DE2504689A1 - Indanderivate - Google Patents
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Description
Köln, den 24.Jan.1975 Eg/Ax
HEXACHIMIE, 128, rue Danton, 925o4 Rueil-Malmalson,
Frankreich
Indanderivate
Die Erfindung "betrifft neue Indanderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittelzubereitungen, die sie enthalten.
Die neuen Indanderivate haben die allgemeine Formel
(D
in der
X ein Wasaerstoffatom oder ein Halogenatom ist,
R. und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils
für einen niederen G^-Cc-Alkylrest oder einen
C-z-Cy-Cycloalkylrest stehen, wobei wenigstens
einer der Reste R^ und'· Rp ein Wasser st off atom sein
kann,
R., ein Wasserstoff atom oder ein niederer Ö^-C^-Alkylrest
und
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Y eine Gruppe der Formel -CH2OH oder -COOR-, in der
R, ein Wasserstoffatom ist, eine Gruppe der Formel M 1/v, worin M ein Metall und ν seine Wertigkeit
ist, oder eine Gruppe der Formel
-(CH2)n - KR5R6
ist, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, R1-
und Rg, die gleich oder verschieden sind, jeweils
für ein Wasserst off atom, einen niederen C.-C ,--Alkylrest,
einen C^-C^-Cycloalkylrest, einen Arylrest
oder einen Aralkylrest stehen oder R5 und Rg gemeinsam
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen N-Heterocyclus bilden, der
ein zweites Heteroatom enthalten und substituiert sein kann.
Gemäß der Erfindung sind unter niederen Alkylresten geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste
mit 1 bis 5 C-Atomen zu verstehen· Die Cycloalkylreste enthalten 3 bis 7 C-Atome. Geeignet sind
beispielsweise Cyclopropylreste, Cyclobutylreste, Cyclopentylreste, Cyelohexylreste und Cycloheptylreste,
wobei der Cyclohexylrest als Cycloalkylrest
bevorzugt wird.
Bevorzugt als Gruppe M wird ein Metall der Gruppen I, II und III des Periodensystems. Geeignet sind
insbesondere Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium.
Als Beispiele geeigneter N-Heterocyclen sind insbesondere
die folgenden Gruppen zu nennen: Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, 3,5-Dimethylmorpholino,
Piperidino, 4'-Methylpiperidino, Piperazino, 4-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino, 4-p-Chlorphenyl-piperazino
und Azepino, Arylreste, Aralkylreste, a-Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl und Benzyl.
Die Erfindung umfaßt ferner die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I), z.B. in Fällen, in
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ist denen Y eine Gruppe der Formel COOR., die Additions—
salze mit Aminen, wobei- R, ein Wasserstoffatom ist,
und die Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze, wenn R7, eine Gruppe der Formel
ist.
Die Säureadditionssalze im Falle von R* = (CH2)n
v/erden durch Umsetzung mit .einer anorganischen Säure
oder organischen Säure nach an sich bekannten "Verfahren hergestellt. Als Säuren eignen sich zu diesem
Zweck insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Oxalsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure,
Cyclohexylsulfaminsäure, Ameisensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, JJ-Acety!asparaginsäure, N-Acetylglutaminsäure,
Ascorbinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure und
p-Toluolsulfonsäureo
Die Verbindungen der Formel (I) können nach beliebigen
bekannten Verfahren, die zur Herstellung von Produkten der gleichen Klasse angewandt werden, hergestellt
werden. Es sind somit mehrere Verfahren und Analogieverfahren, die nach bekannten Grundsätzen
durchgeführt werden, für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verfügbar, wobei in der Hauptsache
als Ausgangsprodukt ein Indan der Formel
(H)
in der R^, R2 und X die vorstehend genannten Bedeutungen
haben, verwendet wird.
Vorteilhaft ist das folgende allgemeine Verfahren: a) Man setzt Indane der Formel
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(H)
in der R1, R2 und X die oben genannten Bedeutungen
haben, mit Äthyloxalylchlorid GlCOGOOC2H5 gemäß
Friedel-Crafts um und wandelt den hierbei erhaltenen Ketoester durch alkalische oder aaure Hydrolyse
in eine Ketoaäure der Formel
CO-COOH
(VI)
um.
b) Man unterwirft daa Produkt der Formel (VI) einer
Reduktion gemäß Wolff-Kiahner und erhält hierbei
Produkte der Formel (i), in der Y eine Gruppe der
Formel COOR. iat und R, und R. Waaaeratoffatome
4 3 4
sind.
c) Man unterwirft eine Verbindung der Formel (Vl) der
Einwirkung einer Organomagnesiumverbindung der Formel R,MgZ, in der Z ein Halogenatom, vorzugsweise
Jod ist, und nimmt anschließend eine Dehydratisierung und Hydrierung vor, wobei ein Produkt
der Formel (I) erhalten wird, in der Y eine Gruppe der Formel GOOR- und R^ ein Cj-Oc-Alkylrest und
R. ein Wasserstoffatom ist.
d) Gemäß einer anderen Variante zur Herstellung der Produkte der Formel (I), in der Y eine Gruppe der
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Formel -OHgOOH und R, ein Wasserstoffatom ist, wird
eine Willgerodt-Reaktion (Variante nach Kindler) durch Einwirkung von Schwefel und einea primären oder
sekundären Amins auf ein Methylketonderivat des Indana
der Formel
CH,
(X)
in der R.. und R2 sowie X die oben genannten Bedeutungen
haben, durchgeführt, wobei ein Thioamid der Formel
OH2-JJ-N
(XI)
in der R^, R2, Rc, Rg und X die oben genannten Bedeutungen
haben, erhalten wird»
Das Thioamid (Xl) wird durch saure Hydrolyse in eine
Säure der Formel (I), in der R, ein Wasserstoffatom
ist, umgewandelt· Diese Säure wird gegebenenfalls anschließend mit einem Reduktionsmittel reduziert,
wobei der entsprechende Alkohol der Formel (i) erhalten
wird.
e) Gemäß einer anderen Variante zur Herstellung der Produkte der Formel (I), in der X ein Wasaerstoffatom
und Y eine COOH-Gruppe ist, werden Indane der
Formel
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in der Ru und R« die oben genannten Bedeutungen
haben« mit einem Säureohlorid oder mit einem Säureanhydrid
gemäß Friedel und Crafts umgesetzt. Das hierbei gebildete Keton wird nach den klassischen
Methoden mit einem Alkaliborhydrid, Aluminiumlithiumhydrid usw. zum Alkohol reduziert:
Durch Umsetzung mit Phosphortribromid oder Thionylchlorid wird dieser Alkohol in das bromierte oder
chlorierte Derivat umgewandelt. Durch Umwandlung des erhaltenen Bromids oder Chlorids in das Nitril
durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid und saure oder basische Hydrolyse des Nitrils wird das gewünschte
Produkt erhalten:
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f) Gemäß einer Variante können die Produkte der Formel (I), in der Y eine OOOR.-Gruppe ist und
R, und R. Wasserstoffatome sind, durch Chlormethylierung von Produkten der Formel (II), umwandlung
des erhaltenen Chlorids in das Nitril durch Umsetzung
mit einem Alkalicyanid und saure oder basische Hydrolyse des Hitrils unter Bildung des gewünschten
Produkts hergestellt werden.
g) Zur Herstellung von Produkten der Formel (I), in der Y eine Gruppe der Formel -CH2OH ist, werden
Säuren der Formel (I), die in den Stufen (b), (c), (d), (e) oder (f) erhalten worden sind, oder ihre
in bekannter Weise durch Veresterung erhaltenen Alkylester, in denen der Alkylrest 1 bis 4 C-Atome
enthält, mit einem Reduktionsmittel, z.B. Aluminiumlithiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel,
z.B. Äther oder Tetrahydrofuran, reduziert,
h) Durch Umsetzen der Halogenide der gemäß (b), (e), (d), (e) oder (f) erhaltenen Säuren mit einem
Aminoalkohol der Formel
R6 " -
in der η, R- und Rg die oben genannten Bedeutungen
haben, werden Verbindungen der Formel (l) erhalten, in der Y eine Gruppe der Formel COOR, ist, worin
R, ein Rest der Formel
~(CH2)n-N ist.
R6
i) Durch Umsetzung der anorganischen Salze der gemäß , (c), (d), (β) oder (f) erhaltenen Säuren mit
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einem Halogenid der Formel
Z(CH2)n-H
in der Z ein Halogenatom ist und D1 Rc und Rg die
oben genannten Bedeutungen haben, werden Produkte der Formel (i) erhalten, in der Y eine Gruppe der
Formel COOR. ist, worin R, ein Rest der Formel
ist.
