DE2511256C3

DE2511256C3 - Verfahren zur Herstellung von S-p-Toluoyl-l-methyl-pyrrol^-acetonitril

Info

Publication number: DE2511256C3
Application number: DE2511256A
Authority: DE
Inventors: Karl Edward Baton Rouge La. Wiegand (V.St.A.)
Original assignee: Ethyl Corp
Current assignee: Ethyl Corp
Priority date: 1974-03-18
Filing date: 1975-03-14
Publication date: 1980-05-22
Also published as: JPS5250790B2; GB1503221A; DE2511256A1; JPS50126660A; CA1048056A; US3935216A; FR2264806A1; GB1503222A; CH616925A5; DE2511256B2; CA1040207A; FR2264806B1

Description

(a) p-Toluylsäureanhydrid und Methansulfonsäure in etwa äquivalenten Mengen in einem Lösungsmittel, in dem p-Toluylsäure unlöslich ist, unter Bildung einer Lösung eines gemischten Anhydrids von p-Toluylsäure und Methansulfonsäure umgesetzt werden, und

(b) die anschließend erhaltene Lösung des Anhydrids mit etwa der äquivalenten Menge 1 -Methyl-pyrrol-2-acetonitril umgesetzt wird.

ίο 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Nitromethan, Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan oder Gemische davon verwendet werden und daß die in Stufe (a) als Nebenprodukt anfallende p-Toluylsäure aus der

is Lösung entfernt wird, bevor Stufe (b) durchgeführt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Stufe (b) bei einer Temperatur von 60° bis 85° C durchgeführt wird.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Es wurden bisher zahlreiche Derivate von Aroyl-substituierten Pyrrolen mittels der Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt, wozu man ein geeigentes Aroylhalogenid und ein Pyrrol-2-essigsäurederivat in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise unter Verwendung eines Metallhalogenid-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, umsetzt (vgl. US-PS 37 52 826). Diese Verbindungen oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind als entzündungshemmende Mittel und als Synthese-Zwischenprodukte geeignet. Die Verwendung eines Metallhalogenid-Katalysators erfordert jedoch einen erheblichen Aufwand für die Reinigung des Produkts und zur Entfernung des Metallbestandteils aus dem Reaktionsprodukt, insbesondere wenn das Produkt a's entzündungshemmendes Mittel für therapeutische Zwecke ·ιο

(( 1I₁CO)₂O + CH₁C₁₁Il₄SO₂OIl

wozu man einen Überschuß an Carbonsäureanhydrid mit der Sulfonsäure 20 bis 30 Minuten lang auf 120°C v> erhitzt und anschließend das überschüssige Anhydrid zusammen mit der gebildeten freien Säure im Hochvakuum entfernt. Es werden auf diese Weise Acetyl-p-toluolsulfonat und Trichloracctyl-p-toluolsulfonat erhalten. Die Herstellung von gemischten >o Anhydriden aus Anhydriden und Säuren mit höherem Molekulargewicht ist jedoch wegen der mangelnden Flüchtigkeit sowohl des Anhydrids, als auch der Säure, schwierig. Es sind daher nach den Autoren höhere Temperaturen erforderlich, die zum Abbau des Pro- v, dukts führen.

Von Carson et al., J. of Med. Chemistry, 1971, Band 14, Nr. 7, Seilen 646 bis 647 wird ein Verfahren ähnlich dem in Spalte 14, Beispiel 12 der DE-AS 17 70 984 beschrieben. Aus dieser Veröffentlichung geht hervor, to daß sowohl 5-Aryl- und 4-Arylsubstituierte Pyrrolderivate erhalten und durch fraktionierte Kristallisation und/oder Adsorptionschromatographie auf AI2O3 getrennt werden können. Der experimentelle Teil dieser Veröffentlichung zeigt, daß 5-p-Toluoyl-l-methyl-pyrrol-2-acetonitril durch eine Friedel-Crafts-Reaktion des p-Toluoylchlorids und l-Methyl-pyrrol-2-acetonitrils in Dichloräthan und in Gegenwart von Aluminiumchlorid eingesetzt werden soll.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-p-Toluoyl-l-methyl-pyrrol-2-acetonitril unter Verwendung eines gemischten Anhydrids. Bisher wurden die Säureanhydride dadurch hergestellt, daß man ein Säurehalogenid und ein Salz umsetzt, oder daß man das zwischen einer Carbonsäure und einem Säureanhydrid bestehende Gleichgewicht zur Bildung des gewünschten Säureanhydrids beseitigt. Gemischte Anhydride aus Sulfonsäure und Carbonsäure wurden bereits von Karger und Mazur, ]. Org. Chem., Band 36, Nr. 4, Seiten 528 bis 540 (1971) unter Verwendung von Sulfonsäure und Acylchlorid oder -anhydrid erhalten. Nach der vorstehenden Veröffentlichung, Seite 529, ist es möglich, gemischte Anhydride nach der folgenden Gleichung herzustellen:

