C.-C ,--Alkylrest, einen C^-C^-Cycloalkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest stehen oder R5 und Rg gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen N-Heterocyclus bilden, der ein zweites Heteroatom enthalten und substituiert sein kann.
Gemäß der Erfindung sind unter niederen Alkylresten geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 C-Atomen zu verstehen· Die Cycloalkylreste enthalten 3 bis 7 C-Atome. Geeignet sind beispielsweise Cyclopropylreste, Cyclobutylreste, Cyclopentylreste, Cyelohexylreste und Cycloheptylreste, wobei der Cyclohexylrest als Cycloalkylrest bevorzugt wird.
Bevorzugt als Gruppe M wird ein Metall der Gruppen I, II und III des Periodensystems. Geeignet sind insbesondere Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium.
Als Beispiele geeigneter N-Heterocyclen sind insbesondere die folgenden Gruppen zu nennen: Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, 3,5-Dimethylmorpholino, Piperidino, 4'-Methylpiperidino, Piperazino, 4-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino, 4-p-Chlorphenyl-piperazino und Azepino, Arylreste, Aralkylreste, a-Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl und Benzyl.
Die Erfindung umfaßt ferner die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I), z.B. in Fällen, in
509833/1072
ist denen Y eine Gruppe der Formel COOR., die Additions— salze mit Aminen, wobei- R, ein Wasserstoffatom ist, und die Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze, wenn R7, eine Gruppe der Formel ist.
Die Säureadditionssalze im Falle von R* = (CH2)n v/erden durch Umsetzung mit .einer anorganischen Säure oder organischen Säure nach an sich bekannten "Verfahren hergestellt. Als Säuren eignen sich zu diesem Zweck insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Ameisensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, JJ-Acety!asparaginsäure, N-Acetylglutaminsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure und p-Toluolsulfonsäureo
Die Verbindungen der Formel (I) können nach beliebigen bekannten Verfahren, die zur Herstellung von Produkten der gleichen Klasse angewandt werden, hergestellt werden. Es sind somit mehrere Verfahren und Analogieverfahren, die nach bekannten Grundsätzen durchgeführt werden, für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verfügbar, wobei in der Hauptsache als Ausgangsprodukt ein Indan der Formel
(H)
in der R^, R2 und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben, verwendet wird.
Vorteilhaft ist das folgende allgemeine Verfahren: a) Man setzt Indane der Formel
509333/1072
(H)
in der R1, R2 und X die oben genannten Bedeutungen haben, mit Äthyloxalylchlorid GlCOGOOC2H5 gemäß Friedel-Crafts um und wandelt den hierbei erhaltenen Ketoester durch alkalische oder aaure Hydrolyse in eine Ketoaäure der Formel
CO-COOH
(VI)
um.
b) Man unterwirft daa Produkt der Formel (VI) einer Reduktion gemäß Wolff-Kiahner und erhält hierbei Produkte der Formel (i), in der Y eine Gruppe der
Formel COOR. iat und R, und R. Waaaeratoffatome 4 3 4
sind.
c) Man unterwirft eine Verbindung der Formel (Vl) der Einwirkung einer Organomagnesiumverbindung der Formel R,MgZ, in der Z ein Halogenatom, vorzugsweise Jod ist, und nimmt anschließend eine Dehydratisierung und Hydrierung vor, wobei ein Produkt der Formel (I) erhalten wird, in der Y eine Gruppe der Formel GOOR- und R^ ein Cj-Oc-Alkylrest und
R. ein Wasserstoffatom ist.
d) Gemäß einer anderen Variante zur Herstellung der Produkte der Formel (I), in der Y eine Gruppe der
509833/1072
Formel -OHgOOH und R, ein Wasserstoffatom ist, wird eine Willgerodt-Reaktion (Variante nach Kindler) durch Einwirkung von Schwefel und einea primären oder sekundären Amins auf ein Methylketonderivat des Indana der Formel
CH,
(X)
in der R.. und R2 sowie X die oben genannten Bedeutungen haben, durchgeführt, wobei ein Thioamid der Formel
OH2-JJ-N
(XI)
in der R^, R2, Rc, Rg und X die oben genannten Bedeutungen haben, erhalten wird»
Das Thioamid (Xl) wird durch saure Hydrolyse in eine Säure der Formel (I), in der R, ein Wasserstoffatom ist, umgewandelt· Diese Säure wird gegebenenfalls anschließend mit einem Reduktionsmittel reduziert, wobei der entsprechende Alkohol der Formel (i) erhalten wird.
e) Gemäß einer anderen Variante zur Herstellung der Produkte der Formel (I), in der X ein Wasaerstoffatom und Y eine COOH-Gruppe ist, werden Indane der Formel
509833/1072
in der Ru und R« die oben genannten Bedeutungen haben« mit einem Säureohlorid oder mit einem Säureanhydrid gemäß Friedel und Crafts umgesetzt. Das hierbei gebildete Keton wird nach den klassischen Methoden mit einem Alkaliborhydrid, Aluminiumlithiumhydrid usw. zum Alkohol reduziert:
Durch Umsetzung mit Phosphortribromid oder Thionylchlorid wird dieser Alkohol in das bromierte oder chlorierte Derivat umgewandelt. Durch Umwandlung des erhaltenen Bromids oder Chlorids in das Nitril durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid und saure oder basische Hydrolyse des Nitrils wird das gewünschte Produkt erhalten:
509833/ 1072
f) Gemäß einer Variante können die Produkte der Formel (I), in der Y eine OOOR.-Gruppe ist und R, und R. Wasserstoffatome sind, durch Chlormethylierung von Produkten der Formel (II), umwandlung des erhaltenen Chlorids in das Nitril durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid und saure oder basische Hydrolyse des Hitrils unter Bildung des gewünschten Produkts hergestellt werden.
g) Zur Herstellung von Produkten der Formel (I), in der Y eine Gruppe der Formel -CH2OH ist, werden Säuren der Formel (I), die in den Stufen (b), (c), (d), (e) oder (f) erhalten worden sind, oder ihre in bekannter Weise durch Veresterung erhaltenen Alkylester, in denen der Alkylrest 1 bis 4 C-Atome enthält, mit einem Reduktionsmittel, z.B. Aluminiumlithiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äther oder Tetrahydrofuran, reduziert,
h) Durch Umsetzen der Halogenide der gemäß (b), (e), (d), (e) oder (f) erhaltenen Säuren mit einem Aminoalkohol der Formel
R6 " -
in der η, R- und Rg die oben genannten Bedeutungen haben, werden Verbindungen der Formel (l) erhalten, in der Y eine Gruppe der Formel COOR, ist, worin R, ein Rest der Formel
~(CH2)n-N ist.
R6
i) Durch Umsetzung der anorganischen Salze der gemäß , (c), (d), (β) oder (f) erhaltenen Säuren mit
50983 3/1072
einem Halogenid der Formel
Z(CH2)n-H
in der Z ein Halogenatom ist und D1 Rc und Rg die oben genannten Bedeutungen haben, werden Produkte der Formel (i) erhalten, in der Y eine Gruppe der Formel COOR. ist, worin R, ein Rest der Formel
ist.
Nachstehend sind die Stufen (a), (b) und (c) des Verfahrens gemäß der Erfindung im Schema I, die Stufen (h) und (i) im Schema II und die Variante (f) im Schema III dargestellt. ·
(II)
Schema I
YCOCOOC2H5
OCOOC2H5
(V)
O COOH WOLFF-KISHNER
CH2 COOH
509833/1072
(VII)
(VIII) CH-COOH
(I)
Schema II
CO Cl HO (CH9) - N
f3
CH - COO(CH2Jn-
n- Ν/
R,
I3 R
CH- COOH
H- COOM
509833/1072
Schema III
(H)
(HI)
(IV)
COOH
(I)
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung und ihre ungiftigen Additionssalze haben interessante pharmakologische Eigenschaften und sind wertvoll für die Therapie, insbesondere als Analgetika und entzündungshemmende Mittel· Insbesonder eignen sich die Verbindungen gemäß der Erfindung beispielsweise als entzündungshemmende Mittel für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen. Beispielsweise können Arzneimittelzubereitungen, die insbesondere für die Behandlung von Entzündungen und Algien, rheumatischen Erkrankungen und schmerzhaften Syndromen wertvoll sind, unter Verwendung eines physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffs und einer wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung der Formel (i) oder eines ihrer ungiftigen Additionssalze hergestellt werden.
