DE1668896B2 - Phenoxyalkancarbonsäuren ihre Salze und Ester und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Phenoxyalkancarbonsäuren ihre Salze und Ester und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

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Description

a) Phenole der allgemeinen Formel II
y/ x
OH (II)
in der R1 die vorstehende Bedeutung besitzt, mit α-Halogenfettsäuren der allgemeinen Formel III
X—CH-COOH (III)
in der R2 die vorstehende Bedeutung besitzt
15
25 und X für ein Halogenatom steht bzw. deren Salzen oder Estern mit niedermolekularen Alkoholen in Gegenwart halogenwasserstoffabspaltender Mittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Phenoxyalkansäureester alkalisch verseift bzw. die erhaltenen Phenoxyalkancarbonsäuren verestert oder
b) Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der R1 die Nitrogruppe bedeutet, bzw. deren Ester oder Salze reduziert und gegebenenfalls die Aminogruppe der erhaltenen 4-Aminophenoxycarbonsäuren oder deren Derivaten durch Behandlung mit acylierenden Mitteln acyliert und gegebenenfalls vor oder nach der Acylierung die Carbonsäureestergruppe alkalisch verseift bzw. die Carboxylgruppe verestert oder
c) Ester der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen und R3 einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzung mit entsprechenden höhersiedenden Alkoholen umestert.
Die Erfindung betrifft Phenoxyalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel I
O-CH-COOH
40
(I)
in der R1 eine Nitro-, Amino-, Acylamino-, niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet sowie deren Salze und Ester.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) Phenole der allgemeinen Formel II
OH (II)
in der R1 die vorstehende Bedeutung besitzt, mit a-Halogenfettsäuren der allgemeinen Formel III
X—CH-COOH
R2
(Hi)
in der R2 die vorstehende Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatom steht bzw. deren Salzen oder Estern mit niedermolekularen Alkoholen in Gegenwart halogenwasserstoffabspaltender Mittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Phenoxyalkansäureester alkalisch verseift bzw. die erhaltenen Phenoxyalkancarbonsäuren verestert oder
b) Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der R1 die Nitrogruppe bedeutet, bzw. deren Ester oder Salze reduziert und gegebenenfalls die Aminogruppe der erhaltenen 4-Amino-phenoxycarbonsäuren oder deren Derivaten durch Behandlung mit acylierenden Mitteln acyliert und gegebenenfalls vor oder nach der Acylierung die Carbonsäureestergruppe alkalisch verseift bzw. die Carboxylgruppe verestert oder
c) Ester der allgemeinen Formel IV
)—CH-COOR3
. R2 UV)
in der Rj und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen und R3 einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzung mit entsprechenden höhersiedenden Alkoholen umestert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten para-substituierten Phenoxy phenole der allgemeinen Formel II können aus 4-Nitro-4'-methoxy-diphenyläther entsprechend den in Journal of the American Chemical Society 61, 2702 bis 2704 (1939) oder Chemical Abstracts 54, Spalte 10 922h (1960), angegebenen Vorschriften hergestellt werden. Nach einer Modifikation der hier angegebenen Vorschriften läßt sich diese Verbindung auch aus Nilrofluorbenzol und 4-Hy-
droxyanisol herstellen. Zu diesem Zwecke erhitzt man die Lösung der beiden Komponenten in Dimethylformamid in Gegenwart von Alkalicarbonat unter Rückfluß.
Der so in vorzüglicher Ausbeute gewonnene 4-Nitro-4'-methoxy-diphenyläther wird dann mit Halogenwasserstoffsäure in Eisessig zu 4-(4'-Nitrophenoxy)-phenol entalkyliert.
Bei der Reduktion dieser Nitroverbindung durch katalytische Hydrierung erhält man das 4-(4'-Aminophenoxy)-phenol. Diese Verbindung kann als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren — Umsetzung mit Verbindungen der Formel III — verwendet werden, sie dient auch als Ausgangsstoff zur Darstellung der 4-(4'-Halogenphenoxy)-phenole aus den entsprechenden Diazoniurnsalzen nach Sandmeyer. Es können so die 4-(4'-Haloger.phenoxy)-phenole, in denen das Halogena cm Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, hergestellt werden. Zweckmäßig stellt man das 4-(4'-FIuorphenoxy)-phenoI aber durch Erhitzen der Diazoniumfluorboratverbindung der Formel
^n] bf
dar. Die Herstellung weiterer als Ausgangsstoffe verwendeter Phenole ist im Anschluß an die Beispiele wiedergegeben.