Nachstehend sind die Stufen (a), (b) und (c) des Verfahrens
gemäß der Erfindung im Schema I, die Stufen (h) und (i) im Schema II und die Variante (f) im
Schema III dargestellt. ·
(II)
Schema I
YCOCOOC2H5
OCOOC2H5
(V)
O COOH WOLFF-KISHNER
CH2 COOH
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(VII)
(VIII)
CH-COOH
(I)
Schema II
CO Cl HO (CH9) - N
f3
CH - COO(CH2Jn-
n- Ν/
R,
I3 R
CH- COOH
H- COOM
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Schema III
(H)
(HI)
(IV)
COOH
(I)
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung und ihre ungiftigen Additionssalze haben interessante pharmakologische
Eigenschaften und sind wertvoll für die Therapie, insbesondere als Analgetika und entzündungshemmende
Mittel· Insbesonder eignen sich die Verbindungen gemäß der Erfindung beispielsweise als entzündungshemmende
Mittel für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen. Beispielsweise können Arzneimittelzubereitungen,
die insbesondere für die Behandlung von Entzündungen und Algien, rheumatischen Erkrankungen
und schmerzhaften Syndromen wertvoll sind, unter Verwendung eines physiologisch unbedenklichen
Hilfsstoffs und einer wirksamen Menge wenigstens einer
Verbindung der Formel (i) oder eines ihrer ungiftigen Additionssalze hergestellt werden.
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Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Kapseln, die 50 "bis 250 mg Wirkstoff enthalten, in
einer Dosis von 2 bis 6 Kapseln pro Tag, in Form von Suppositorien, die 100 bis 500 mg Wirkatoff enthalten,
in einer Tagesdosis von 2 bis 5 Suppositorien pro Tag, in Form von Suspensionen, die 25 mg Wirkstoff pro
5 ml enthalten, in einer Tagesdosis von 10 bis 40 ml und in Form von Injektionslösungen, die 50 mg Wirkstoff pro 2 ml Lösung enthalten, in einer Tagesdosis
von 2 bis 4 Injektionen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel (i) haben eine DLcq bei
der Ratte von etwa 250 mg/kg bei oraler Verabreichung, eine geringe geschwürsbildende Wirkung und ein höheres
Verhältnis von Aktivität zu Toxizität als bekannte Produkte mit analogen pharmakologischen Eigenschaften.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, die
die Herstellung der Verbindungen beschreiben, weiter erläutert.
T,3-Dimethyl-5-ohlormethylindan
Formel III: - R1 = R2 = OH5 X=H Ein Gemisch von 73 g 1,3-Dimethylindaä, 28 g Trioxymethylen, 64 ml Essigsäure, 41 ml 85$ig er Phosphorsäure und 100 ml konzentrierter Salzsäure wird 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 58 und 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Gemisch von Wasser und Eis aufgenommen, und die organischen Produkte werden mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druek destilliert. Hierbei werden 44,8 g 1^-Dimethyl-S-ohlormethylindan in Form einer farblosen Flüssigkeit vom Siedepunkt 110°C/1 mm Hg erhalten. .
Formel III: - R1 = R2 = OH5 X=H Ein Gemisch von 73 g 1,3-Dimethylindaä, 28 g Trioxymethylen, 64 ml Essigsäure, 41 ml 85$ig er Phosphorsäure und 100 ml konzentrierter Salzsäure wird 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 58 und 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Gemisch von Wasser und Eis aufgenommen, und die organischen Produkte werden mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druek destilliert. Hierbei werden 44,8 g 1^-Dimethyl-S-ohlormethylindan in Form einer farblosen Flüssigkeit vom Siedepunkt 110°C/1 mm Hg erhalten. .
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Beispiel 2 £J1 ,3-Dimethyl)-5-indanyl7-acetonitril
Formel IV: R1 = R2 = OH3; X= H
Zu einer Lösung von 44,8 g 1 ^-Dimethyl-S-chlormethylindan
in 130 ml Äthanol wird eine Lösung von 25 g Kaliumcyanid in 30 ml Wasser innerhalb einer Stunde
gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann gekühlt, mit einem Gemisch von Wasser
und Eis verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird gut mit Wasser gev/aschen und über natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck
destilliert. Auf diese Weise werden 31,8 g der gewünschten Verbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit
vom Siedepunkt 125 bis 132°C/0,7 mm Hg erhalten.
Beispiel 3 /T[1,3-Dimethyl)-5-indanyl7-essigsäure
Formel Is R1 = R2 = GH5 R5 = R4 = X = H
Eine Lösung von 31,8 g £(1,3-Dimethyl)-5-indanyl7-acetonitril
in 175 ml Äthanol, das eine Lösung von 62 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Wasser enthält, wird
16 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, flach dem Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck wird
das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und dann filtriert. Das Filtrat wird bei O0O mit 10biger
Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird abgenutscht,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach TJmkristallisation aus Toluol werden 20 g der gewünschten
Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 116-1170O erhalten.
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Beispiel 4
1,3-Dime thyl)-5-indanyl7-äthylglyoxylat
1,3-Dime thyl)-5-indanyl7-äthylglyoxylat
Formel V: R1 = R2 = CH5I X=H
Eine Lösung von 78 g 1,3-Dimethylindan und 83,5 g ·
Ithyloxalylchlorid in 300 ml Methylenehlorid wird
innerhalb einer Stunde unter Rühren zu einer Suspension von 125 g Aluminiumchlorid in 300 ml Methylenohlorid
gegeben, wobei so gekühlt wird, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 50O bleibt» Das
Gemisch wird anschließend 2 Stunden bei der Temperatur des Laboratoriums gerührt, dann auf 2 kg Eis gegossen und mit Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die
Methylenchloridphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenohloridphasen
werden vereinigt, mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 119 g der gewünschten Verbindung
in form eines Öls erhalten, das in roher Form für die folgenden Verfahrenssehritte verwendet wird,
Beispiel 5
/(i,3-Dimethyl)-5-indany^-glyoxylsäure
/(i,3-Dimethyl)-5-indany^-glyoxylsäure
Formel VIi R1 = R2 * GEy, X-H-Eine
Lösung von 119 g/ti,3-Dimethyl)-5-indanyl7-äthylglyoxylat
in 600 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 20,5 g Natriumhydroxyd in 600 ml Wasser behandelt.
Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, ansohließend
gekühlt, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit 10biger Salzsäure bei O0G angesäuert. Das Gemisch
wird mit Chloroform extrahiert, das anschließend mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und .abgedampft
wird. Durch Destillation des erhaltenen Rückstand·! unter vermindertem Druck werden 77 g der gewünschten
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Verbindung vom Siedepunkt 17O°G/1t5 mm Hg erhalten.
Beispiel 6
ß, 1,3-Dimethyl)-S-indanylJ-essigsäure
ß, 1,3-Dimethyl)-S-indanylJ-essigsäure
Formel Ij R1 = R2 = CH,; R, = R, = X = H
Bin Gemisch von 12 g/([1»3-Dimethyl)-5-indanyiJ-gIyoxylsäure
und 25 ml Hydrazinhydrat wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird auf 70°0
gekühlt und mit 15g Kaliumhydroxyd in Form von
Pellets in kleinen Portionen versetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1,5 Stunden am Rüekflußkühler
erhitzt, worauf das überschüssige Hydrazinhydrat unter vermindertem Druck abgedampft wird. Die Lösung
wird anschließend gekühlt und bei O0G mit 1Obiger
Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Fällung wird abgenutscht,
mit Wasser gewaschen und getrocknet*. Nach ümkristallisation aus Toluol werden 7t7 g der gewünschten
Verbindung in Form vori weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 116-117°G erhalten.
Beispiel 7
^6-Ghlor-i, 3-dimethyl)-5-indanyl!/-äthylglyoxylat
^6-Ghlor-i, 3-dimethyl)-5-indanyl!/-äthylglyoxylat
Formel V: R1 = R2 = OH5; X = Gl
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 50 g 1,3-Dimethyl-6-chlorindan und
4-3 g Äthyloxalylchlorld werden 80 £ der gewünschten
Verbindung in Form eines Öls erhalten, daa in roher Form für die folgenden Verfahrensachritte verwendet
wird.
Beispiel 8
£[ 6-Chlor-1,3-dimethyl)-5-indany lj-glyoxylsäure
£[ 6-Chlor-1,3-dimethyl)-5-indany lj-glyoxylsäure
Formel VIi R1 = R2 « CH5; X = Cl
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 80 g /*(6-Chlor-1,3--dimethyl)indany 1-5.7-äthylglyoxylat
werden 61 g der gewünschten Verbindung
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in Form von blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 170-1730C erhalten..
Beispiel 9 ^6-Chlor-1,3-dimethyl)-5-indanyl7-essigsäure
Formel I: R1 = R2 = GH^; R5 = R^ = H; X = 01
Auf die in Beispiel 6 "beschriebene Weise, jedoch ausgehend
von 20 g /"(6-Chlor-1,3-dimethyl)-5-indanyl7-glyoxylsäure
werden nach Umkristallisation aus Toluol 10,5 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen
Kristallen vom Schmelzpunkt 158-1600O erhalten.
Beispiel 10 £{ 2-Isopropyl)-S-indanylJ-äthylglyoxylat
Formel V: R1 = X = H; R2 = Isopropyl
Auf die in Beispiel 4 "beschriebene Weise, jedoch unter
Verwendung von 43 g 2-Isopropylindan und 42,2 g A'thyloxalylchlorid werden 69 g der gewünschten Yerbindung
in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird.