509833/1072
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Kapseln, die 50 "bis 250 mg Wirkstoff enthalten, in einer Dosis von 2 bis 6 Kapseln pro Tag, in Form von Suppositorien, die 100 bis 500 mg Wirkatoff enthalten, in einer Tagesdosis von 2 bis 5 Suppositorien pro Tag, in Form von Suspensionen, die 25 mg Wirkstoff pro 5 ml enthalten, in einer Tagesdosis von 10 bis 40 ml und in Form von Injektionslösungen, die 50 mg Wirkstoff pro 2 ml Lösung enthalten, in einer Tagesdosis von 2 bis 4 Injektionen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel (i) haben eine DLcq bei der Ratte von etwa 250 mg/kg bei oraler Verabreichung, eine geringe geschwürsbildende Wirkung und ein höheres Verhältnis von Aktivität zu Toxizität als bekannte Produkte mit analogen pharmakologischen Eigenschaften.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, die die Herstellung der Verbindungen beschreiben, weiter erläutert.
Beispiel 1
T,3-Dimethyl-5-ohlormethylindan
Formel III: - R1 = R2 = OH5 X=H Ein Gemisch von 73 g 1,3-Dimethylindaä, 28 g Trioxymethylen, 64 ml Essigsäure, 41 ml 85$ig er Phosphorsäure und 100 ml konzentrierter Salzsäure wird 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 58 und 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Gemisch von Wasser und Eis aufgenommen, und die organischen Produkte werden mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druek destilliert. Hierbei werden 44,8 g 1^-Dimethyl-S-ohlormethylindan in Form einer farblosen Flüssigkeit vom Siedepunkt 110°C/1 mm Hg erhalten. .
509833/1072
Beispiel 2 £J1 ,3-Dimethyl)-5-indanyl7-acetonitril
Formel IV: R1 = R2 = OH3; X= H
Zu einer Lösung von 44,8 g 1 ^-Dimethyl-S-chlormethylindan in 130 ml Äthanol wird eine Lösung von 25 g Kaliumcyanid in 30 ml Wasser innerhalb einer Stunde gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann gekühlt, mit einem Gemisch von Wasser und Eis verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird gut mit Wasser gev/aschen und über natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Auf diese Weise werden 31,8 g der gewünschten Verbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit vom Siedepunkt 125 bis 132°C/0,7 mm Hg erhalten.
Beispiel 3 /T[1,3-Dimethyl)-5-indanyl7-essigsäure
Formel Is R1 = R2 = GH5 R5 = R4 = X = H
Eine Lösung von 31,8 g £(1,3-Dimethyl)-5-indanyl7-acetonitril in 175 ml Äthanol, das eine Lösung von 62 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Wasser enthält, wird 16 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, flach dem Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und dann filtriert. Das Filtrat wird bei O0O mit 10biger Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach TJmkristallisation aus Toluol werden 20 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 116-1170O erhalten.
B09833/1072
Beispiel 4
1,3-Dime thyl)-5-indanyl7-äthylglyoxylat
Formel V: R1 = R2 = CH5I X=H Eine Lösung von 78 g 1,3-Dimethylindan und 83,5 g · Ithyloxalylchlorid in 300 ml Methylenehlorid wird innerhalb einer Stunde unter Rühren zu einer Suspension von 125 g Aluminiumchlorid in 300 ml Methylenohlorid gegeben, wobei so gekühlt wird, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 50O bleibt» Das Gemisch wird anschließend 2 Stunden bei der Temperatur des Laboratoriums gerührt, dann auf 2 kg Eis gegossen und mit Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenohloridphasen werden vereinigt, mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 119 g der gewünschten Verbindung in form eines Öls erhalten, das in roher Form für die folgenden Verfahrenssehritte verwendet wird,
Beispiel 5
/(i,3-Dimethyl)-5-indany^-glyoxylsäure
Formel VIi R1 = R2 * GEy, X-H-Eine Lösung von 119 g/ti,3-Dimethyl)-5-indanyl7-äthylglyoxylat in 600 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 20,5 g Natriumhydroxyd in 600 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, ansohließend gekühlt, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit 10biger Salzsäure bei O0G angesäuert. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, das anschließend mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und .abgedampft wird. Durch Destillation des erhaltenen Rückstand·! unter vermindertem Druck werden 77 g der gewünschten
509833/1072
Verbindung vom Siedepunkt 17O°G/1t5 mm Hg erhalten.
Beispiel 6
ß, 1,3-Dimethyl)-S-indanylJ-essigsäure
Formel Ij R1 = R2 = CH,; R, = R, = X = H Bin Gemisch von 12 g/([1»3-Dimethyl)-5-indanyiJ-gIyoxylsäure und 25 ml Hydrazinhydrat wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird auf 70°0 gekühlt und mit 15g Kaliumhydroxyd in Form von Pellets in kleinen Portionen versetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1,5 Stunden am Rüekflußkühler erhitzt, worauf das überschüssige Hydrazinhydrat unter vermindertem Druck abgedampft wird. Die Lösung wird anschließend gekühlt und bei O0G mit 1Obiger Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Fällung wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet*. Nach ümkristallisation aus Toluol werden 7t7 g der gewünschten Verbindung in Form vori weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 116-117°G erhalten.
Beispiel 7
^6-Ghlor-i, 3-dimethyl)-5-indanyl!/-äthylglyoxylat
Formel V: R1 = R2 = OH5; X = Gl
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 50 g 1,3-Dimethyl-6-chlorindan und 4-3 g Äthyloxalylchlorld werden 80 £ der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten, daa in roher Form für die folgenden Verfahrensachritte verwendet wird.
Beispiel 8
£[ 6-Chlor-1,3-dimethyl)-5-indany lj-glyoxylsäure
Formel VIi R1 = R2 « CH5; X = Cl
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 80 g /*(6-Chlor-1,3--dimethyl)indany 1-5.7-äthylglyoxylat werden 61 g der gewünschten Verbindung
509833/1072
in Form von blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 170-1730C erhalten..
Beispiel 9 ^6-Chlor-1,3-dimethyl)-5-indanyl7-essigsäure
Formel I: R1 = R2 = GH^; R5 = R^ = H; X = 01
Auf die in Beispiel 6 "beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 20 g /"(6-Chlor-1,3-dimethyl)-5-indanyl7-glyoxylsäure werden nach Umkristallisation aus Toluol 10,5 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 158-1600O erhalten.
Beispiel 10 £{ 2-Isopropyl)-S-indanylJ-äthylglyoxylat
Formel V: R1 = X = H; R2 = Isopropyl
Auf die in Beispiel 4 "beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 43 g 2-Isopropylindan und 42,2 g A'thyloxalylchlorid werden 69 g der gewünschten Yerbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird.
Beispiel 11 /"(2-Isopropyl)-5-indanyl7-glyoxylsäure
Formel VI: R1 = X = Hj R2 = Isopropyl
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 69 g /'(2-Isopropyl)-5-indany]J-äthylglyoxylat werden 58 g der gewünschten Verbindung in Form von blaßgelben Kristallen erhalten, die aus einem Gemisch von Hexan-Gyclohexan (5Oi50) umkristallisiert werden. Schmelzpunkt 55-6O0C.
509833/1072
- 16 - 25QA689
Beispiel 12 ^-Isopropyl)-5-indanyl7-essigsäure
Formel Is R1 = X = R^ - R^ = H? R2 « Isopropyl Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 20 g /"(2-Isopropyl)-5-indanyl7-glyoxylsäure werden nach Umkristallisation aus Hexan 11g der gewünschten "Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 80-810C erhalten·
Beispiel 15 /*( 1 -Cyclohexyl )-5-indanyl7-äthylglyoxylat
Formel Vs R2 * X « H; R1 = Cyclohexyl
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 70 g 1-Cyclohexylindan und 54,6 g Ithyloxalylohlorid werden 110 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die anschließenden Verfahrensschritte verwendet wird.
Beispiel 14 /Ό-Cyclohexyl)-5-indany^-glyoxylsäure
Formel VIs R2 = X = H; Ri = Cyclohexyl
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 110 g VX1-Cyclohexyl)-5-indanyl7-äthylglyoxylat werden 90 g der gewünsohten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die folgenden Verfahrenssohritte verwendet wird.
Beispiel 15 -Cyclohexyl )-jf-indanyl-essigsäure
Formel Is R2 » X = R, « R. * H; R^ = Cyclohexyl Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 30 g ^"(1-Cyclohexyl )-5-indanyl7-glyoxylsaure, werden nach Umkristallisation aus Pentan 15,9 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 75"780G erhalten.
509833/1072
Beispiel 16
2-Hydroxy-2-methyl-ZI1,3-dimethyl)-5-indanyl7-essig-
aäure
lormel VII» R1 = R2 « CH5J X=H
Eine aus 34»2 g Magnesium in 75 ml Äther hergestellte Grignard-Verbindung und 105 ml Methyljodid in 200ml Äther werden tropfenweise einer mit Eis gekühlt®ß Lösung von 65,5 £ £{1,3-Dimethyl)-5-indanylJ-glyoxylaäure in 900 ml Äther innerhalb einer Stunde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 2 kg Eis gegossen und mit 10biger Salzsäure angesäuert. Es wird mit Äthylaoetat extrahiert, das mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 53 £ der gewünschten Verbindung erhalten, die in roher Form für die folgenden Verfahreneschrltte verwendet wird.