Die Umsetzung der so hergestellten Phenoxyphenole mit «-Halogenfettsäuren bzw. deren Derivaten der allgemeinen Formel III nach der Verfahrensweise a) wird in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, vorgenommen. Als Haiogenfettsäuren werden vorzugsweise Halogen-essigsaure sowie (i-Halogen-propion- und -buttersäure verwendet. Als Lösungsmittel werden Ketone wie Aceton oder Methylketon, Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol vorteilhaft verwendet. Man arbeitet in Gegenwart einer alkalischen Verbindung zur Bindung des frei werdenden Halogen Wasserstoffes, z. B. Kaliumcarbonat oder einer tertiären organischen Base, z. B. Triäthylamin. Nach beendeter Reaktion wird vom gebildeten Halogenid abgesaugt und nach Entfernung des organischen Lösungsmittels der gebildete Ester bzw. das Salz der erhaltenen Carbonsäure isoliert. Der Ester kann durch Destillation gereinigt werden, die Salze zweckmäßig durch Umkristallisieren aus Wasser oder wasserhaltigen Lösungsmitteln.
Ein so erhaltener Carbonsäureester wird gegebenenfalls zur Verseifung mit Alkali behandelt, wobei man vorteilhaft wäßrige Laugen in Gegenwart von niederen Alkoholen verwendet und längere Zeit unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die alkalische Lösung wird schließlich angesäuert, wobei die freien Säuren sich kristallin oder ölig absetzen.
Falls freie Halogencarbonsäuren der Formel III zur Umsetzung mit den Phenoxyphenolen eingesetzt werden, kann anschließend die Carboxylgruppe in üblicher Weise verestert werden. Man arbeitet am besten in Gegenwart katalytischer Mengen Säure, wie Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure oder Salzsäure. Als Alkohole zur Veresterung kommen beispielsweise in !"rage: Aliphatische geradkettige oder verzweigte Alkohole bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatische Alkohole, insbesondere Cyclohexanol und Cyclopentanon araliphatisch^ Alkohole wie Benzylalkohol oder Phenyläthylalkohol, wobei der Phenylring durch Alkoxyreste substituiert sein kann oder Terpenalkohole wie Borneol, Fenchol oder Terpineol.
Zur Veresterung kann man auch die leicht, z. B.
durch Umsetzung mit Thionylchlorid, zugänglichen Säurechloride der erhaltenen Carbonsäuren der Formel I mit den genannten Alkoholen zu den entsprechenden Estern umsetzen.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Amino- bzw. Acylaminorest bedeutet, werden vorzugsweise die entsprechenden p-Nitrophenoxy-phenoxy-carbonsäureester oder die freien Säuren oder deren Salze reduziert. Man arbeitet bei der Reduktion der Nitrogruppe nach üblichen
'5 Methoden, beispielsweise wird katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel reduziert. Zur Herstellung der Acylamincvei bindungen können die so erhaltenen Aminocarbonsäureester mit Acylierungsmitteln wie Säurechloriden oder -anhydriden in üblicher Weise aeyliert werden.
Nach der unter c) beschriebenen Verfahrensweise werden Ester durch Umesterung niederer Alkylester erhalten. Man arbeitet hierbei vorteilhaft im Überschuß eines höhersiedenden Alkohols und destilliert den frei werdenden niederen Alkohol kontinuierlich ab. Als Alkohole kommen die obengenannten in Frage, sofern sie höher sieden, als die niederen aliphatischen Alkohole der Phenoxyalkancarbonsäureester.
Die erfindungsgemäßen 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäuren können als solche oder in Form ihrer Ester oder ihrer Salze mit nichttoxischen Basen als Heilmittel verwendet werden. Sie haben eine sehr starke Wirkung auf den Lipid- und Cholesterin-Stoffwechsel.
Die In-vivo-Bestimmung der Senkung des Serumcholesterinspiegels wurde nach dem Verfahren von C h a ρ ρ e 1 und Mitarbeitern, Nature, Bd. 201 (1964), S. 497/498, durch orale Verabreichung der Substanz an Ratten durchgeführt. Die Verfahrensprodukte wurden mit bekannten Cholesterinspiegel senkenden Substanzen verglichen. So wurde mit dem bekannten 4-Cb!orphenoxy-isobuttersäureäthylester (vgl. Nature, Vol.208, S. 856) bei der Dosierung von 300mg/kg Ratte eine Senkung des Cholesterinspiegels um 30 bis 40% und bei der bekannten 3-Pyridylessigsäure (vgl.