Beispiel 11 /"(2-Isopropyl)-5-indanyl7-glyoxylsäure
Formel VI: R1 = X = Hj R2 = Isopropyl
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 69 g /'(2-Isopropyl)-5-indany]J-äthylglyoxylat
werden 58 g der gewünschten Verbindung in Form von blaßgelben Kristallen erhalten, die aus einem
Gemisch von Hexan-Gyclohexan (5Oi50) umkristallisiert
werden. Schmelzpunkt 55-6O0C.
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- 16 - 25QA689
Beispiel 12 ^-Isopropyl)-5-indanyl7-essigsäure
Formel Is R1 = X = R^ - R^ = H? R2 « Isopropyl
Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 20 g /"(2-Isopropyl)-5-indanyl7-glyoxylsäure
werden nach Umkristallisation aus Hexan 11g
der gewünschten "Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 80-810C erhalten·
Beispiel 15 /*( 1 -Cyclohexyl )-5-indanyl7-äthylglyoxylat
Formel Vs R2 * X « H; R1 = Cyclohexyl
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 70 g 1-Cyclohexylindan und 54,6 g
Ithyloxalylohlorid werden 110 g der gewünschten Verbindung
in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die anschließenden Verfahrensschritte verwendet
wird.
Beispiel 14 /Ό-Cyclohexyl)-5-indany^-glyoxylsäure
Formel VIs R2 = X = H; Ri = Cyclohexyl
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 110 g VX1-Cyclohexyl)-5-indanyl7-äthylglyoxylat
werden 90 g der gewünsohten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die
folgenden Verfahrenssohritte verwendet wird.
Beispiel 15 -Cyclohexyl )-jf-indanyl-essigsäure
Formel Is R2 » X = R, « R. * H; R^ = Cyclohexyl
Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 30 g ^"(1-Cyclohexyl )-5-indanyl7-glyoxylsaure,
werden nach Umkristallisation aus Pentan 15,9 g
der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 75"780G erhalten.
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Beispiel 16
2-Hydroxy-2-methyl-ZI1,3-dimethyl)-5-indanyl7-essig-
2-Hydroxy-2-methyl-ZI1,3-dimethyl)-5-indanyl7-essig-
aäure
lormel VII» R1 = R2 « CH5J X=H
Eine aus 34»2 g Magnesium in 75 ml Äther hergestellte
Grignard-Verbindung und 105 ml Methyljodid in 200ml
Äther werden tropfenweise einer mit Eis gekühlt®ß
Lösung von 65,5 £ £{1,3-Dimethyl)-5-indanylJ-glyoxylaäure
in 900 ml Äther innerhalb einer Stunde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 2 kg Eis gegossen und
mit 10biger Salzsäure angesäuert. Es wird mit Äthylaoetat
extrahiert, das mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
werden 53 £ der gewünschten Verbindung erhalten, die in roher Form für die folgenden Verfahreneschrltte
verwendet wird.
Beispiel 17 2-Methylen-/*( 1,3-dimethyl)-5-ind*nyls7-eseigsäare
Forawl VIIIi R1-R2-CH5; I « H
Eine Lösung von 48 g 2-Hydroxy-2-methyl-/ti »3-dime·-
thyl)-5-indany\7-*3sißaäure in 2,1 1 Dioxan und
105 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 StunStn aa
Rückflußkühler erhitzt, dann in 2 kg Bis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakt« werden Bit
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet· Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 42 g
der gewünschten Verbindung in Form von hellbeigen Kristallen erhalten, die naoh Umkriatalli·ation aus
Peηtan einen Schmelzpunkt von 66-690C haben·
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Natriumsalz von 2-Methyl-/Ti ,3-dimethyl)-5-indanyl7-easigsäure
Formel Ii R1 = R2 = R = OH,; X = H; R. =
Eine Lösung von 35,5 g 2-Methylen-ZI1,3-dimethyl)-5-indanyi/*-essigsäure
in 350 ml Methanol wird 7 Stunden der Hydrierung in 10 g Raney-Niekel bei 800C unterworfen.
Nach Abkühlung, Filtration und Eindampfen des Filtrats wird ein dickes weißes Öl erhalten, das nicht
kristallisiert. 21,4 g dieses Öls werden mit einer Lösung von 20 ml Natriumäthylen behandelt, das aus
2 g Natrium in 20 ml Äthanol hergestellt worden ist. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand
in Äther aufgenommen, wobei 16 g der gewünschten Verbindung in Form eines wasserlöslichen reißen Pulvera
erhalten werden.
Analyse» Potentiometrische Bestimmung (Perchlorsäure)
Molekulargewicht: gefunden 239,6;
berechnet 240.
Beispiel 19
2-Hydroxy-2-methyl/l2-isopropyl)-5-indanyl7-essigsäure
2-Hydroxy-2-methyl/l2-isopropyl)-5-indanyl7-essigsäure
Formel VIIx R1 = X * H; R2 » Isopropyl
Auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 44 g /*(2-Iaopropyl)-5-indanyl/-glyoxylsäure,
werden nach Umkristallisation aus Isopropanol 39 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen
Kristallen vom Schmelzpunkt 140-1430C erhalten.
Beiapiel 20
2-Methylen-/"(2-isopropyl)-5-indanyl/-essig säure
2-Methylen-/"(2-isopropyl)-5-indanyl/-essig säure
For-mel VIIIi R.. * X « H; R2 = Isopropyl
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 21,8 g 2-Hydroxy-2-methyl-/'(2-isopropylJ-S-indany^-essigsäure,
werden 19 f der gewünschten Verbindung in Form von hellbeigen Kristal-
509833/1072
len vom Schmelzpunkt 145-1480C erhalten»
Beispiel 21 2-Methyl-/'(2-isopropyl)-5-indanyl7-essig säure
Formel I: R1 = X = R, = H; R2=Isopropyl; R, = GH,
Eine Lösung von 19 g 2-Methylen-Zl2-isopropyl)-5-indany!/-essigsäure
in 250 ml Dioxan, das 1,5 g 5$ige Palladiumkohie enthält, wird 4 Stunden der
Hydrierung unter einem Druck von 50 kg/cm unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrai
unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei werden nach Umkristallisation aus Pentan 15g der gewünschten ;
Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 81-830C erhalten. !
Beispiel 22 ^(2-Isopropyl)-5-indanol7-essigsäure
Formel IX: R1 = R^ = X » H; R2 = Isopropyl ·
Eine Lösung von 9 g /(2-Isopropyl)-5-indanyl7-esaig- I
säure und 6 g Thionylchlorid in 50 ml Benzol wird j 2 Stunden bei 800C gehalten. Das Lösungsmittel und I
das überschüssige Thionylchlorid werden anschließend ! unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene Öl
wird in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet.
Hydrochlorid des Morpholinäthylesters von /*(2-Isopropyl)-5-indanyl7-essigsäure
Formel I: R1=R^=X=Hj R2=Isopropylj ■ , ■"
R. « CH9 -CH5-/""b
4 2 2 \ /
Zu einer Lösung des aus 9 g Säure hergestellten Chlorids der /*(2-Isopropyl)-5-indanyl7-essigsäure hergestellten
Chlorids in 100 ml Äther werden bei O0O ·
tropfenweise 6 g Morpholinäthanol gegeben. Das Gemisch
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wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Wasser aufgenommen, das 5$ Salzsäure enthält.
Die wässrige Phase wird abgetrennt und bei O0C
mit 5$iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die organischen Produkte werden mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdampfen des
Äthers werden 7 g des Morpholinoäthylesters der /T[2-Isopropyl)-5-indanyl7-essigsäure erhalten. Durch
Zusatz von ätherischer Salzsäure und Umkristallisation
aus Aceton werden 7 g des Hydrochlorids in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 153-156°G erhalten.
Beispiel 24-2-Methyl/"(2-isopropyl)-5-indanyl7-essigsäureehlorid
Formel IX» R^ = X = H; R2 = Isopropylj R5 = CH5
Diese Verbindung wird auf die in Seispiel 22 beschriebene Weise aus 10 g Säure hergestellt·.
Morpholinäthylester der 2-Methyl-/t2-isopropyl)-5-indanyl^-essigsäure
Formel Ii R^X=H; R2=Isopropyl; R5 »CH^;
R4 = CH2 - CH2 - /j
Auf die in Beispiel 23 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung des aus 10g Säure hergestellten
2-Methyl-/t2-lsopropyl)-5-^-essigsäureohlorids werden
7 g der gewünschten Verbindung erhalten. Nach Zugabe ▼on 2,55 £ Oxalsäure in Aceton und ümkristallisation
aus Aceton werden 7»3 £ Oxalat in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 135-14O0C erhalten.
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Beispiel 26 /*(2-Isopropyl)-5-indanyl7methylketon
Eine Lösung von 100 g 2-Isopropylindan und 65 ml
Essigsäureanhydrid in 400 ml Methylenchlorid Wird innerhalb einer Stunde unter Rühren zu einer Suspension von 190 g Aluminiumchlorid in 400 ml Methylen—
chlorid gegeben, wobei so gekühlt wird, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 1O0C bleibt. Das
Gemisch wird anschließend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 2 kg Eis gegossen und mit
Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenohloridphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
und Destillation des 137 g wiegenden Rückstandes unter vermindertem Druck werden 105,5 g der
gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten, die bei sehr niedriger Temperatur (unter
40°C) schmelzen. Siedepunkt 121-125°0/1,5 mm Hg.