Beispiel 17 2-Methylen-/*( 1,3-dimethyl)-5-ind*nyls7-eseigsäare
Forawl VIIIi R1-R2-CH5; I « H
Eine Lösung von 48 g 2-Hydroxy-2-methyl-/ti »3-dime·- thyl)-5-indany\7-*3sißaäure in 2,1 1 Dioxan und 105 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 StunStn aa Rückflußkühler erhitzt, dann in 2 kg Bis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakt« werden Bit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet· Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 42 g der gewünschten Verbindung in Form von hellbeigen Kristallen erhalten, die naoh Umkriatalli·ation aus Peηtan einen Schmelzpunkt von 66-690C haben·
509833/1072
Beispiel 18
Natriumsalz von 2-Methyl-/Ti ,3-dimethyl)-5-indanyl7-easigsäure
Formel Ii R1 = R2 = R = OH,; X = H; R. = Eine Lösung von 35,5 g 2-Methylen-ZI1,3-dimethyl)-5-indanyi/*-essigsäure in 350 ml Methanol wird 7 Stunden der Hydrierung in 10 g Raney-Niekel bei 800C unterworfen. Nach Abkühlung, Filtration und Eindampfen des Filtrats wird ein dickes weißes Öl erhalten, das nicht kristallisiert. 21,4 g dieses Öls werden mit einer Lösung von 20 ml Natriumäthylen behandelt, das aus 2 g Natrium in 20 ml Äthanol hergestellt worden ist. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther aufgenommen, wobei 16 g der gewünschten Verbindung in Form eines wasserlöslichen reißen Pulvera erhalten werden.
Analyse» Potentiometrische Bestimmung (Perchlorsäure) Molekulargewicht: gefunden 239,6;
berechnet 240.
Beispiel 19
2-Hydroxy-2-methyl/l2-isopropyl)-5-indanyl7-essigsäure
Formel VIIx R1 = X * H; R2 » Isopropyl Auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 44 g /*(2-Iaopropyl)-5-indanyl/-glyoxylsäure, werden nach Umkristallisation aus Isopropanol 39 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 140-1430C erhalten.
Beiapiel 20
2-Methylen-/"(2-isopropyl)-5-indanyl/-essig säure
For-mel VIIIi R.. * X « H; R2 = Isopropyl
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 21,8 g 2-Hydroxy-2-methyl-/'(2-isopropylJ-S-indany^-essigsäure, werden 19 f der gewünschten Verbindung in Form von hellbeigen Kristal-
509833/1072
len vom Schmelzpunkt 145-1480C erhalten»
Beispiel 21 2-Methyl-/'(2-isopropyl)-5-indanyl7-essig säure
Formel I: R1 = X = R, = H; R2=Isopropyl; R, = GH,
Eine Lösung von 19 g 2-Methylen-Zl2-isopropyl)-5-indany!/-essigsäure in 250 ml Dioxan, das 1,5 g 5$ige Palladiumkohie enthält, wird 4 Stunden der Hydrierung unter einem Druck von 50 kg/cm unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrai unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei werden nach Umkristallisation aus Pentan 15g der gewünschten ; Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 81-830C erhalten. !
Beispiel 22 ^(2-Isopropyl)-5-indanol7-essigsäure
Formel IX: R1 = R^ = X » H; R2 = Isopropyl ·
Eine Lösung von 9 g /(2-Isopropyl)-5-indanyl7-esaig- I säure und 6 g Thionylchlorid in 50 ml Benzol wird j 2 Stunden bei 800C gehalten. Das Lösungsmittel und I das überschüssige Thionylchlorid werden anschließend ! unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene Öl wird in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet.
Beispiel 23
Hydrochlorid des Morpholinäthylesters von /*(2-Isopropyl)-5-indanyl7-essigsäure
Formel I: R1=R^=X=Hj R2=Isopropylj ■ , ■"
R. « CH9 -CH5-/""b 4 2 2 \ /
Zu einer Lösung des aus 9 g Säure hergestellten Chlorids der /*(2-Isopropyl)-5-indanyl7-essigsäure hergestellten Chlorids in 100 ml Äther werden bei O0O · tropfenweise 6 g Morpholinäthanol gegeben. Das Gemisch
509833/1072
wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Wasser aufgenommen, das 5$ Salzsäure enthält. Die wässrige Phase wird abgetrennt und bei O0C mit 5$iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die organischen Produkte werden mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers werden 7 g des Morpholinoäthylesters der /T[2-Isopropyl)-5-indanyl7-essigsäure erhalten. Durch Zusatz von ätherischer Salzsäure und Umkristallisation aus Aceton werden 7 g des Hydrochlorids in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 153-156°G erhalten.
Beispiel 24-2-Methyl/"(2-isopropyl)-5-indanyl7-essigsäureehlorid
Formel IX» R^ = X = H; R2 = Isopropylj R5 = CH5 Diese Verbindung wird auf die in Seispiel 22 beschriebene Weise aus 10 g Säure hergestellt·.
Beispiel 25
Morpholinäthylester der 2-Methyl-/t2-isopropyl)-5-indanyl^-essigsäure
Formel Ii R^X=H; R2=Isopropyl; R5 »CH^; R4 = CH2 - CH2 - /j
Auf die in Beispiel 23 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung des aus 10g Säure hergestellten 2-Methyl-/t2-lsopropyl)-5-^-essigsäureohlorids werden 7 g der gewünschten Verbindung erhalten. Nach Zugabe ▼on 2,55 £ Oxalsäure in Aceton und ümkristallisation aus Aceton werden 7»3 £ Oxalat in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 135-14O0C erhalten.
509833/ 1072
Beispiel 26 /*(2-Isopropyl)-5-indanyl7methylketon
Eine Lösung von 100 g 2-Isopropylindan und 65 ml Essigsäureanhydrid in 400 ml Methylenchlorid Wird innerhalb einer Stunde unter Rühren zu einer Suspension von 190 g Aluminiumchlorid in 400 ml Methylen— chlorid gegeben, wobei so gekühlt wird, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 1O0C bleibt. Das Gemisch wird anschließend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 2 kg Eis gegossen und mit Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenohloridphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des 137 g wiegenden Rückstandes unter vermindertem Druck werden 105,5 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten, die bei sehr niedriger Temperatur (unter 40°C) schmelzen. Siedepunkt 121-125°0/1,5 mm Hg.
Beispiel 27 /"(2-Isopropyl)-5-indanyl7a-&thanol
Zu einer Lösung von 105 g /"(2-Isopropyl)-5-indanyl·7-methylketon in 600 ml Methanol werden 25,6 g Kaliumborhydrid in kleinen Portionen gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden mit einem Magnetrührer bei ; Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck eingedampft und mit Eis versetzt. Die organischen Produkte werden mit Ither extrahiert. Der A'therextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumchlorid getrocknet, worauf der Äther abgedampft wird. Hierbei werden 106 g der gewünschten Verbindung erhalten, die in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird.
50 9833/1072
Beispiel 28 /"(2-Isopropyl)-5-indanyl7a-chloräthyl
Zu einer Lösung von 106 g /*(2-Isopropyl)-5-indanyl7-a-äthanol in 500 ml Benzol werden in 2 Stunden 70 ml Thionylchlorid gegeben, während mit dem Magnetrührer gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 15 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Die Benzolphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, einer 5$igen Bicarbonatlösung und dann erneut mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter Vakuum destilliert. Hierbei werden 104,1 g der gewünschten Verbindung in "Form eines Öls vom Siedepunkt 132-1360C/ 1,5 mm Hg erhalten.
Beispiel 29 /"(2-Isopropyl)-5-indanyl7-2-methylacetonitril
Einer Lösung von 24,3 g Natriumcyanid in 210 ml Dimethyls ulfoxyd wird eine Lösung von 104,1 g /"(2-IsopropylJ-S-indanyJl^a-chloräthyl in 70 ml Dimethylsulfoxyd zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4,5 Stunden bei 70 bis 80°G gehalten.
k.
Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, in einem Gemisch von Wasser und Eis aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei 74,1 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls vom Siedepunkt 135-15O°C/1,5 mm Hg erhalten werden.
509833/1072
: δ 04 6.8 9
Beispiel 30 2-Methyl-^2-isopropyl)-5-indanylJessigsäure
Eine Lösung von 74,1 g ^"(2-Isopropyl)-5-inäanyl7-2-methylaoetonitril in 185 ml Äthanol, das 185 ml Wasser und 74 g Kaliumhydroxyd enthält, wird 12 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Dem Reaktionsgemisch werden Eis und Wasser zugesetzt. Die neutralen Produkte werden mit ither extrahiert. Nach dem Ansäuern der Mutterlauge in der Kälte wird die Säure mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers und Umkristallisation in Petroläther werden 50,6 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 81-830G erhalten.