Arzneimittelforschung Bd. 11 [1961], S. 265) eine Sekung des Cholesterinspiegels um 39% bei gleicher Dosierung (300 mg/kg Ratte) gefunden.
Bei den Verfahrensprodukten wurde dagegen in allen Fällen höchstens V10 dieser Dosierung, also höchstens 30 mg/kg Ratte angewandt. Die Ergebnisse gehen aus der nachstehenden Tabelle hervor:
Präparat Dosis
p. 0.
mg/kg
4(4'-Fluorphenoxy)-phenoxy- 30
essigsäure
4(4'-Chlorphenoxy)-phenoxy- 30
essigsäure
4(4'-Bromphenoxy !-phenoxy 30
essigsäure
K-4(4'-Fluorphenoxy)-phenoxy- 30
propionsäure
Senkung des Ausgangswertes des
Serum-
Cholesterins
in %
52
17
21,5
35
Fortsetzung Präparat Dosis
p.o.
mg kg		 Senkung des
Ausgangs
wertes des
Serum-
Cholesterins
in %
(i-4(4'-Chlorphenoxy)-phenoxy-
prooionsäure		 30
10
3		 42
21
16
(i-4{4'-BromphenoxyJ-phenoxy-
propionsäure		 30
10
3		 42.5
22
20
r»-4(4'-J odphenoxy)-phenoxy-
propionsäure		 30
10
3
1		 31
30
31
29
ri-4(4'-Methoxyphenoxy)-phenoxy-
buttersäure (Benzylaminsalz)
n-4(4'-Chlorphenoxy)-phenoxy-
buttersäure (Benzylaminsalz)		 30
30
10
3		 16
30
8
8
«-4(4'-J odphenoxy)-phenoxy-
buttersäure		 30 40
2. 4(4-Fluorphenoxy)-phenoxypropionsäure, F. 1290C
15
Aus den in der Tabelle gezeigten Werten ergibt sich, daß die Verfahrensprodukte den bekannter* Cholesterinspiegel senkenden Verbindungen um ein vielfaches überlegen sind.
Beispiel 1
4(4'-Nitrophenoxy)-phenoxyessigsäure
35
O2N-
a) Eine Lösung von 85 g 4(4'-Nitrophenoxy)-phenol und 45 g Chloressigsäureäthylester in 1000 ml Methyläthylketon werden mit 51 g Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren 8 Stunden auf dem Dampfbad zum Sieden erhitzt. Nach dem Absaugen von anorganischen Salzen wird das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der gebildete Ester wu<i mit Methylenchlorid aufgenommen und nach mehrfachem Ausschütteln mit Wasser durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 95 g Ester vom Schmelzpunkt 112°C(korr.).
b) 10 g des so erhaltenen Esters werden mit 100 ml Methanol und 10 ml 45% NaOH auf dem Dampfbad 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Ansäuern mit konz. Salzsäure kristallisiert die 4-(4'-Nitrophenoxy)-phenoxyessigsäure aus. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 8 g vom Schmelzpunkt 169°C(korr.).