Beispiel 27 /"(2-Isopropyl)-5-indanyl7a-&thanol
Zu einer Lösung von 105 g /"(2-Isopropyl)-5-indanyl·7-methylketon
in 600 ml Methanol werden 25,6 g Kaliumborhydrid in kleinen Portionen gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 3 Stunden mit einem Magnetrührer bei ; Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck eingedampft
und mit Eis versetzt. Die organischen Produkte werden mit Ither extrahiert. Der A'therextrakt wird mit
Wasser gewaschen und über Natriumchlorid getrocknet, worauf der Äther abgedampft wird. Hierbei werden
106 g der gewünschten Verbindung erhalten, die in
roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird.
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Beispiel 28 /"(2-Isopropyl)-5-indanyl7a-chloräthyl
Zu einer Lösung von 106 g /*(2-Isopropyl)-5-indanyl7-a-äthanol
in 500 ml Benzol werden in 2 Stunden 70 ml Thionylchlorid gegeben, während mit dem Magnetrührer
gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 15 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis
gegossen. Die Benzolphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Äther extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Wasser, einer 5$igen Bicarbonatlösung und dann erneut mit Wasser gewaschen
und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organischen
Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter Vakuum
destilliert. Hierbei werden 104,1 g der gewünschten Verbindung in "Form eines Öls vom Siedepunkt 132-1360C/
1,5 mm Hg erhalten.
Beispiel 29 /"(2-Isopropyl)-5-indanyl7-2-methylacetonitril
Einer Lösung von 24,3 g Natriumcyanid in 210 ml Dimethyls ulfoxyd wird eine Lösung von 104,1 g /"(2-IsopropylJ-S-indanyJl^a-chloräthyl
in 70 ml Dimethylsulfoxyd zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird das
Reaktionsgemisch 4,5 Stunden bei 70 bis 80°G gehalten.
k.
Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, in einem Gemisch von Wasser und Eis aufgenommen und mit Äther
extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem
Abdampfen des Äthers wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei 74,1 g der gewünschten
Verbindung in Form eines Öls vom Siedepunkt 135-15O°C/1,5 mm Hg erhalten werden.
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: δ 04 6.8 9
Beispiel 30 2-Methyl-^2-isopropyl)-5-indanylJessigsäure
Eine Lösung von 74,1 g ^"(2-Isopropyl)-5-inäanyl7-2-methylaoetonitril
in 185 ml Äthanol, das 185 ml Wasser und 74 g Kaliumhydroxyd enthält, wird 12 Stunden
am Rückflußkühler erhitzt. Dem Reaktionsgemisch werden Eis und Wasser zugesetzt. Die neutralen Produkte
werden mit ither extrahiert. Nach dem Ansäuern der Mutterlauge in der Kälte wird die Säure mit Äther
extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen
des Äthers und Umkristallisation in Petroläther werden
50,6 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 81-830G erhalten.
Beispiel 31 /T2-Cyclohexyl)-5-indanyl7äthylglyoxylat
Formel Vi R^ = X = H; R2 = Cyclohexyl
Eine Lösung von 110,3 g 2-Cyclohexylindan und 86 g
Äthyloxalylchlorid in 400 ml Methylenchloriä wird
innerhalb einer Stunde unter Rühren zu einer Suspension von 128 g Aluminiumchlorid in 400 ml Methylenchlorid
gegeben, während so gekühlt wird, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 5°G "bleibt·
Das Gemisch wird anschließend 2 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 2 kg Eis gegossen und
mit Salzsäure auf pH"eingestellt. Die Methylenchloriäphase
wird abgetrennt und.die Mutterlauge mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenohloriäplaasen
werden vereinigt, mit Wasser, das mit Natriumchlfrriä
gesättigt ist, gewaschen und über -Natriumsulfat; getrocknet.
Nach dem Abdampfen, des Lösungsmittels .werden
156,3 g der gewünschten Verbindung erhalten, die
in roher Form für die folgenden Verfahrenesohritte
verwendet wird.
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-24- 2S04689
Beispiel 32 /"(2-Cyclohexyl)-5-indanyl7glyoxylsäure
FormelVI: R1 = X = H; R2 = Cyclohexyl
Eine mit einer Lösung von 30 g Natriumhydroxyd in 700 ml Wasser behandelte lösung von 156,3 g /"(2-Cyclohexyl)-5-indanyl7äthylglyoxylat
in 700 ml Äthanol wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch
wird dann gekühlt, mit 350 ml Wasser verdünnt und "bei O0C mit 10biger Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird
mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft wird. Nach
dem Waschen mit einem Gemisch von Pentan und Petroläther werden 136 g der gewünschten Verbindung in Form
von blaßg
erhalten.
erhalten.
von blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 117-1210C
Beispiel 33 ^2-Cyclohexyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R1 = R5 = X = H; R2 = Cyclohexyl
Ein Gemisch von 40 g /"(2-Cyclohexyl)-5-indanyl7glyoxylsäure
und 100 ml Hydrazinhydrat wird 45 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird auf 70°C
gekühlt, worauf 50 g Kaliumhydroxyd in Form von
Pellets in kleinen Portionen zugesetzt werden. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1,5 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt, worauf überschüssiges Hydrazinhydrat unter vermindertem Druck abgedampft wird. Die
Lösung wird dann gekühlt und mit flestilliertem Wasser
verdünnt. Die neutralen Produkte werden mit Chloroform extrahiert.
Die Mutterlauge wird bei O0C mit 10biger Salzsäure
angesäuert. Die Säure wird mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft wird.
Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Cyclohexan und Hexan (50:50) werden 29 g der gewünschten
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Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
126-132°C erhalten.
Beispiel 34 /i;2-Methyl)-5-indanyl7äthylglyoxylat
Formel Yi R1 = X = H; R2 = Methyl
Auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 66 g 2-Methylindan und 78,5. £
Äthyloxalylchlorid werden 110 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher
Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird.
Beispiel 35 /X2-Methyl)-5-indanyl7glyoxyl3äure
Formel VI: R1 = X =. H; R2 = 5
Auf die in Beispiel 32 beschriebene Weise, jedoch
unter Verwendung von 110 g /"(2-Methyl)--5-indanyl/-äthylglyoxylat,
werden 98 g der gewünschten Verbindung erhalten, die in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte
verwendet wird.
/l[2-Methyl)-5-indanyl7essig3äure
Formel I: R1 = R5 = X = H; R2 = CH,
Auf die in Beispiel 33 beschriebene Weise, jedoch
ausgehend von 40 g /"(2-Me^yI)-S-IHdBHy]JgI
werden nach Umkristallisation aus Pentan 26 g der
gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 57-580C erhalten.
Beispiel 37 /l2,2-Dimethyl)-5-indanyl7äthylglyoxylat
Formel V: X = H; R1 = R2 = CH, J,
'Auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 68 g 2,2-Dimethylindan und
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73»5 g Äthyloxalylchiorid werden 110g der gewünschten
Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet
wird.
Beispiel 38
/"(2,2-Dimethyl)-5'-indanyl7glyoxylsäure
/"(2,2-Dimethyl)-5'-indanyl7glyoxylsäure
Formel VI: X = H; R1 = R2 = CH3
Auf die in Beispiel 32 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 110 g /"(2,2-Dimethyl)-5-indanyl7äthylglyoxylat,
werden 92 g der gewünschten Verbindung erhalten, die in Roher Form für die folgenden Verfahrenaschritte
verwendet wird.
Beispiel 39
/"(2,2-Dimethyl)-5-indanyl7essigsäure
/"(2,2-Dimethyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R, = X = H; R1 = R2 = CH,
Auf die in Beispiel 33 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 35 g /"(2,2-Dimethyl)-5-indanyl7glyoxylsäure,
werden nach ümkristallisation aus Pentan 24*7 g
der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt
<40°C.
2-Hydroxy-r2-methyl-/"(2-cyclohexyl)-5-indanylJessigsäure
Formel VII: R1=X=H; R2=Cyc1ohexyl; R5 = CH5
Eine aus 42,3 g Magnesium und 135 ml Methyljodid hergestellte
Grignard-Verbindung in 850 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise zu einer mit Eis gekühlten
LÖs.ung von 100 g /"(2-Cyclohexyl)-5-indanyl7glyoxylsäure
in 850 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Zugabe erfolgt in einer Stunde. Das Reaktionsgemisch
wird anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 2 kg Eis gegossen und mit
1Obiger Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit
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Äthylacetat wird mit Wasser gewaschen und getrocknet,
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden die erhaltenen Kristalle mit Petroläther gewaschen, wobei
80,2 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen
Kristallen vom Schmelzpunkt 142-1440C erhalten werden·
Beispiel 41 2-Methylen/"(2-cyclohexyl)-5-inäanyl7essigsäure
Formel VIII: R1 = X = H; R2= Cyclohexyl; R1^= H
Eine Lösung von 80,2 g 2-Hydroxy-2-methyl/"(2-cyclohexyl)-5-indanyl7essigsäure
in 1,950 1 Dioxan und 106 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden am
Rückflußkühler erhitzt, dann gekühlt und in 2 kg Eis gegossen. Die gebildete Fällung wird mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Hierbei werden 72 g der gewünschten Verbindung in Form von hellbeigen Kristallen
vom Schmelzpunkt 179-1820C erhalten.