Beispiel 31 /T2-Cyclohexyl)-5-indanyl7äthylglyoxylat
Formel Vi R^ = X = H; R2 = Cyclohexyl
Eine Lösung von 110,3 g 2-Cyclohexylindan und 86 g Äthyloxalylchlorid in 400 ml Methylenchloriä wird innerhalb einer Stunde unter Rühren zu einer Suspension von 128 g Aluminiumchlorid in 400 ml Methylenchlorid gegeben, während so gekühlt wird, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 5°G "bleibt· Das Gemisch wird anschließend 2 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 2 kg Eis gegossen und mit Salzsäure auf pH"eingestellt. Die Methylenchloriäphase wird abgetrennt und.die Mutterlauge mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenohloriäplaasen werden vereinigt, mit Wasser, das mit Natriumchlfrriä gesättigt ist, gewaschen und über -Natriumsulfat; getrocknet. Nach dem Abdampfen, des Lösungsmittels .werden 156,3 g der gewünschten Verbindung erhalten, die in roher Form für die folgenden Verfahrenesohritte verwendet wird.
509833/1072
-24- 2S04689
Beispiel 32 /"(2-Cyclohexyl)-5-indanyl7glyoxylsäure
FormelVI: R1 = X = H; R2 = Cyclohexyl
Eine mit einer Lösung von 30 g Natriumhydroxyd in 700 ml Wasser behandelte lösung von 156,3 g /"(2-Cyclohexyl)-5-indanyl7äthylglyoxylat in 700 ml Äthanol wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit 350 ml Wasser verdünnt und "bei O0C mit 10biger Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft wird. Nach dem Waschen mit einem Gemisch von Pentan und Petroläther werden 136 g der gewünschten Verbindung in Form von blaßg
erhalten.
von blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 117-1210C
Beispiel 33 ^2-Cyclohexyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R1 = R5 = X = H; R2 = Cyclohexyl
Ein Gemisch von 40 g /"(2-Cyclohexyl)-5-indanyl7glyoxylsäure und 100 ml Hydrazinhydrat wird 45 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird auf 70°C gekühlt, worauf 50 g Kaliumhydroxyd in Form von Pellets in kleinen Portionen zugesetzt werden. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, worauf überschüssiges Hydrazinhydrat unter vermindertem Druck abgedampft wird. Die Lösung wird dann gekühlt und mit flestilliertem Wasser verdünnt. Die neutralen Produkte werden mit Chloroform extrahiert.
Die Mutterlauge wird bei O0C mit 10biger Salzsäure angesäuert. Die Säure wird mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft wird. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Cyclohexan und Hexan (50:50) werden 29 g der gewünschten
509833/1072
Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 126-132°C erhalten.
Beispiel 34 /i;2-Methyl)-5-indanyl7äthylglyoxylat
Formel Yi R1 = X = H; R2 = Methyl
Auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 66 g 2-Methylindan und 78,5. £ Äthyloxalylchlorid werden 110 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird.
Beispiel 35 /X2-Methyl)-5-indanyl7glyoxyl3äure
Formel VI: R1 = X =. H; R2 = 5
Auf die in Beispiel 32 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 110 g /"(2-Methyl)--5-indanyl/-äthylglyoxylat, werden 98 g der gewünschten Verbindung erhalten, die in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird.
Beispiel 36
/l[2-Methyl)-5-indanyl7essig3äure
Formel I: R1 = R5 = X = H; R2 = CH,
Auf die in Beispiel 33 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 40 g /"(2-Me^yI)-S-IHdBHy]JgI werden nach Umkristallisation aus Pentan 26 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 57-580C erhalten.
Beispiel 37 /l2,2-Dimethyl)-5-indanyl7äthylglyoxylat
Formel V: X = H; R1 = R2 = CH, J, 'Auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 68 g 2,2-Dimethylindan und
509833/10 7 2
73»5 g Äthyloxalylchiorid werden 110g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird.
Beispiel 38
/"(2,2-Dimethyl)-5'-indanyl7glyoxylsäure
Formel VI: X = H; R1 = R2 = CH3 Auf die in Beispiel 32 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 110 g /"(2,2-Dimethyl)-5-indanyl7äthylglyoxylat, werden 92 g der gewünschten Verbindung erhalten, die in Roher Form für die folgenden Verfahrenaschritte verwendet wird.
Beispiel 39
/"(2,2-Dimethyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R, = X = H; R1 = R2 = CH, Auf die in Beispiel 33 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 35 g /"(2,2-Dimethyl)-5-indanyl7glyoxylsäure, werden nach ümkristallisation aus Pentan 24*7 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt <40°C.
Beispiel 4P
2-Hydroxy-r2-methyl-/"(2-cyclohexyl)-5-indanylJessigsäure
Formel VII: R1=X=H; R2=Cyc1ohexyl; R5 = CH5 Eine aus 42,3 g Magnesium und 135 ml Methyljodid hergestellte Grignard-Verbindung in 850 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise zu einer mit Eis gekühlten LÖs.ung von 100 g /"(2-Cyclohexyl)-5-indanyl7glyoxylsäure in 850 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Zugabe erfolgt in einer Stunde. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 2 kg Eis gegossen und mit 1Obiger Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit
509833/ 1072
Äthylacetat wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden die erhaltenen Kristalle mit Petroläther gewaschen, wobei 80,2 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 142-1440C erhalten werden·
Beispiel 41 2-Methylen/"(2-cyclohexyl)-5-inäanyl7essigsäure
Formel VIII: R1 = X = H; R2= Cyclohexyl; R1^= H
Eine Lösung von 80,2 g 2-Hydroxy-2-methyl/"(2-cyclohexyl)-5-indanyl7essigsäure in 1,950 1 Dioxan und 106 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann gekühlt und in 2 kg Eis gegossen. Die gebildete Fällung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierbei werden 72 g der gewünschten Verbindung in Form von hellbeigen Kristallen vom Schmelzpunkt 179-1820C erhalten.
Beispiel 42 2-Methyl/l2-cyclohexyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel Is R1=X=H; R2=CyClohexyl; R,=CH,
72 g 2-Methylen^"(2-cyclohexyl)-5-indanyl7essigsäure, die in 600 ml Dioxan gelöst ist, werden in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bei 800C unter einem Druck von 50 kg/cm 7 Stunden hydriert. Nach dem Abkühlen, Filtration und Abdampfen des Filtrats werden die erhaltenen Kristalle aus einem Gemisch von Toluol und Petroläth.er (10:90) umkristallisiert, wobei 48 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 119 bis 1210C erhalten werden.
Beispiel 43
2-Hydroxy-2-methyl^(2-methyl)-5~indanyl7essigsäure
Formel VII: R1 = X = H; R2 = R, =
Auf die in Beispiel 40 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 63 g /"(2-Methyl)-5-indanylJglyoxylsäure,
509833/1072
werden 48 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 97-1OO°G erhalten.
Beispiel 44 2-Methylen/"(2-methyl)-5-indanyl7essigäsure
Formel VIII: R1 = X = H; R2 = CH5; R1 = H
Auf die in Beispiel 41 "beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 33 g 2-Hydroxy-2-methylZl2-methyl)-5-indany!!^essigsäure, werden 29 g der gewünschten Verbindung in Form von hellbeigen Kristallen vom Schmelzpunkt 1190C erhalten.
Beispiel 45
Natriumsalz von 2-Methyl/t2-methyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R1=X=H; R2=R5=CH5; R- = Na
29 g 2-Methylen/"(2-methyl)-5-indanyli7essig3äure, die
in 200 ml Methanol gelöst ist, werden bei 800C und 2
50 kg/cm in Gegenwart von 10 ..g Raney-Nickel 7 Stunden hydriert. Nach Abkühlung, Filtration und Eindampfen des Filtrats wird ein öl erhalten, das nicht kristallisiert. 14,6 g dieses Öls werden mit einer lösung von 20 ml Natriumäthylat behandelt, das aus 1,65 g Natrium, das in 20 ml Äthanol gelöst war, hergestellt worden ist. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther aufgenommen. Hierbei werden 13 g der gewünschten Verbindung in Form eines wasserlöslichen weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 127-13O0C erhalten.
Beispiel 46
2-Hydroxy-2-methyl/"(2,2-dimethyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel VII: X=H; R1 = R2 = R5 = CH,
Auf die in Beispiel 40 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 62 g /"(2,2-Dimethyl)-5-indanyl7glyoxylsäure, werden 37,3 g der gewünschten Verbindung in
509833/1072
Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 99-103 0 ■ erhalten.
Beispiel 47 2-Methylen£(2,2-dimethyl)-5-indany3-7easigsäure
Formel VIII: X=H; R1 = R£ = CH3; R3 = H
Auf die in Beispiel 41 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 37,3 g 2-Hydroxy-2-methyl/{2,2-dimethyl)-5-indanyl_7essigsäure, werden 30,7 g 2 -Me thy le η £{ 2,2-dimethyl)-5-indanyl/essigsäure in Form von hell-be ig en Kristallen vom Schmelzpunkt 115°0 erhalten.