:H,COOSO_,C_hH₄CH, + CH₁COOH

erhalten wird. Nach Trennung und Analyse wird das 5-p-Toluoyl-l-methyl-pyrrol-2-acetonitril in 25%iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 103° bis 105⁰C erhalten. Durch weitere Eluierung wird das 4-Arylpyrrol-derivat erhalten, insbesondere 1,59 g oder 6,7% Ausbeute des Materials mit einem Schmelzpunkt von ι 117° bis 119°C. Es ist ersichtlich, daß das bekannte Verfahren des Beispiels 12 der DE-AS 17 70 984 zwei Isomere liefert, wobei das gewünschte 5-Arylpyrrol-derivat mit 25%iger Ausbeute erhalten wird. Diese Ausbeuten an reinerem Produkt sind gegenüber den höheren Ausbeuten von 40% bis 77%, die erfindungsgemäß erhalten werden, sehr niedrig.

Die Aufgabe der Erfindung bestand darin, diese Probleme in einem Verfahren zur Herstellung von 5-p-Toluoyl-l -methyl-pyrrol-2-acetonitril, durch das man die gewünschte Pyrrolverbindung ohne einen Metallhalogenid-Katalysator, wie er bisher erforderlich war, erhält, zu vermeiden, und zwar durch Verwendung eines metallfreien, gemischten Anhydrids als Reaktionspartner in dem Verfahren.

Gemäß der Erfindung wird daher so gearbeitet, daß man ein gemischtes Anhydrid aus p-Toluylsäure und Methansulfonsäure mit etwa der äquivalenten Menge 1-Methyl-pyrrol-2-acetonitril umsetzt, wodurch man

rasch und in hoher Ausbeute rohes 5-p-Toluoyl-l-methyl-pyrrol-2-acetonitril erhält Zur Herstellung des gemischten Anhydrids setzt man p-Toluylsäureanhydrid und Methansulfonsäure in etwa äquimolaren Mengen in einem inerten Lösungsmittel um, in welchem die bei der Reaktion freigesetzte p-Toluylsäure im wesentlichen unlöslich ist, wobei als Lösungsmittel Nitromethan bevorzugt wird.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung arbeitet man so, daß als Lösungsmittel bei der Herstellung des gemischten Säureanhydrids Nitromethan, Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan oder Gemische davon verwendet werden und daß die als Nebenprodukt anfallende p-Toluylsäure aus der Lösung entfernt wird, bevor die anschließend erhaltene Lösung des Anhydrids mit etwa der äquivaletnen Menge I -Methyl-pyrrol-2 -acetonitril umgesetzt wird.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von p-Toluylsäure-methansulfonsäure-anhydrid

p-Toluylsäureanhydrid (25,4 g; 0,1 Mol) werden in 100 ml warmem Nitromelhan gelöst und dann Methansulfonsäure (9,6 g; 0,1 Mol) zugegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten lang gerührt und man erhält nach Filtration p-Toluylsäure (13,72 g; 0,1 Mol) als ausgefälltes Produkt. Die Reaktion verläuft quantitativ, wobei man das p-Toluylsäure-methansulfonsäure-anhydrid in Nitromethan gelöst erhält.

Ähnliche Ergebnisse können erhalten werden, wenn man als Lösungsmittel einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid oder ein anders Nitroalkan, wie Nitroäthan, Nitropropan, Nitroisopropan oder Nitrobutan verwendet.

Das als Reaktionspartner benötigte 1-Methyl-pyrrol-2-acetonitril kann nach dem Verfahren der US-PS 35 23 952 oder nach Herz et al., J. Am. Chem. Soc, Band 73, Seiten 4921 bis 4923 (1951), oder nach Herz, J. Am. Chem. Soc, Band 75, Seite 483 (1953), hergestellt werden.

Das Lösungsmittel, in dem das gemischte Anhydrid und das Pyrrolderivat umgesetzt werden, kann ein halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein Nitroalkan sein, wie oben für die Herstellung des gemischten Anhydrids angegeben. Bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion des gemischten Anhydrids und des Pyrrolderivats sind Nitromethan, 1,2-Dichloräthan und Methylenchlorid, oder deren Gemische. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Nitromethan.

Die Reaktion kann bei Temperaturen durchgeführt werden, die für eine leistungsfähige Reaktionsgeschwindigkeit geeignet und für die Reaktionspartner oder -produkte unschädlich sind. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 20° bis 100° C, und insbesondere von etwa 60° bis etwa 85⁰C durchgeführt. Die Reaktionspartner werden in etwa stöchiometrischen Mengen verwendet und die Reaktion läuft in etwa 0,25 bis etwa 3 Stunden, und vorzugsweise in etwa 2 Stunden ab.