Beispiel 42 2-Methyl/l2-cyclohexyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel Is R1=X=H; R2=CyClohexyl; R,=CH,
72 g 2-Methylen^"(2-cyclohexyl)-5-indanyl7essigsäure,
die in 600 ml Dioxan gelöst ist, werden in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bei 800C unter einem Druck von
50 kg/cm 7 Stunden hydriert. Nach dem Abkühlen, Filtration und Abdampfen des Filtrats werden die erhaltenen
Kristalle aus einem Gemisch von Toluol und Petroläth.er (10:90) umkristallisiert, wobei 48 g der
gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 119 bis 1210C erhalten werden.
Beispiel 43
2-Hydroxy-2-methyl^(2-methyl)-5~indanyl7essigsäure
2-Hydroxy-2-methyl^(2-methyl)-5~indanyl7essigsäure
Formel VII: R1 = X = H; R2 = R, =
Auf die in Beispiel 40 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 63 g /"(2-Methyl)-5-indanylJglyoxylsäure,
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werden 48 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 97-1OO°G erhalten.
Beispiel 44 2-Methylen/"(2-methyl)-5-indanyl7essigäsure
Formel VIII: R1 = X = H; R2 = CH5; R1 = H
Auf die in Beispiel 41 "beschriebene Weise, jedoch
ausgehend von 33 g 2-Hydroxy-2-methylZl2-methyl)-5-indany!!^essigsäure,
werden 29 g der gewünschten Verbindung in Form von hellbeigen Kristallen vom Schmelzpunkt
1190C erhalten.
Natriumsalz von 2-Methyl/t2-methyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R1=X=H; R2=R5=CH5; R- = Na
29 g 2-Methylen/"(2-methyl)-5-indanyli7essig3äure, die
in 200 ml Methanol gelöst ist, werden bei 800C und
2
50 kg/cm in Gegenwart von 10 ..g Raney-Nickel 7 Stunden
hydriert. Nach Abkühlung, Filtration und Eindampfen des Filtrats wird ein öl erhalten, das nicht
kristallisiert. 14,6 g dieses Öls werden mit einer lösung von 20 ml Natriumäthylat behandelt, das aus
1,65 g Natrium, das in 20 ml Äthanol gelöst war, hergestellt worden ist. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
wird der Rückstand in Äther aufgenommen. Hierbei werden 13 g der gewünschten Verbindung in Form
eines wasserlöslichen weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 127-13O0C erhalten.
2-Hydroxy-2-methyl/"(2,2-dimethyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel VII: X=H; R1 = R2 = R5 = CH,
Auf die in Beispiel 40 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 62 g /"(2,2-Dimethyl)-5-indanyl7glyoxylsäure,
werden 37,3 g der gewünschten Verbindung in
509833/1072
Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 99-103 0 ■
erhalten.
Beispiel 47 2-Methylen£(2,2-dimethyl)-5-indany3-7easigsäure
Formel VIII: X=H; R1 = R£ = CH3; R3 = H
Auf die in Beispiel 41 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 37,3 g 2-Hydroxy-2-methyl/{2,2-dimethyl)-5-indanyl_7essigsäure,
werden 30,7 g 2 -Me thy le η £{ 2,2-dimethyl)-5-indanyl/essigsäure
in Form von hell-be ig en Kristallen vom Schmelzpunkt 115°0 erhalten.
Beispiel 48 2-Methyl/"(2,2-dimethyl)-5-indanyl7easigsäure
Formel I: X=H; R1=R2=R3 = CH3
Auf die in Beispiel 45 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 30,7 g 2-Methylen/i2,2-dimethyl)-5-indanyl7-essigsäure,
werden nach Umkristallisation aus Pentan 22,5 £ der gewünschten Verbindung in Form von weißen
Kristallen vom Schmelzpunkt 64-650C erhalten.
Beispiel 49 2-Hydrojcy-2-äthyl/"(2-isoprppyl)-5-indanylJeaaigaäure
Formel VII: R1 = H; R2 = Isopropyl; R3 = C2H5
Auf die in Beispiel 40 beschriebene Weise, jedoch ausgehend
von 64,5 g /"(2-Isopropyl)-5-indanyl7glyoxylsäure
(vorstehend beschrieben) und 207 g Xthylbromid werden 70,9 g 2-Hydroxy-2-äthyl/2-isopropyl)-5-indanyljessigsäure
in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 113-1160O erhalten.
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Beispiel 50
2-Äthylen/~(2-isopropyl)-5-indanyl7ess ig säure
2-Äthylen/~(2-isopropyl)-5-indanyl7ess ig säure
Formel VIII: JL = H; R2 = Isopropyl; RU =
Auf die in Beispiel 41 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 70,9 g 2-Hydroxy-2-äthyl/T2-isopropyl)-5-indanyljessigsaure,
werden 60,7 g der gewünschten Verbindung in Form von hellbeigen Kristallen vom
Schmelzpunkt 118-123°C erhalten.
Beispiel 51
2-Äthyl/"(2-isopropyl)-5-indanyl7esaigsäure
2-Äthyl/"(2-isopropyl)-5-indanyl7esaigsäure
Formel "I: R1 = X = H; R2 = Isöprppyl; R, = C2EU
Auf die in Beispiel 45 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 60,7 g 2-ÄthylenZ~(2-isopropyl)-5-indanyl7essigsäure,
werden nach Umkristallisation aus Pentan 40 g der gewünschten Verbindung in Form von
weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 78 bis 800C erhalten.
Beispiel 52
/t2-Äthyl)-5-indanyl7äthylglyoxylat
/t2-Äthyl)-5-indanyl7äthylglyoxylat
Formel V: R1 = X = H; R2 = O2H5
Auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 77 g 2-Äthylindan und 83 g
Äthyloxalylchlorid werden 116,3 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher
Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird ·
Beispiel 53
/"(2-Äthyl)-5-indanylJglyoxylsäure
/"(2-Äthyl)-5-indanylJglyoxylsäure
Formel VI: R1 = X = H;" R2 = C2H5
Auf die in Beispiel 32 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 116,3 £ /"(2-Äthyl)-5-indanyl./-äthylglyoxylat,
werden 93,6 & der gewünschten Verbindung erhalten, die in roher Form für die folgenden
509833/1072
Verfahrensschritte verwendet wird,
Beispiel 54 2-Hydroxy-2-methyl£"(2-äthyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel VII: R1=X=H; R2=O2H5; R5=CH5
Auf die in Beispiel 40 "beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 93,6 g /~(2-Äthyl)-5-indany^glyoxylsäure, werden 100 g der gewünschten Verbindung erhalten,
die in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird.
Beispiel 55 2-Methylen/'(2-äthyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel VIII: R1 = X = H; R2 = C2H5; R'5=H
Auf die in Beispiel 41 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 100 g 2-Hydroxy-2-methyl/"(2-äthyl)-5-indanyl/essigsäure,
werden 77,5 g der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 88-91 C
erhalten.
Beispiel 56 2-Methyl/"(2-äthyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R1 = X = H; R2 = C2H5; R5 = CH5
Auf die in Beispiel 45 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 77,5 g 2-Methylen/"(2-äthyl)-5-indanyl7-essigsäure,
wird ein Rückstand von 79 g erhalten, der unter vermindertem Druck destilliert wird. Hierbei
werden 53,6 g der gewünschten Verbindung erhalten, die in Pentan in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
44-460G kristallisiert.
Dimethylaminoäthanoisalz. von 2-Methyl/"(2-isopropyl)-5-indanyi7essigsäure
Formel I: R1 = X = H; R2 = Isopropyl; R5 = CH5
Eine Lösung von 11,6 g 2-Methyl/"(2-isopropyl)-5-inda-
nyl/essigsäure vom Schmelzpunkt 81-83°0 (oben be-
509833/1072
schrieben) in 50 ml Äther werden mit 4,5 g Dimethylaminoäihanol
versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 50 ml
Pentan verdünnt. In der Kälte werden 9,8 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen
vom Schmelzpunkt 59-6O0C ausgefällt.
Dimethylaminoäthanolsalz von 2-Äthyl/l2-isopropyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R1 = X = H; R2 = Isopropyl; R^ = C2H5
Auf die in Beispiel 57 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 13,5 g 2-Äthyl/l2-isopropyl)-5-indanyl7-essigsäure
und 4,9 g Dimethylaminoäthanol, werden 11,2 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen
Kristallen vom Schmelzpunkt 69-710C erhalten.
Beispiel 59 /(^-Methyl )-5-?-ndanyl7essigsäurechlorid
Formel IX: R1 = R5 = X = H; R2 = CH5
Eine lösung von 11 g /"(2-Methyl)-5-indanyl7essigsäure
und 7,5 ml Thionylchlorid in 75 ml Benzol wird 2 Stunden bei 80 C gehalten. Das Lösungsmittel und das überschüssige
Thionylchlorid werden anschließend unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand
wird unter Vakuum fraktioniert, wobei 8,6 g der gewünschten Verbindung vom Siedepunkt 148-151°C/12 mm
Hg erhalten werden.