Beispiel 48 2-Methyl/"(2,2-dimethyl)-5-indanyl7easigsäure
Formel I: X=H; R1=R2=R3 = CH3
Auf die in Beispiel 45 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 30,7 g 2-Methylen/i2,2-dimethyl)-5-indanyl7-essigsäure, werden nach Umkristallisation aus Pentan 22,5 £ der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 64-650C erhalten.
Beispiel 49 2-Hydrojcy-2-äthyl/"(2-isoprppyl)-5-indanylJeaaigaäure
Formel VII: R1 = H; R2 = Isopropyl; R3 = C2H5
Auf die in Beispiel 40 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 64,5 g /"(2-Isopropyl)-5-indanyl7glyoxylsäure (vorstehend beschrieben) und 207 g Xthylbromid werden 70,9 g 2-Hydroxy-2-äthyl/2-isopropyl)-5-indanyljessigsäure in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 113-1160O erhalten.
509833/1072
Beispiel 50
2-Äthylen/~(2-isopropyl)-5-indanyl7ess ig säure
Formel VIII: JL = H; R2 = Isopropyl; RU =
Auf die in Beispiel 41 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 70,9 g 2-Hydroxy-2-äthyl/T2-isopropyl)-5-indanyljessigsaure, werden 60,7 g der gewünschten Verbindung in Form von hellbeigen Kristallen vom Schmelzpunkt 118-123°C erhalten.
Beispiel 51
2-Äthyl/"(2-isopropyl)-5-indanyl7esaigsäure
Formel "I: R1 = X = H; R2 = Isöprppyl; R, = C2EU Auf die in Beispiel 45 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 60,7 g 2-ÄthylenZ~(2-isopropyl)-5-indanyl7essigsäure, werden nach Umkristallisation aus Pentan 40 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 78 bis 800C erhalten.
Beispiel 52
/t2-Äthyl)-5-indanyl7äthylglyoxylat
Formel V: R1 = X = H; R2 = O2H5 Auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 77 g 2-Äthylindan und 83 g Äthyloxalylchlorid werden 116,3 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird ·
Beispiel 53
/"(2-Äthyl)-5-indanylJglyoxylsäure
Formel VI: R1 = X = H;" R2 = C2H5 Auf die in Beispiel 32 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 116,3 £ /"(2-Äthyl)-5-indanyl./-äthylglyoxylat, werden 93,6 & der gewünschten Verbindung erhalten, die in roher Form für die folgenden
509833/1072
Verfahrensschritte verwendet wird,
Beispiel 54 2-Hydroxy-2-methyl£"(2-äthyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel VII: R1=X=H; R2=O2H5; R5=CH5 Auf die in Beispiel 40 "beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 93,6 g /~(2-Äthyl)-5-indany^glyoxylsäure, werden 100 g der gewünschten Verbindung erhalten, die in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird.
Beispiel 55 2-Methylen/'(2-äthyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel VIII: R1 = X = H; R2 = C2H5; R'5=H
Auf die in Beispiel 41 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 100 g 2-Hydroxy-2-methyl/"(2-äthyl)-5-indanyl/essigsäure, werden 77,5 g der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 88-91 C erhalten.
Beispiel 56 2-Methyl/"(2-äthyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R1 = X = H; R2 = C2H5; R5 = CH5
Auf die in Beispiel 45 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 77,5 g 2-Methylen/"(2-äthyl)-5-indanyl7-essigsäure, wird ein Rückstand von 79 g erhalten, der unter vermindertem Druck destilliert wird. Hierbei werden 53,6 g der gewünschten Verbindung erhalten, die in Pentan in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 44-460G kristallisiert.
Beispiel 57
Dimethylaminoäthanoisalz. von 2-Methyl/"(2-isopropyl)-5-indanyi7essigsäure
Formel I: R1 = X = H; R2 = Isopropyl; R5 = CH5
Eine Lösung von 11,6 g 2-Methyl/"(2-isopropyl)-5-inda-
nyl/essigsäure vom Schmelzpunkt 81-83°0 (oben be-
509833/1072
schrieben) in 50 ml Äther werden mit 4,5 g Dimethylaminoäihanol versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 50 ml Pentan verdünnt. In der Kälte werden 9,8 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 59-6O0C ausgefällt.
Beispiel 58
Dimethylaminoäthanolsalz von 2-Äthyl/l2-isopropyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R1 = X = H; R2 = Isopropyl; R^ = C2H5
Auf die in Beispiel 57 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 13,5 g 2-Äthyl/l2-isopropyl)-5-indanyl7-essigsäure und 4,9 g Dimethylaminoäthanol, werden 11,2 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 69-710C erhalten.
Beispiel 59 /(^-Methyl )-5-?-ndanyl7essigsäurechlorid
Formel IX: R1 = R5 = X = H; R2 = CH5 Eine lösung von 11 g /"(2-Methyl)-5-indanyl7essigsäure und 7,5 ml Thionylchlorid in 75 ml Benzol wird 2 Stunden bei 80 C gehalten. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden anschließend unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter Vakuum fraktioniert, wobei 8,6 g der gewünschten Verbindung vom Siedepunkt 148-151°C/12 mm Hg erhalten werden.
Beispiel 60
Hydrochlorid des Morpholinoäthylesters von /^2-Methyl>5-indanyjL7essigsäure
Formel I: R1=R3=X=H; R2=CH3; R4
Zu einer Lösung von 5,4 g Morpholinoäthanol in 150 ml wasserfreiem Benzol, das 7,7 ml Triäthylamin enthält, wird tropfenweise eine Lösung von 8,6 g /I2-Methyl)-S-indany^essigsäurechlorid in 50 ml Benzol gegeben,
509833/1072
während das Reaktionsgemisch bei O0C gehalten wird. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden hei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Die Benzolphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gut gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird dem in einem Gemisch von Aceton und Äther aufgenommenen Rückstand ätherische Salzsäure zugesetzt, wobei 9,4 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 107-1100G erhalten werden.
Beispiel 61 2-Methyl^2-methyl)-5-indanyl_7essigsäurechlorid
Formel IX: R1 = X = H;. R2 = R3 = GH5
Eine Lösung von 11,3 g 2-Methyl/"(2-methyl)-5-indanyl7-essigsäure und 7 ml Thionylchlorid in 100 ml Benzol wird 2 Stunden bei 8O0C gehalten. Das lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden anschliessend' unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene Öl wird in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet.
Beispiel 62
Oxalat des Morpholinoäthylesters von 2-Methyl/(2-methyl)-5-indanyl76ssigsäure
Formel I: R1 = X = Hj R2=R5=CH5; R4
Auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 7 g 2-Methyl/(2-methyl)-5-indanyl7essigsäure, werden 6,8 g des Morpholinoäthylesters von 2-Methyl/"(2-methyl)-5-indanyl7essigsäure in Form eines Öls erhalten. Durch Zusatz einer Lösung von 2,7 g Oxalsäure in Äthanol werden nach Umkristallisation aus Isopropanol 7,1 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 140-145°G erhalten, ■ ■ " ■
S09833/1072
Beispiel 63
Formel IX: R5 = X = H; R1 = R2 = GH3 Auf die in Beispiel 59 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 16 g /"(2,2-Dimethyl)-5-indany!^essigsäure, werden nach Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck 14,7 g der gewünschten Verbindung in Form einer Flüssigkeit vom Siedepunkt 140-145°C/ 10 mm Hg erhalten«
Beispiel 64
Hydrochlorid des Morpholinoäthylesters von /I2,2-Dimethyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R5=X=H; R1=R2=OH,
Auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 14,7 g /"(2,2-Dimethyl)-5-indanyl7essigsäurechlorid, wird nach dem Abdampfen der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein Rückstand erhalten, der in einem Gemisch von Aceton und Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt wird, wobei 16g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kri!
halten werden.
von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 145-150 C er-
Beispiel 65
2-Methyl/"(2,2-dimethyl)-5-indanyl7essigsäureehlorid
Formel IX: X = H; R1 = R2 = R5 = CH5 Auf die in Beispiel 59 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 10,2 g 2-Methyl/"(2,2-dimethyl)-5-indanyl7essigsäure, werden 10,5 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird.
BO .9 833/1072
Beispiel 66
Hydrochlorid des Morpholinoäthylesters von 2-Methyl-/"(2,2-dimethyl)-5-indany l/essigsaure
Formel I: X=H; R1=R2=R5=CH5;
Auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 10,5 g 2-Methyl/{2,2-äimethyl)-5-indanyl7-essigsäurechlorid, werden nach Aufnahme des erhaltenen Rückstandes in einem Gemisch von Aceton und Äther und Zugabe von ätherischer Salzsäure 12 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 140-1420C erhalten.