Die im Beispiel 1 beschriebene Methode dient zur Darstellung folgender Verbindungen, wobei äquivalente Mengen Phenoxyphenol und Halogenfettsäureester umgesetzt werden. Alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
1. d-4(4'-Fluorphenoxy)-phenoxyessigsäure, F.152°C jr%>— O—CH2-COOH
3. a-4(4-Fluorphenoxy)-phetioxybuttersäure, F. 770C
O—<^ ^-CH-COOH C2H5
4. 4(4-Chlorphenoxy)-phenoxyessigsäure, F. 1660C
/~~\— Q-CH2 -COOH
Cl-X
5. a-4(4'-Chlorphenoxy)-phenoxypropionsäure, F. 127° C
CH-COOH
6. a-4(4'-Chlorphenoxy)-phenoxybuttersäure (ölig), Benzylaminsalz, F. 1500C
O—CH
C2H5
-COOH · H2N-CH2C6H5
7. 4(4'-Jodphenoxy)-phenoxyessigsäure (Äthylester, F. 1240C), F. 148° C
)—CH2-COOH
8. a-4(4'-Jodphenoxy)-phenoxypropionsäure, F. 1680C
^~^ )—CH-COOH CH3
9. a-4(4'-Jodphenoxy)-phenoxybuttersäure,F. 1010C
J —/~\—O—/~~\-Ό—CH-COOH
C2H5
10. a-4(4'-Methoxyphenoxy)-phenoxy-propionsäure, F. 93°C
CH3O
CH3
u-4(4'-Methoxyphenoxy)-phenoxy buttersäure
(ölig), Benzylaminsalz, F. 156° C
CH3O
/ V
-ο
-O—CH —
Unter Rühren und Eiskühlung werden in 800 m 2 n-Salzsäure 108 g 4-(4'-Methoxyphenoxy)-anilin eingetragen. Zu der entstandenen Suspension läßt mar eine Lösung von 50 g Natriumnitrit so zutropfen, daf; 5 die Temperatur von + 10°C nicht überschritten wird Nach beendeter Reaktion rührt man noch 1 Stund« nach und tropft dann 400 ml einer 40% Fluorborsäun zu. Die Lösung dampft man bei 40 bis 500C irr Rotationsverdampfer im Vakuum ein und verdünni ίο mit Wasser. Die anfallenden Kristalle werden abge COOH · H2N-CH2-QH5 saugt und getrocknet. Ausbeute 160 g,
CH,
12. 4(4'-Hydroxyphenoxy)-phenoxyessigsäure,
F. 152°C
O-CH2-COOH
Beispiel 2
4(4'-Aminophenoxy)-phenoxyessigsäure
—CH,— COOH
40 g 4(4'-Nitrophenoxy)-phenoxyessigsäureäthylester hergestellt nach Beispiel l.a) werden in einer Schüttelente in 1200 ml Methanol suspendiert und nach Zusatz von Raney-Nieke! unter Wasserstoff geschüttelt. Die berechnete Wassersioffmengc wird rasch aufgenommen. Anschließend s;uiul man von dem Katalysator ab und dampft die llauptmenge des Methanols ab. Mit überschüssiger 4V.. Natronlauge verseift man und löst das gebildete Na-SaI/ m MH) ml heißem Wasser. Mit Eisessig stellt man ;iuf pl 1 -= -^ bis 6 js und saugt nach Stehen über Nacht .tk l:- weiden 3_ g der obengenannten Verbindung vom S.hmd/punkl 222°C (korr.) erhalten.
Durch Acylierung mit Acclanhutnd Ivw Ben'oesaureanhydrid werden daraus crlKiker.
a) 4(4'-Acetylaminopheno\>l-pheiio\vev.i;:>auie.
F. 212°C
-10
b) 4(4'-Methoxyphenoxy)-fluorbenzol
OCH3
in einen auf 180°C vorgeheizten Kolben werden untei Rühren die 160 g der oben erhaltenen Verbindung langsam eingetragen. Unter Entwicklung von Stick stoff und Borfluorid bildet sich das 4(4'-Methoxy phenoxy)-fluorbenzol. Nach vollendeter Reaktion wire das abgekühlte Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogen carbonatlösung ausgeschüttelt und noch einige Male mit Wasser behandelt. Nach dem Abdestillieren des organischen Lösungsmittels wird der Rückstand irr Vakuum destilliert. Es werden 63 g vom Kp.5 = 1430C erhalten.
c) 4(4'-Fluorphenoxy)-phenol
Zu einer Lösung von 150 ml 60% Bromwasserstoff säure und 300 ml Eisessig werden die 63 g der ober erhaltenen Verbindung zugesetzt. Anschließend erhitz man das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß. Nach den Einengen im Umlaufverdampfer wird das entstandene Phenol mit Wasser ausgefällt. Aus Cyclohexar kristallisiert erhält man 53 g der obengenannter Verbindung vom Schmelzpunkt 98° C (korr.).
CH,—CONH-< V -O , O
•4S
L CH, - COOH
b) 4(4/-Benzoylarninopheno\y)-r-lieiio\vessigs.uire.