Hydrochlorid des Morpholinoäthylesters von /^2-Methyl>5-indanyjL7essigsäure
Formel I: R1=R3=X=H; R2=CH3; R4
Zu einer Lösung von 5,4 g Morpholinoäthanol in 150 ml
wasserfreiem Benzol, das 7,7 ml Triäthylamin enthält, wird tropfenweise eine Lösung von 8,6 g /I2-Methyl)-S-indany^essigsäurechlorid
in 50 ml Benzol gegeben,
509833/1072
während das Reaktionsgemisch bei O0C gehalten wird.
Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden hei Raumtemperatur gerührt und dann über
Nacht stehen gelassen. Die Benzolphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Äther extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Wasser gut gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen
unter vermindertem Druck wird dem in einem Gemisch von Aceton und Äther aufgenommenen Rückstand ätherische
Salzsäure zugesetzt, wobei 9,4 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom
Schmelzpunkt 107-1100G erhalten werden.
Beispiel 61 2-Methyl^2-methyl)-5-indanyl_7essigsäurechlorid
Formel IX: R1 = X = H;. R2 = R3 = GH5
Eine Lösung von 11,3 g 2-Methyl/"(2-methyl)-5-indanyl7-essigsäure
und 7 ml Thionylchlorid in 100 ml Benzol wird 2 Stunden bei 8O0C gehalten. Das lösungsmittel
und das überschüssige Thionylchlorid werden anschliessend' unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene
Öl wird in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet.
Oxalat des Morpholinoäthylesters von 2-Methyl/(2-methyl)-5-indanyl76ssigsäure
Formel I: R1 = X = Hj R2=R5=CH5; R4
Auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 7 g 2-Methyl/(2-methyl)-5-indanyl7essigsäure,
werden 6,8 g des Morpholinoäthylesters von 2-Methyl/"(2-methyl)-5-indanyl7essigsäure in Form eines
Öls erhalten. Durch Zusatz einer Lösung von 2,7 g Oxalsäure in Äthanol werden nach Umkristallisation
aus Isopropanol 7,1 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 140-145°G
erhalten, ■ ■ " ■
S09833/1072
Formel IX: R5 = X = H; R1 = R2 = GH3
Auf die in Beispiel 59 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 16 g /"(2,2-Dimethyl)-5-indany!^essigsäure,
werden nach Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck 14,7 g der gewünschten Verbindung
in Form einer Flüssigkeit vom Siedepunkt 140-145°C/
10 mm Hg erhalten«
Hydrochlorid des Morpholinoäthylesters von /I2,2-Dimethyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R5=X=H; R1=R2=OH,
Auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 14,7 g /"(2,2-Dimethyl)-5-indanyl7essigsäurechlorid,
wird nach dem Abdampfen der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein Rückstand
erhalten, der in einem Gemisch von Aceton und Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt
wird, wobei 16g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kri!
halten werden.
halten werden.
von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 145-150 C er-
Beispiel 65
2-Methyl/"(2,2-dimethyl)-5-indanyl7essigsäureehlorid
2-Methyl/"(2,2-dimethyl)-5-indanyl7essigsäureehlorid
Formel IX: X = H; R1 = R2 = R5 = CH5
Auf die in Beispiel 59 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 10,2 g 2-Methyl/"(2,2-dimethyl)-5-indanyl7essigsäure,
werden 10,5 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher Form
für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird.
BO .9 833/1072
Hydrochlorid des Morpholinoäthylesters von 2-Methyl-/"(2,2-dimethyl)-5-indany
l/essigsaure
Formel I: X=H; R1=R2=R5=CH5;
Auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 10,5 g 2-Methyl/{2,2-äimethyl)-5-indanyl7-essigsäurechlorid,
werden nach Aufnahme des erhaltenen Rückstandes in einem Gemisch von Aceton und Äther und
Zugabe von ätherischer Salzsäure 12 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
140-1420C erhalten.
Beispiel 67 2-Methyl/(2-cyclohexyl)-5-indanyl7essigsäurechlorid
Formel IX: X=R2=H; R1=CyClohexyl; R5 = CH5
Auf die in Beispiel 59 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 10 g 2-Methyl/"(2-cyclohexyl)-5-indany!^essigsäure,
werden 10,2 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die folgenden
Verfahrensschritte verwendet wird.
Hydrochlorid des Morpholinoäthylesters von 2-Methyl-
^2-cyclohexyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: X=R2=H; R1»Cyclohexyl; R5=CH5; ■ . ■
Auf die in Beispiel 60 "beschriebene Weise, jedoch ausgehend
von 10,2 g 2-Methyl/l2-cyclohexyl)-5-indanyl7-essigsäurechlorid,
werden nach Verdünnung des erhaltenen Rückstandes mit einem Gemisch von Aceton und Äther und
Zugabe von ätherischer Salzsäure 8,9 g der gewünschten
Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 154-156°C erhalten.
509833/1072
Beispiel 69 2-Methyl/T[2-äthyl)-5-indanyl7essigsäurechlorid
Formel IX: R2=X=H; R1=O2H5; R5 = CH5
Auf die in Beispiel 59 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 19,2 g 2-Methyl/f(2-äthyl)-5-indanyl7essigsäure,
werden nach Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck 18,5 g der gewünschten Verbindung
vom Siedepunkt 17O-175°O/1O mm Hg erhalten.
Oxalat des Morpholinoäthylesters von 2-Methyl£(2-äthyl)·
5-indanyl7essigsäure
Formel Ix R2=X=H; R1=C2H5, R3=CH3; R4=OH2-CH2-U Ό
Auf.die in Beispiel 60 "beschriebene Weise, jedoch ausgehend
von 16,5 g 2-Methyl/~(2-äthyl)-5-indanyl7essigsäurechlorid,
v/erden 15 g des Morpholinoäthylesters von 2-Methyl/(2-äthyl)-5-indanyl7essigsäure in Form eines
Öls erhaltene Durch Zusatz einer Lösung von 5»5 g Oxalsäure
in Äthanol werden nach Umkristallisation aus Äthanol 15,5 g der gewünschten Verbindung in Form von
weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 143-1450C erhalten.
Beispiel 71 2-Methyl/72-isopropyl)-5-indanyl7essigsäurechlorid
Formel IXs R2=X=H; R^Isopropyl; R3=CH3
Auf die in Beispiel 59 "beschriebene Weise, jedoch ausgehend
von 31,7 g 2-Methyl/"(2-isopropyl)-5-indany]fc7essig·
säure vom Schmelzpunkt 81-830C (vorstehend beschrieben),
werden nach Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck 30,1 g der gewünschten Verbindung erhalten.
Siedepunkt 15O°C/1 mm Hg.
5 09833/107 2
Hydrochlorid des Dimethylaminoäthylesters von 2-Methyl'-/"(2-i8opropyl)-5-indanyl7eaaigaäure
Formel I: R2=X=H; R2=Iaopropyl; R5=CH5
,CH, R^=CH9-CH9N
Auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 10 g 2-Methyl/"(2-isopropyl)-5-indanyl7ea3igaäurechlorid
und 3,6 g Dimethylaminoäthanol, wird nach dem Abdampfen der organiachen Löaungsmittel ein Rückatand
erhalten, der in einem G-emiach von Aceton und Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt
wird. Nach Umkristallisation der erhaltenen Kristalle
aus Aceton werden 11,4 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
123-124°C erhalten.
Oxalat des Diäthylaminoäthylesters von 2-Methyl/T2-isopropyl)-5-indany
!^essigsäure
Formel I: R2=X=H; R^Isopropyl; R5=CH5
C2H5 ;
32H5 -
Auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 10 g 2-Methyl/t2-isopropyl)-5-indanyl7-essigsäurechlorid
und 4,1 g Diäthylaminoäthanol, werden nach dem Abdampfen der organiachen Lösungsmittel unter
vermindertem Druck 10 g des Diäthylaminoäthylesters von 2-Methyl/T2-isopropyl)-5-indanyl/essigsäure erhalten.
Nach Zugabe einer Lösung von 3»8 g Oxalsäure in Äthanol und Umkristallisation aus Isopropanol werden 11g der
gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 135-137°C erhalten.
50983 3/1072
Maleat des Dimethylamino-a-dimethyläthylesters von
2-Methyl/t2-isopropyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R2=X=H; R^=Isopropyl; R3=CH3;
OH, 1
R4=OH2-O-B
Auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise,jedoch unter
Verwendung von 10 g 2-Methyl/t2-isopropyl)-5-indanyl7-essigsäurechlorid
und 4,1 g Dimethylamino-a-dimethyläthanol,
werden Hg des Dirnethylamino-a-dimethyläthylesters
von 2-Methyl/"(2-isopropyl)-5-indanyl7essigsäure erhalten. Nach Zugabe einer Lösung von 3,8 g Maleinsäure
in Aceton werden 11,2 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
92-95°C erhalten.
Oxalat des Piperidinäthylesters von 2-Methyl/l2-isopropyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R2=X=H; R..=Isopropyl; R3=CH3;
Auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 14 g 2-Methyl/X2-isopropyl)-5-indanyl7-essigsäurechlorid
und 7,2 g Piperidinoäthanol, werden 15 g Ester erhalten, aus dem nach Zusatz einer Lösung
von 5.5 g Oxalsäure in Äthanol und Umkristallisation
aus Äthanol 14 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 139-141°C erhalten
werden.