Beispiel 67 2-Methyl/(2-cyclohexyl)-5-indanyl7essigsäurechlorid
Formel IX: X=R2=H; R1=CyClohexyl; R5 = CH5
Auf die in Beispiel 59 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 10 g 2-Methyl/"(2-cyclohexyl)-5-indany!^essigsäure, werden 10,2 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird.
Beispiel 68
Hydrochlorid des Morpholinoäthylesters von 2-Methyl- ^2-cyclohexyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: X=R2=H; R1»Cyclohexyl; R5=CH5; ■ . ■
Auf die in Beispiel 60 "beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 10,2 g 2-Methyl/l2-cyclohexyl)-5-indanyl7-essigsäurechlorid, werden nach Verdünnung des erhaltenen Rückstandes mit einem Gemisch von Aceton und Äther und Zugabe von ätherischer Salzsäure 8,9 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 154-156°C erhalten.
509833/1072
Beispiel 69 2-Methyl/T[2-äthyl)-5-indanyl7essigsäurechlorid
Formel IX: R2=X=H; R1=O2H5; R5 = CH5
Auf die in Beispiel 59 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 19,2 g 2-Methyl/f(2-äthyl)-5-indanyl7essigsäure, werden nach Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck 18,5 g der gewünschten Verbindung vom Siedepunkt 17O-175°O/1O mm Hg erhalten.
Beispiel 70
Oxalat des Morpholinoäthylesters von 2-Methyl£(2-äthyl)· 5-indanyl7essigsäure
Formel Ix R2=X=H; R1=C2H5, R3=CH3; R4=OH2-CH2-U Ό
Auf.die in Beispiel 60 "beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 16,5 g 2-Methyl/~(2-äthyl)-5-indanyl7essigsäurechlorid, v/erden 15 g des Morpholinoäthylesters von 2-Methyl/(2-äthyl)-5-indanyl7essigsäure in Form eines Öls erhaltene Durch Zusatz einer Lösung von 5»5 g Oxalsäure in Äthanol werden nach Umkristallisation aus Äthanol 15,5 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 143-1450C erhalten.
Beispiel 71 2-Methyl/72-isopropyl)-5-indanyl7essigsäurechlorid
Formel IXs R2=X=H; R^Isopropyl; R3=CH3
Auf die in Beispiel 59 "beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 31,7 g 2-Methyl/"(2-isopropyl)-5-indany]fc7essig· säure vom Schmelzpunkt 81-830C (vorstehend beschrieben), werden nach Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck 30,1 g der gewünschten Verbindung erhalten. Siedepunkt 15O°C/1 mm Hg.
5 09833/107 2
Beispiel 72
Hydrochlorid des Dimethylaminoäthylesters von 2-Methyl'-/"(2-i8opropyl)-5-indanyl7eaaigaäure
Formel I: R2=X=H; R2=Iaopropyl; R5=CH5
,CH, R^=CH9-CH9N
Auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 10 g 2-Methyl/"(2-isopropyl)-5-indanyl7ea3igaäurechlorid und 3,6 g Dimethylaminoäthanol, wird nach dem Abdampfen der organiachen Löaungsmittel ein Rückatand erhalten, der in einem G-emiach von Aceton und Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt wird. Nach Umkristallisation der erhaltenen Kristalle aus Aceton werden 11,4 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 123-124°C erhalten.
Beispiel 73
Oxalat des Diäthylaminoäthylesters von 2-Methyl/T2-isopropyl)-5-indany !^essigsäure
Formel I: R2=X=H; R^Isopropyl; R5=CH5
C2H5 ;
32H5 -
Auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 10 g 2-Methyl/t2-isopropyl)-5-indanyl7-essigsäurechlorid und 4,1 g Diäthylaminoäthanol, werden nach dem Abdampfen der organiachen Lösungsmittel unter vermindertem Druck 10 g des Diäthylaminoäthylesters von 2-Methyl/T2-isopropyl)-5-indanyl/essigsäure erhalten. Nach Zugabe einer Lösung von 3»8 g Oxalsäure in Äthanol und Umkristallisation aus Isopropanol werden 11g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 135-137°C erhalten.
50983 3/1072
Beispiel 74
Maleat des Dimethylamino-a-dimethyläthylesters von 2-Methyl/t2-isopropyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R2=X=H; R^=Isopropyl; R3=CH3;
OH, 1
R4=OH2-O-B
Auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise,jedoch unter Verwendung von 10 g 2-Methyl/t2-isopropyl)-5-indanyl7-essigsäurechlorid und 4,1 g Dimethylamino-a-dimethyläthanol, werden Hg des Dirnethylamino-a-dimethyläthylesters von 2-Methyl/"(2-isopropyl)-5-indanyl7essigsäure erhalten. Nach Zugabe einer Lösung von 3,8 g Maleinsäure in Aceton werden 11,2 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 92-95°C erhalten.
Beispiel 75
Oxalat des Piperidinäthylesters von 2-Methyl/l2-isopropyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R2=X=H; R..=Isopropyl; R3=CH3;
Auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 14 g 2-Methyl/X2-isopropyl)-5-indanyl7-essigsäurechlorid und 7,2 g Piperidinoäthanol, werden 15 g Ester erhalten, aus dem nach Zusatz einer Lösung von 5.5 g Oxalsäure in Äthanol und Umkristallisation aus Äthanol 14 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 139-141°C erhalten werden.
Beispiel 76
Natriumsalz von 2-Methyl/X2-isopropyl)-5-indanyl7essigsäure ;
Formel I: R2=X=H; R..=Isopropyl; R3=CH3; R4 = Na 25>5g 2-Methyl/(2-isopropyl)-5-indany317essigsäure werden mit einer Natriummethylatlösung bebandelt, die aus einer
B09833/ 1072
Löaung von 2,5 g Natrium in 40 ml Methanol hergestellt. worden ist. Nach dem Abdampfen dea Lösungsmittels wird der Rückatand in Äther aufgenommen, wobei 23 S. der gewünachten Verbindung in Form einea wasserlöalichen weißen Pulvera erhalten werden.
Beispiel 77
Maleat dea Pyrrolidinoäthyleatera von 2-Methyl/(2-isopropyl)~5-indanyl/eaaig3äure
Formel I: R2=X=H; R^=Iaopropyl; R, R4=CH2-CH2-IT]
Eine Lösung von 11 g des Natriumsalzes von 2-MsthyJ /"(2-isopropyl)-5-indanyl7eaaigaäure und 6,9 g ß-Chloräthylpyrrolidin in 100 ml Xylol, wird 7 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen dea Reaktionagemisches wird die organische Phase mit Waaser gewaachen und über Natriumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 14,3 g einea Rückstandes erhalten, dem eine Lösung von 5 fi Maleinsäure in Aceton zugesetzt wird. Hierbei werden 17,4 g der gewünachten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 114-116°C erhalten.
Beiapiel 78 2-Methyl/i 2-is opropyl )-5-indanyl7ß-äthanol
Formel I: R1=H; R2=Isopropyl; R5=CH3
Eine Lösung von 10 g 2-Me thyl R 2-is opropyl) -5-i nd any 1_7~ .essigsäure.in 50 ml waaserfreiem Xther wird tropfenweise zu einer Suspension von 3,3 g Aluminiumlithiumhydrid in 50 ml "wasserfreiem Äther gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemiach 3. Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wird bei 0°C eine wässrige gesättigte Natriumaulfatlöaung zugesetzt, um tiberachüssiges Hydrid zu zerstörenφ Sobald das Hydrid nicht mehr reagiert, wird das Reaktionsgemisch mit Natriumsulfat versetzt und abgenutscht. Die Fällung wird mit Äther 509833/1072
gut gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, und der ither wird abgedampft. Hierbei werden 9»5 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 4-50O erhalten.
Beispiel 79 2-MethylZt2-äthyl)-5-indanyl7-ß-äthanol
Formel Ix R^ »H; R2I=C2H5; R,=CH^
Auf die in Beispiel 78 "beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 12,8 g 2-Methyl/l2-äthyl)-5-indanyl7-essigsäure, werden nach Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck 10 g der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Öls vom Siedepunkt 130-1320C/ 1 mm Hg erhalten.
Beispiel 80 /■(2-Methyl)-5-indanyl7-ß-äthanol
Formell: R1=Hj R2 = CH,; R, = H
Auf die in Beispiel 78 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 3»5 g /T2-Methyl)-5-indanyl7essigsäure, werden nach Destillation des erhaltenen Rückstandes unter vermindertem Druck 2,6 g der gewünsohten Verbindung in Form eines farblosen Öls vom Siedepunkt 1150C/ 0,5 mm Hg erhalten«
Beispiel 81
Morphollnthioamid von /*(2-Ieopropyl)-5-indany]17essig-■äur«
Formel XIi R^ = H; R2 « Isopropyl
Ein GemiBch von 100 g /X2-Isopropyl)-5-indanyl7methyl- keton, 22,2 g Schwefel und 75 g Morpholin wird 12 Stunden bei HO0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter vermindertem Druck eingedampft und
509833/10 72
dann in 200 ml 95^igein Äthanol aufgenommen. Die gebildeten Kristalle werden abgenutscht und mit etwas 95^igem Äthanol kalt gewaschen· Hierbei werden 95 g der gewünschten Verbindung in Form von hellgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 120°C erbalten.