F. 22TC
QH5
CONH
— O
I CH, C(M)H
Herstellung der Ausgangsstoffe
a) 4(4'-Methoxyphenox\)-plicn\ldia/oiiium-
fluoborat
d) 4(4'-Chlorphenoxy)-phenol
Cl
OH
Unter Kühlen und Rühren trägt man in 500 m 2 n-Salzsäure 70 g 4(4'-Hydroxyphcnoxy)-anilin ein Darauf tropft man bei einer +10° C nicht überstei tzenden Temperatur 180 ml 2 n-Natriumnitritlösuni
ss zu. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung gibt mai zu einer siedenden Lösung von 100 g Kupfer-1-chlorid 300 ml konzentrierter Salzsäure und 300 ml Benzol Nach beendeter Reaktion trennt man die organisch! Phase ab und schüttelt mehrfach mit Wasser aus Nach dem Verdampfen des Benzols kristallisiert mai den Rückstand aus Cyclohexan um. Man erhält 30j vom Schmelzpunkt 32°C (korr.).
e) 4(4'-Bromphenoxy)-phenol
CH3O-
v-OH
309 584/45'
Eine Lösung von 202 g 4,4'-Dibromdiphenyläther in 1500 ml Methanol, 1500 ml Wasser mit 175 g NaOH und 6 g Kupferpulver erhitzt man im Autoklav 8 Stunden auf 2100C. Nachdem Filtrieren dampft man im Vakuum das Methanol ab. Nicht umgesetzte Ausgangsprodukte werden durch mehrfaches Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt. Nach dem Ansäuern mit konz. HCl schüttelt man das ausgeschiedene Phenol mit Methylenchlorid aus. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand wird mit Benzol verrührt und abgesaugt. Nach dem Abdampfen des Benzols verbleiben 26 g der obengenannten Verbindung vom Schmelzpunkt 88'C (korr.).
0 4(4'-Jodphenoxy)-phenol
o-
OH
g) 4(4'-Jodphenoxy)-anisol
OCH,
Unter Kühlen und Rühren werden in eine Lösung von 400 ml Eisessig, 100 ml Wasser und 20 ml konz. Schwefelsäure 40 g 4(4'-Hydroxyphenoxy)-aniiin eingetragen. Zu der entstandenen Lösung läßt man bei einer +10C nicht übersteigenden Temperatur eine Lösung von 14 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser langsam zutropfen. Nach beendeter Reaktion rührt man noch Vz Stunde nach. Anschließend läßt man diese Diazoniumsalzlösung zu einem dauernd geschüttelten Gemisch von 300 ml 1 n-Jod-Jodkaliumlösung und 600 ml Chloroform zulaufen. Nach 2 Stunden reduziert man überschüssiges Jod mit Natriumhydrogensulfitlösung. Nach dem Abtrennen der organischen Phase schüttelt man noch 2rnal mit Wasser aus. Nach Verdampfen des Chloroforms erhält man 52 g Rückstand, der aus Cyclohexan umkristallisiert wird. 40 g der obengenannten Verbindung vom Schmelzpunkt 117 C (korr.) werden erhalten.
Unter Kühlen und Rühren werden in eine Lösung von 200 ml Eisessig, 160 ml 2n-Salzsäure und 20 ml konz. Schwefelsäure 43 g4(4'-Methoxyphenoxy)-anilin eingetragen. Zu dieser Lösung wird bei 0 bis +3"C eine Lösung von 16 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugetropft. Nach lstündigcm Nachrühren gibt man diese Diazoniumsalzlösung langsam zu einer gut geschüttelten Mischung (Vibromischer) von 4(X) ml 1 n-Jod-Jod-kaliumlösung mit 500 ml Chloroform. Nach 2 Stunden reduziert man überschüssiges Jod mit ges. Natriumhydrogensulfitlösung. Nach dem Abtrennen der organischen Phase schüttelt man nochmals mit Wasser mehrfach durch. Der nach dem Verdampfen des Chloroforms verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 40 g der obengenannten Verbindung vom Schmelzpunkt 12 Γ C (korr.).
h) 4(4'-Methoxyphenoxy)-phenol
CH3O-
OH
Ein Gemisch aus 1000 ml Wasser, 500 ml Methanol. 100 g KOH, 15 g Kupferpulver und 254 g 4(4'-.knl phenoxy)-anisol werden im Autoklav unter Rühren auf 180 bis 190"C 4 Stunden erhitzt. Nach dem Filtrieren wird die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ve, dampft. Von nicht umgesetzter Jodverbindung wirvl abgesaugt und das Filtrat mit konz. Salzsäure aη^ säuert. Das Phenol scheidet sich kristallin aus un·! wird abgesaugt. Aus Benzol umkristallisicrt erhält itw 1 71 g vom Schmelzpunkt 90° C (korr.).

Claims (2)

Patertansprüche:
1. Phenoxyalkancarboasäuren der allgemeinen Formel I
COOH
(D
in der R1 eine Nitro-, Amino-, Acylamino-, niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet und deren Salze und Ester.
2. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkancarbonsäuren und von deren Salzen oder Estern gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
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