Natriumsalz von 2-Methyl/X2-isopropyl)-5-indanyl7essigsäure
;
Formel I: R2=X=H; R..=Isopropyl; R3=CH3; R4 = Na
25>5g 2-Methyl/(2-isopropyl)-5-indany317essigsäure werden
mit einer Natriummethylatlösung bebandelt, die aus einer
B09833/ 1072
Löaung von 2,5 g Natrium in 40 ml Methanol hergestellt.
worden ist. Nach dem Abdampfen dea Lösungsmittels wird
der Rückatand in Äther aufgenommen, wobei 23 S. der
gewünachten Verbindung in Form einea wasserlöalichen
weißen Pulvera erhalten werden.
Maleat dea Pyrrolidinoäthyleatera von 2-Methyl/(2-isopropyl)~5-indanyl/eaaig3äure
Formel I: R2=X=H; R^=Iaopropyl; R,
R4=CH2-CH2-IT]
Eine Lösung von 11 g des Natriumsalzes von 2-MsthyJ /"(2-isopropyl)-5-indanyl7eaaigaäure
und 6,9 g ß-Chloräthylpyrrolidin in 100 ml Xylol, wird 7 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt. Nach dem Abkühlen dea Reaktionagemisches wird die organische Phase mit Waaser gewaachen und über
Natriumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 14,3 g einea Rückstandes erhalten,
dem eine Lösung von 5 fi Maleinsäure in Aceton zugesetzt wird. Hierbei werden 17,4 g der gewünachten
Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 114-116°C erhalten.
Beiapiel 78 2-Methyl/i 2-is opropyl )-5-indanyl7ß-äthanol
Formel I: R1=H; R2=Isopropyl; R5=CH3
Eine Lösung von 10 g 2-Me thyl R 2-is opropyl) -5-i nd any 1_7~
.essigsäure.in 50 ml waaserfreiem Xther wird tropfenweise
zu einer Suspension von 3,3 g Aluminiumlithiumhydrid in 50
ml "wasserfreiem Äther gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemiach 3. Stunden am Rückflußkühler
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird bei 0°C eine wässrige gesättigte Natriumaulfatlöaung zugesetzt, um tiberachüssiges
Hydrid zu zerstörenφ Sobald das Hydrid nicht mehr
reagiert, wird das Reaktionsgemisch mit Natriumsulfat
versetzt und abgenutscht. Die Fällung wird mit Äther
509833/1072
gut gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, und der ither wird abgedampft. Hierbei werden 9»5 g der gewünschten
Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 4-50O erhalten.
Beispiel 79 2-MethylZt2-äthyl)-5-indanyl7-ß-äthanol
Formel Ix R^ »H; R2I=C2H5; R,=CH^
Auf die in Beispiel 78 "beschriebene Weise, jedoch unter
Verwendung von 12,8 g 2-Methyl/l2-äthyl)-5-indanyl7-essigsäure,
werden nach Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck 10 g der gewünschten Verbindung
in Form eines farblosen Öls vom Siedepunkt 130-1320C/
1 mm Hg erhalten.
Beispiel 80 /■(2-Methyl)-5-indanyl7-ß-äthanol
Formell: R1=Hj R2 = CH,; R, = H
Auf die in Beispiel 78 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 3»5 g /T2-Methyl)-5-indanyl7essigsäure,
werden nach Destillation des erhaltenen Rückstandes unter vermindertem Druck 2,6 g der gewünsohten Verbindung
in Form eines farblosen Öls vom Siedepunkt 1150C/
0,5 mm Hg erhalten«
Morphollnthioamid von /*(2-Ieopropyl)-5-indany]17essig-■äur«
Formel XIi R^ = H; R2 « Isopropyl
Ein GemiBch von 100 g /X2-Isopropyl)-5-indanyl7methyl-
keton, 22,2 g Schwefel und 75 g Morpholin wird 12 Stunden
bei HO0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird anschließend
unter vermindertem Druck eingedampft und
509833/10 72
dann in 200 ml 95^igein Äthanol aufgenommen. Die gebildeten
Kristalle werden abgenutscht und mit etwas 95^igem Äthanol kalt gewaschen· Hierbei werden 95 g
der gewünschten Verbindung in Form von hellgelben Kristallen
vom Schmelzpunkt 120°C erbalten.
Beispiel 82 £(2-Isopropyl)-5-indanyl7essigsäure
Formel I: R1=R3=R4=H; R2=Isopropyl
Eine Lösung von 95 g Morpholinthioamid von /*(2-Isopropyl)-5-indanyl7essigsäure
in 125 ml Essigsäure und 175 ml Salzsäure (d=1,18) wird 18 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend
auf Eis gegossen. Die organischen Produkte werden mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser gut gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck abgedampft. Nach Umkristallisation des
erhaltenen Rückstandes aus Petroläther werden 63 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen
vom Schmelzpunkt 80-81°C isoliert.
Beispiel 83 /T2-Isopropyl)-5-indany]s7-ß-äthanol
Formel I: R1=H; Rp=Isopropyl; R^=H
Auf die in Beispiel 78 beschriebene Weise, jedoch unter
Verwendung von 25 g /l2-Isopropyl)-5-indanyl7essigsäure,
werden nach Umkristallisation aus Pentan 20,5 g der
gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 41-4-20C erhalten.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Produkte gemäß
der Erfindung werden durch die nachstehend beschriebenen Versuche veranschaulicht.
5 0 9833/1072
Gruppen von je 12 männlichen SPF-Ratten, Stamm OPA, mit
einem Gewicht von 120 "bis 13Og erhalten oral die Testverbindungen
(jeweils 1/2 Dosis). 2,5 Stunden später wird den Tieren 0,05 ml einer 1$igen Oarragheeninlösung
subkutan in die Sohle einer Hinterpfote injiziert..Das Volumen der Hinterpfote, in die das phlogogene Mittel
injiziert worden ist, wird in regelmäßigen Abständen gemessen. Die Dosis effectiva 50 wird beim Höhepunkt
der Erscheinung bei den Kontrolltieren berechnet. Die Ergebnisse sind nachstehend in den Tabellen I bis IV
genannt, in denen der prozentuale Rückgang der Entzündungen angegeben ist.
3 und 6 |
Tabelle | I | 12 | 18 | 21 | • 23 | 25 | |
Beispiel | 9 | |||||||
mg/kg oral | — | - | — | 29 | — | |||
8 | - | — | - | 43 | - | 47 | ||
16 | - | - | 10 | — | 61 | 17 | 68 | |
32 | 15 | -. | 19 | 16 | 73 | 23 | 80 | |
64 | 42 | 24 | 47 | 39 | 75 | 52 | - | |
128 | 88 | 36 | 80 | 44 | — | 62 | _ | |
256 | 130 | 56 | 120 | >256 | 22 | 150 | 17 | |
ED50, mg/kg | 200 | |||||||
Dosis effectiva 50
5 09833/1072
late lie II
Beispiel | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 56 | 57 | 58 | |
m£/k£ oral | |||||||||||
4 | - | - | - | - | - | - | — | - | 25 | - | |
8 | - | - | - | - | — | - | - | - | 20 | - | |
16 | - | . 15 | 23 | 11 | 11 | 4 | 13 | 31 | 44 | 16 | |
cn | 32 | 4 | 23 | 29 | 5 | 20 | 20 | 24 | 54 | 48 | 24 |
ο /a |
64 | 8 | 49 | 37 | 16 | 27 | 37 | 30 | 61 | 63 | 2-5 |
OD | 128 | 13 | 71 | 47 | 17 | 41 | 61 | 38 | 66 | 67 | 38 |
ω 256 13 80 51 31 68, 94 43 77 82 37
^ 512 32 - - 34 72 - -' -
ED50'
m£/k£ >512 70 200 >512 160 73
>256 36 30 >256
60
62
64
66
!Tabelle III 70 72
73
74
75
77
mg/kg oral
16
32
64
128
256
512
17 | M | 7 | 26 | 38 | 29 | 37 | 12 | 10 | 19 | |
mm | 7 | . 9 | 21 | 28 | 47 | 54 | ■Μ 31 |
35 | 32 | 21 |
17 | 12 | 30 | 36 | 7 | 54 | - | - | - | _ | |
25 | 11 | 50 | 50 | 12 | 68 | 61 | 66 | 45 | 55 | 59 |
52 | 34 | 55 | 57 | 10 | 70 | 64 | 72 | 72 | 47 | 55 |
68 | 52 | 90 | 73 | _ | _ | 76 | 79 | 65 | 52 | - |
_ | _ | _ | — | — | ||||||
5O mg /kg
130
480 140 142 >256
22
24
55
65
= Dosis effectiva
Tabelle | IV | Beispiel | Beispiel | |
mg/kg oral | Beispiel | Beispiel | 80 | 83 |
78 | 79 | _ | _ ■ | |
8 | O | _ | 43 | 0 |
16 | 13 | 46 | 42 | 1 |
32 | 34 | 42 | 56 | 21 |
64 | 52 | 51 | 76 | 41 |
128 | 58 | 60 | 89 | 30 |
256 | 63 | 61 | ||
50,mg/kg 85
35 >256
EDcn = Dosis effectiva 50
Gruppen von je 6 männlichen Mäusen (SPP^, Stamm OiV),
die ein Gewicht von 19 "bis 20 g haben, erhalten die
Testverbindungen oral. Eine Stunde später werden jeder Maus 0,3 ml einer 0,02$igen Lösung von Phenylbenzochinon
intraperitoneal injiziert. Von der 5» bis 10. Minute nach dieser Behandlung wird die Zahl der Schmerzreaktionen
(Krümraungen des Unterleibs) gezählt. Die prozentuale Hemmung dieser Reaktionen ist nachstehend
in den Tabellen V bis VIII angegeben.