Beispiel 82 £(2-Isopropyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R1=R3=R4=H; R2=Isopropyl
Eine Lösung von 95 g Morpholinthioamid von /*(2-Isopropyl)-5-indanyl7essigsäure in 125 ml Essigsäure und 175 ml Salzsäure (d=1,18) wird 18 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf Eis gegossen. Die organischen Produkte werden mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser gut gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Nach Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Petroläther werden 63 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 80-81°C isoliert.
Beispiel 83 /T2-Isopropyl)-5-indany]s7-ß-äthanol
Formel I: R1=H; Rp=Isopropyl; R^=H
Auf die in Beispiel 78 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 25 g /l2-Isopropyl)-5-indanyl7essigsäure, werden nach Umkristallisation aus Pentan 20,5 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 41-4-20C erhalten.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Produkte gemäß der Erfindung werden durch die nachstehend beschriebenen Versuche veranschaulicht.
5 0 9833/1072
Entzündungshemmende Wirkung
Gruppen von je 12 männlichen SPF-Ratten, Stamm OPA, mit einem Gewicht von 120 "bis 13Og erhalten oral die Testverbindungen (jeweils 1/2 Dosis). 2,5 Stunden später wird den Tieren 0,05 ml einer 1$igen Oarragheeninlösung subkutan in die Sohle einer Hinterpfote injiziert..Das Volumen der Hinterpfote, in die das phlogogene Mittel injiziert worden ist, wird in regelmäßigen Abständen gemessen. Die Dosis effectiva 50 wird beim Höhepunkt der Erscheinung bei den Kontrolltieren berechnet. Die Ergebnisse sind nachstehend in den Tabellen I bis IV genannt, in denen der prozentuale Rückgang der Entzündungen angegeben ist.
3 und
6		 Tabelle I 12 18 21 • 23 25
Beispiel 9
mg/kg oral — - — 29 —
8 - — - 43 - 47
16 - - 10 — 61 17 68
32 15 -. 19 16 73 23 80
64 42 24 47 39 75 52 -
128 88 36 80 44 — 62 _
256 130 56 120 >256 22 150 17
ED50, mg/kg 200
Dosis effectiva 50
5 09833/1072
late lie II
Beispiel 33 36 39 42 45 48 51 56 57 58
m£/k£ oral
4 - - - - - - — - 25 -
8 - - - - — - - - 20 -
16 - . 15 23 11 11 4 13 31 44 16
cn 32 4 23 29 5 20 20 24 54 48 24
ο
/a		 64 8 49 37 16 27 37 30 61 63 2-5
OD 128 13 71 47 17 41 61 38 66 67 38
ω 256 13 80 51 31 68, 94 43 77 82 37
^ 512 32 - - 34 72 - -' -
ED50'
m£/k£ >512 70 200 >512 160 73 >256 36 30 >256
Doais effectiva 50 Beispiel
60
62
64
66
!Tabelle III 70 72
73
74
75
77
mg/kg oral
16
32
64
128
256
512
17 M 7 26 38 29 37 12 10 19
mm 7 . 9 21 28 47 54 ■Μ
31		 35 32 21
17 12 30 36 7 54 - - - _
25 11 50 50 12 68 61 66 45 55 59
52 34 55 57 10 70 64 72 72 47 55
68 52 90 73 _ _ 76 79 65 52 -
_ _ _ — —
5O mg /kg
130
480 140 142 >256
22
24
55
65
= Dosis effectiva
Tabelle IV Beispiel Beispiel
mg/kg oral Beispiel Beispiel 80 83
78 79 _ _ ■
8 O _ 43 0
16 13 46 42 1
32 34 42 56 21
64 52 51 76 41
128 58 60 89 30
256 63 61
50,mg/kg 85
35 >256
EDcn = Dosis effectiva 50
Analgetische Wirkung
Gruppen von je 6 männlichen Mäusen (SPP^, Stamm OiV), die ein Gewicht von 19 "bis 20 g haben, erhalten die Testverbindungen oral. Eine Stunde später werden jeder Maus 0,3 ml einer 0,02$igen Lösung von Phenylbenzochinon intraperitoneal injiziert. Von der 5» bis 10. Minute nach dieser Behandlung wird die Zahl der Schmerzreaktionen (Krümraungen des Unterleibs) gezählt. Die prozentuale Hemmung dieser Reaktionen ist nachstehend in den Tabellen V bis VIII angegeben.
509833/1072
Tabelle V Beispiel ■ 3 und 6 9 12 15 18 21 23 "25
mg/kg oral _ 33 _
8 25 51 6
16 28 66 33
32 67 66 70
64 89 94 99
cn
O		 128 94 -
CO
00		 256 33
CO 43 40
CO ED50, mg/kg effectiva 50
ZLO EDco = Dosis
— 17 —
28 61 -
41 96 10
59 - 67
78 — 73
72 90
28 59 - 67 26 79 72 - 90 97
14 70 78
Beispiel 33 36 9 39 42 Tabelle VI 51 56 57 58
mg/kg,oral 20 45 48
2 — — 46 — — - 18 — —
4 - - 67 — — — - 27 5 -
8 - -■ 75 - - - - - 58 31 -
16 - - 15 - 14 13 - 75 54 -
cn
ο		 32 15 175 30 20 18 30 - 95 82 26
CD 64 29 71 35 68 77 28 - 96 mm
OO
00		 128 58 83 52 91 96 70 - . - 27
CJ
■^		 256, 59 — 62 - 83 - - 74
—V-,
f—)		 512 83 - 93 - - 100 - — 100
-J — -
to . BD50, mg/kg 140 46 110 100 6,5 14 175
23 19
EDr-n β Dosis effectiva 50
Tabelle YII Beispiel 60 62 64 66 68 70 72 73 74 75 77
> oral
8 1 o- 17 7 20 - 6
16 - 13 20 24 - 52 42 40 8 11 47
32 - 19 36 32 19 69 69 66 43 32 79
cn 64 2 73 82 53 50 94 94 86 57 73 99
2 128 51 86 45 97 64 99 86 99
co 256 71 98 45 - - - - - 96 -
ω 512 81-
»ο ED50, mg/kg 200 45 >256 35 80 18 23 20 50 37 18 EDcn = Dosis effectiva 50
Beispiel
78		 9 Tabelle VIII - Beispiel
80		 Beispiel
83
mg/kg, oral 6 Beispiel
79		 - _ _ -
2 25 mm. - - ■ ■" —"
4 42 12 — — ■ -"
8 68 22 — O
16 90 60 10 40
32 - 94 27 55
64 95 69 62
128 - 95 81
256 87 60
ED50, mg/kg
ED50 = Dosis effective-50
5 09833/1072

Claims (10)

  1. Patentansprüche Indanderivate der allgemeinen Formel
    R.. und Rp, die gleich oder verschieden sind, jeweils für einen niederen C.-C,--Alkylrest oder einen C^-Cy-Cycloalkylrest stehen, wobei wenigstens einer der Reste R1 und Rp ein Wasserstoffatom sein kann,
    R, ein Wasserstoff atom oder ein niederer C.-Cj--Alkyl rest und
    Y eine Gruppe der Formel -CH2OH oder -COOR,, in der R. ein Wasserstoffatom ist, eine Gruppe der Formel M 1/v, worin M ein Metall und ν seine Wertigkeit ist, oder eine Gruppe der Formel -(CHg)n-NRcRg ist, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, R1- und Rg, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffatom, einen niederen C.-C[~- Alkylrest, einen CT-C^-Cycloalkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- "bis 7-gliedrigen N-Heterocyclus bilden, der ein zweites Heteroatom enthalten und substituiert sein kann.
  2. 2) Verfahren zur Herstellung von Indanderivaten nach Anspruch 1 mit der Formel (I), in der Y eine Gruppe der Formel COOR. und R. ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
    509833/1072
    a) ein Indan der Formel
    (H)
    in der R1, R2 und X die oben genannten Bedeutungen haben, mit Äthyloxalylchlorid umsetzt und den hierbei erhaltenen Ketoester durch alkalische oder saure Hydrolyse in eine Ketosäure der Formel
    CO-COOH
    (VI)
    umwandelt und die Ketosäure (Vl)
    b) einer Wolff-Kishner-Reduktion unterwirft und hierbei Produkte der Formel (i) gewinnt, in der Y eine Gruppe der Formel COORi ist und R, und R. Wasserstoffatome sind, oder
    c) die Ketosäure (VI) mit einer Organomagnesiumverbindung der Formel R,MgZ, in der Z ein Halogenatom ist, umsetzt und anschließend eine Dehydratisierung und Hydrierung vornimmt und hierbei ein Produkt der Formel (I) gewinnt, in der Y eine Gruppe der Formel -COOR4, R5 ein Cj-^-Alkylrest und R4' ein Wasserstoffatom ist.