509833/1072
Tabelle V
Beispiel ■ 3 und 6 9 12 15 18 21 23 "25
mg/kg oral | _ | 33 | _ | |
8 | 25 | 51 | 6 | |
16 | 28 | 66 | 33 | |
32 | 67 | 66 | 70 | |
64 | 89 | 94 | 99 | |
cn O |
128 | 94 | - | |
CO 00 |
256 | 33 | ||
CO | 43 | 40 | ||
CO | ED50, mg/kg | effectiva 50 | ||
ZLO | EDco = Dosis | |||
— | 17 | — |
28 | 61 | - |
41 | 96 | 10 |
59 | - | 67 |
78 | — | 73 |
72 | 90 |
28 59 - 67 26
79 72 - 90 97
14 70 78
Beispiel | 33 | 36 | 9 | 39 | 42 | Tabelle | VI | 51 | 56 | 57 | 58 | |
mg/kg,oral | 20 | 45 | 48 | |||||||||
2 | — | — | 46 | — | — | - | 18 | — | — | |||
4 | - | - | 67 | — | — | — | - | 27 | 5 | - | ||
8 | - | -■ | 75 | - | - | - | - | - | 58 | 31 | - | |
16 | - | - | 15 | - | 14 | 13 | - | 75 | 54 | - | ||
cn ο |
32 | 15 | 175 | 30 | 20 | 18 | 30 | - | 95 | 82 | 26 | |
CD | 64 | 29 | 71 | 35 | 68 | 77 | 28 | - | 96 | mm | ||
OO 00 |
128 | 58 | 83 | 52 | 91 | 96 | 70 | - | . - | 27 | ||
CJ ■^ |
256, | 59 | — | 62 | - | 83 | - | - | 74 | |||
—V-, f—) |
512 | 83 | - | 93 | - | - | 100 | - | — | 100 | ||
-J | — | - | ||||||||||
to . | BD50, mg/kg | 140 | 46 | 110 | 100 | 6,5 | 14 | 175 | ||||
23 | 19 | |||||||||||
EDr-n β Dosis effectiva 50
Tabelle YII Beispiel 60 62 64 66 68 70 72 73 74 75 77
> oral
8 1 o- 17 7 20 - 6
16 - 13 20 24 - 52 42 40 8 11 47
32 - 19 36 32 19 69 69 66 43 32 79
cn 64 2 73 82 53 50 94 94 86 57 73 99
2 128 51 86 45 97 64 99 86 99
co 256 71 98 45 - - - - - 96 -
ω 512 81-
»ο ED50, mg/kg 200 45
>256 35 80 18 23 20 50 37 18 EDcn = Dosis effectiva 50
Beispiel 78 |
9 | Tabelle VIII | - | Beispiel 80 |
Beispiel 83 |
|
mg/kg, oral | 6 | Beispiel 79 |
- | _ | _ - | |
2 | 25 | mm. | - | - | ■ ■" —" | |
4 | 42 | 12 | — | — ■ -" | ||
8 | 68 | 22 | — | O | ||
16 | 90 | 60 | 10 | 40 | ||
32 | - | 94 | 27 | 55 | ||
64 | 95 | 69 | 62 | |||
128 | - | 95 | 81 | |||
256 | 87 | 60 | ||||
ED50, mg/kg | ||||||
ED50 = Dosis effective-50
5 09833/1072
Claims (10)
- Patentansprüche Indanderivate der allgemeinen FormelR.. und Rp, die gleich oder verschieden sind, jeweils für einen niederen C.-C,--Alkylrest oder einen C^-Cy-Cycloalkylrest stehen, wobei wenigstens einer der Reste R1 und Rp ein Wasserstoffatom sein kann,R, ein Wasserstoff atom oder ein niederer C.-Cj--Alkyl rest undY eine Gruppe der Formel -CH2OH oder -COOR,, in der R. ein Wasserstoffatom ist, eine Gruppe der Formel M 1/v, worin M ein Metall und ν seine Wertigkeit ist, oder eine Gruppe der Formel -(CHg)n-NRcRg ist, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, R1- und Rg, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffatom, einen niederen C.-C[~- Alkylrest, einen CT-C^-Cycloalkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- "bis 7-gliedrigen N-Heterocyclus bilden, der ein zweites Heteroatom enthalten und substituiert sein kann.
- 2) Verfahren zur Herstellung von Indanderivaten nach Anspruch 1 mit der Formel (I), in der Y eine Gruppe der Formel COOR. und R. ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man509833/1072a) ein Indan der Formel(H)in der R1, R2 und X die oben genannten Bedeutungen haben, mit Äthyloxalylchlorid umsetzt und den hierbei erhaltenen Ketoester durch alkalische oder saure Hydrolyse in eine Ketosäure der FormelCO-COOH(VI)umwandelt und die Ketosäure (Vl)b) einer Wolff-Kishner-Reduktion unterwirft und hierbei Produkte der Formel (i) gewinnt, in der Y eine Gruppe der Formel COORi ist und R, und R. Wasserstoffatome sind, oderc) die Ketosäure (VI) mit einer Organomagnesiumverbindung der Formel R,MgZ, in der Z ein Halogenatom ist, umsetzt und anschließend eine Dehydratisierung und Hydrierung vornimmt und hierbei ein Produkt der Formel (I) gewinnt, in der Y eine Gruppe der Formel -COOR4, R5 ein Cj-^-Alkylrest und R4' ein Wasserstoffatom ist.
- 3) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (I), in der Y eine Gruppe der Formel -COOR4 ist und R5 und R4 Wasserstoffatome sind, j dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der For- I mel509833/1072 ■(IDin der R1, Rp und X die oben genannten Bedeutungen haben, einer Chlormethylierung unterwirft und anschließend das erhaltene Chlorid durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid in das Fitril umwandelt und durch saure oder basische Hydrolyse das gewünschte Produkt gewinnt.
- 4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (i), in der X ein Wasserstoff atom und Y eine Gruppe der Formel -COOH ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Indane der Formelin der R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid gemäß Friedel-Crafts umsetzt, das erhaltene Keton zum Alkohol reduziert, den Alkohol durch Umsetzung mit Phosphortribromid oder Thionylchlorid in das bromierte bzw. chlorierte Derivat umwandelt, das chlorierte bzw. bromierte Derivat durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid in das Nitril umwandelt und durch saure oder basische Hydrolyse des Nitrils das gewünschte Produkt gewinnt.
- 5) Verfahren zur Herstellung von ^erbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (i), in der R, ein Wasserstoff atom und Y eine Gruppe der Formel -CH2OOH ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Methylketonderivate von Indan der Formel50 9833/1072(χ)in der R.., R2 und X die oben genannten Bedeutungen haben, einer Wil.lgerodt-Reaktion durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin unterwirft und die hierbei erhaltenen Thioamide der Formel-NR6(XI)in der R^Rp, Ret Rg und X die oben genannten Bedeutungen haben, der sauren Hydrolyse unterwirft*
- 6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (i), in der Y eine Gruppe der Formel -CHpOH ist, dadurch gekennzeichnet, daß man nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2 bis 5 hergestellte Säuren der Formel (i) oder in bekannter Weise durch Veresterung erhaltene Alkylester dieser Säuren, worin der Alkylrest 1 bis 4 C-Atome enthält, in einem organischen !lösungsmittel mit Hilfe eines Reduktionsmittels reduziert.
- 7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Aluminiumlitbiumhydrid verwendet.
- 8) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (i), in der Y eine Gruppe der Formel -COOR, und R, eine Gruppe der Formel-<CH2)n - Nist, dadurch gekennzeichnet,509833/ 1072daß man nach einem Verfahren gemäß Anspruch 2 "bis 5 hergestellte Säuren der Formel (I) in ihre Halogenide umwandelt und die Halogenide mit einem Aminoalkohol der FormelHO - (CH2)n - U'R6in der n, R,- und Rg die o"ben genannten Bedeutungen haben, umsetzt.
- 9) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (i), in der Y eine Gruppe der Formel -COOR. und R. eine Gruppe der Formelpn^ ist, dadurch gekennzeichnet, daßR6man nach einem Verfahren gemäß Anspruch 2 bis 5 hergestellte Säuren der Formel (i) in die Salze umwandelt und die erhaltenen Salze mit einem Halogenid der FormelZ - (OH2Jn -R6in der Z ein Halogenatom ist und n, R,- und Rg die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt·
- 10) Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einem Indanderivat nach Anspruch 1 ·109833/107 2
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