  3. 3) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (I), in der Y eine Gruppe der Formel -COOR4 ist und R5 und R4 Wasserstoffatome sind, j dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der For- I mel
    509833/1072 ■
    (ID
    in der R1, Rp und X die oben genannten Bedeutungen haben, einer Chlormethylierung unterwirft und anschließend das erhaltene Chlorid durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid in das Fitril umwandelt und durch saure oder basische Hydrolyse das gewünschte Produkt gewinnt.
  4. 4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (i), in der X ein Wasserstoff atom und Y eine Gruppe der Formel -COOH ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Indane der Formel
    in der R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid gemäß Friedel-Crafts umsetzt, das erhaltene Keton zum Alkohol reduziert, den Alkohol durch Umsetzung mit Phosphortribromid oder Thionylchlorid in das bromierte bzw. chlorierte Derivat umwandelt, das chlorierte bzw. bromierte Derivat durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid in das Nitril umwandelt und durch saure oder basische Hydrolyse des Nitrils das gewünschte Produkt gewinnt.
  5. 5) Verfahren zur Herstellung von ^erbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (i), in der R, ein Wasserstoff atom und Y eine Gruppe der Formel -CH2OOH ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Methylketonderivate von Indan der Formel
    50 9833/1072
    (χ)
    in der R.., R2 und X die oben genannten Bedeutungen haben, einer Wil.lgerodt-Reaktion durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin unterwirft und die hierbei erhaltenen Thioamide der Formel
    -N
    R6
    (XI)
    in der R^
    Rp, Ret Rg und X die oben genannten Bedeutungen haben, der sauren Hydrolyse unterwirft*
  6. 6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (i), in der Y eine Gruppe der Formel -CHpOH ist, dadurch gekennzeichnet, daß man nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2 bis 5 hergestellte Säuren der Formel (i) oder in bekannter Weise durch Veresterung erhaltene Alkylester dieser Säuren, worin der Alkylrest 1 bis 4 C-Atome enthält, in einem organischen !lösungsmittel mit Hilfe eines Reduktionsmittels reduziert.
  7. 7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Aluminiumlitbiumhydrid verwendet.
  8. 8) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (i), in der Y eine Gruppe der Formel -COOR, und R, eine Gruppe der Formel
    -<CH2)n - N
    ist, dadurch gekennzeichnet,
    509833/ 1072
    daß man nach einem Verfahren gemäß Anspruch 2 "bis 5 hergestellte Säuren der Formel (I) in ihre Halogenide umwandelt und die Halogenide mit einem Aminoalkohol der Formel
    HO - (CH2)n - U'
    R6
    in der n, R,- und Rg die o"ben genannten Bedeutungen haben, umsetzt.
  9. 9) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (i), in der Y eine Gruppe der Formel -COOR. und R. eine Gruppe der Formel
    pn^ ist, dadurch gekennzeichnet, daß
    R6
    man nach einem Verfahren gemäß Anspruch 2 bis 5 hergestellte Säuren der Formel (i) in die Salze umwandelt und die erhaltenen Salze mit einem Halogenid der Formel
    Z - (OH2Jn -
    R6
    in der Z ein Halogenatom ist und n, R,- und Rg die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt·
  10. 10) Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einem Indanderivat nach Anspruch 1 ·
    109833/107 2
DE19752504689 1974-02-07 1975-02-05 Indanderivate Withdrawn DE2504689A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5726/74A GB1492175A (en) 1974-02-07 1974-02-07 Indane derivatives
GB3722074 1974-08-23
GB5429274 1974-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2504689A1 true DE2504689A1 (de) 1975-08-14

Family

ID=27254687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752504689 Withdrawn DE2504689A1 (de) 1974-02-07 1975-02-05 Indanderivate

Country Status (12)

Country Link
JP (2) JPS51125368A (de)
AR (4) AR206620A1 (de)
CA (1) CA1063618A (de)
CH (2) CH603533A5 (de)
DD (3) DD118271A5 (de)
DE (1) DE2504689A1 (de)
DK (2) DK42575A (de)
ES (1) ES434478A1 (de)
FR (1) FR2260334A1 (de)
NL (2) NL7501519A (de)
NO (3) NO750175L (de)
SE (3) SE418395B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0289262A2 (de) * 1987-04-27 1988-11-02 Syntex Pharmaceuticals International Limited Omega-quaternäre Ammoniumalkylester und -thioester von sauren nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2546906A1 (de) * 1974-10-29 1976-09-30 Sandoz Ag Neue arylessigsaeuren ihre herstellung und verwendung in heilmitteln
LU77254A1 (de) * 1977-05-04 1979-01-18
GR65999B (de) * 1978-07-24 1981-01-13 Hexachimie

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0289262A2 (de) * 1987-04-27 1988-11-02 Syntex Pharmaceuticals International Limited Omega-quaternäre Ammoniumalkylester und -thioester von sauren nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln
EP0289262A3 (de) * 1987-04-27 1989-05-31 Syntex Pharmaceuticals International Limited Omega-quaternäre Ammoniumalkylester und -thioester von sauren nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln

Also Published As

Publication number Publication date
AR206620A1 (es) 1976-08-06
DD118271A5 (de) 1976-02-20
SE7501339L (de) 1975-08-08
SE7713839L (sv) 1977-12-06
NO750176L (de) 1975-09-01
AR206862A1 (es) 1976-08-23
SE418177B (sv) 1981-05-11
FR2260334B1 (de) 1978-08-18
DK42475A (de) 1975-10-06
JPS51125367A (en) 1976-11-01
CH603533A5 (de) 1978-08-31
ES434478A1 (es) 1977-03-16
AR211541A1 (es) 1978-01-30
JPS5711295B2 (de) 1982-03-03
CA1063618A (en) 1979-10-02
SE418395B (sv) 1981-05-25
AR206619A1 (es) 1976-08-06
DD123319A5 (de) 1976-12-12
DD117209A5 (de) 1976-01-05
NL7501519A (nl) 1975-08-11
DK42575A (de) 1975-10-06
NO146136B (no) 1982-04-26
NO146136C (no) 1982-08-04
SE7501338L (de) 1975-08-08
NO750175L (de) 1975-09-01
JPS51125368A (en) 1976-11-01
JPS5711296B2 (de) 1982-03-03
NO800268L (no) 1975-08-08
CH605567A5 (de) 1978-09-29
AU7793675A (en) 1976-08-05
FR2260334A1 (en) 1975-09-05
NL7501518A (nl) 1975-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2337052C2 (de) Benzopyrano- und Benzothiopyrano[2,3b]pyridinpropionsäureverbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CH619205A5 (de)
DE2064904A1 (de) Adamantane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. Ausscheidung aus: 2043380
DE2637098A1 (de) Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2448438A1 (de) 2-substituierte und 2,2-disubstituierte eckige klammer auf 1,3-dioxoindanyloxy(oder -thio) eckige klammer zu -alkancarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben
DE2504689A1 (de) Indanderivate
DE2623314C2 (de) 1-Aryloxy-2-Hydroxy-3-aminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2253748A1 (de) Carboxamidobenzoesaeuren
DE2560602C2 (de) Sauerstoffhaltige Diarylamidine
DE1618643A1 (de) Aryloxysubstituierte Carbonsaeuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE1044809B (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Estern
DE2160911A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen
AT335445B (de) Verfahren zur herstellung von neuen indanylcarbonsaure-derivaten
DE2157694C3 (de) Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Phenylessigsäurederivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1620206C (de) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthanotetrahydronororipavine und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AT343646B (de) Verfahren zur herstellung von neuen indanylessigsauren und deren salzen
EP0004260A1 (de) Substituierte Chinolizidin- und Indolizidinmethanolderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel, welche diese enthalten
AT343644B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylestern von indanylcarbonsauren
DE1770984C3 (de) 5 Aroyl-pyrrol-2-essigsäurederivate
AT333731B (de) Verfahren zur herstellung neuer biphenylylbuttersauren, deren estern und amiden
AT251565B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren
AT343106B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylestern von indanylcarbonsauren
DE2104312C3 (de) (&amp;alpha;,&amp;alpha;,&amp;beta;,&amp;beta;-Tetrafluorphenäthyl)-&amp;alpha;,&amp;alpha;-dimethylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AT233016B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten
CH621114A5 (en) Process for the preparation of 10,11-dihydro-3-carboxy- cyproheptadine and its N-oxide

Legal Events

Date Code Title Description
8126 Change of the secondary classification

Free format text: C07C 33/34 C07C 93/20 A61K 31/045 A61K 31/535 A61K 31/19 A61K 31/215

8110 Request for examination paragraph 44
8130 Withdrawal