Entsprechend den vorausgehenden Ausführungen dienen die nachfolgenden Beispiele der Erläuterung des weiteren Reaktionsablaufs.

Beispiel 2

Dem Rohgemisch aus Nitromethan als Lösungsmittel und p-Toluylsäure-methansulfonsäure-anhydrid, hergestellt wie in Beispiel 1, wurde l-Methyl-pyrrol-2-acetonitril (12,1 g; 0,1 Mol) zugesetzt Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 80° C erhitzt. Der Inhalt des Reaktors wurde dann auf 0°C abgekühlt und p-Toluylsäure (3,2 g; 0,023 Mol), abfiltriert Die Lösung wurde mit wässerigem

ίο Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 18,5 g (77%) rohes 5-p-ToIuoyl-1 -methyl-pyrrol-2-acetonitri!.

_|5 Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch die ausgefällte p-Toluylsäure nicht aus der Lösung entfernt wurde. Es wurde dann zu der erhaltenen Aufschlämmung eine äquimolare Menge 1-Methyl-pyrrol^-acetonitril zugegeben und danach auf 80° C erhitzt Der Ablauf der Reaktion wurde mittels NMR-Spektroskopie verfolgt Die Reaktion scheint nach '/2 Stunde beendet zu sein. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen und sowohl mittels Dampfphasen-, als auch Hochdruck-Flüssig-Chromatographie geprüft. Festgestellt wurde eine Ausbeute an 5-p-Toluoyl-l-methyl pyrrol-2-acetonitril von 41 bis 42%.
Man erliält ähnliche Ergebnisse, wenn man in den

Ji) oben angegebenen Reaktionen als Lösungsmittel Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche Lösungsmittel, einschließlich Nitrobenzol, Nitrotoluol, Nitroäthan, Nitropropan und ähnliche Nitro-substituierte, aromatische und aliphatisehe Lösungsmittel verwendet.

Aus Beispiel 2, das mit der Abtrennung der p-Toluylsäure vor der zweiten Verfahrensstufe durchgeführt wurde, geht hervor, daß eine Rohausbeute von 77% erhalten wird. In dieser Ausbeute sind im

•ίο wesentlicher 5-p-Toluoyl-l-methyl-pyrrol-2-acetonitril und 4-p-Toluoyl-l-methyl-pyrroI-2-acetonitril enthalten. Aus Beispiel 3, das ohne Abtrennung der p-Toluylsäure vor der zweiten Stufe durchgeführt wurde, geht andererseits hervor, daß die erzielte Reinausbeute an 5-p-Toluoyl-l-methyl-pyrrol-2-acetonitril 41 bis 42% beträgt. Die Annahme, daß auch bei diesem Beispiel in etwa die Rohausbeute des Beispiels 2 erreicht wird, erscheint daher berechtigt.

Vergleicht man nun diese Ausbeute mit denen des nachfolgenden Vergleichsbeispiels, das mit einem Katalysator, und zwar Aluminiumtrichlorid, arbeitet, so stellt man fest, daß die Ausbeuten beim vorliegenden Verfahren trotz Abwesenheit eines Katalysators, oder gerade deshalb, wesentlich höher liegen (41 bis 42% gegenüber etwa 30%).

Vergleichsbeispiel

Wasserfreies Aluminiumchlorid (26,6 g; 0,20 Mol) wurde mit vorher über einem Molekularsieb getrockne-

bi) tem 1,2-Dichloräthan (80 ml) in einem Reaktionsgefäß unter einer trockenen Stickstoffatomosphäre verrührt Anschließend wurde p-Toluoylchlorid (30,9 g; 0,2 Mol) unter Verwendung eines Eisbades zur Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 25°C zugesetzt und ein

fa5 löslicher Komplex erhalten. Die so hergestellte Lösung Würde in einen Tropftrichter überführt und im Verlaufe von 30 Minuten zu einer Lösung eines Pyrrolgemisches (24,2 g; 0,20 Mol) (90,7 Gewichtsprozent 1-Methyl-pyr-

rol.-2-acetonitril und 9,3 Gewichtsprozent 1,2-Dimethyl-5-cyano-pyrrol) in 1,2-Dichloräthan (8OmI) gegeben, wobei die Temperatur auf 20⁰C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde 20 Minuten 'ang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 3 Minuten lang am Rückfluß erhitzt Die Lösung wurde in ein mit verdünnter Salzsäure angesäuertes Eisbad gegossen und das Gemisch eben zum Schmelzen gebracht Die untere organische Schicht wurde abgetrennt und mit einem Chloroformextrakt der oberen wässerigen Phase vereinigt und das Gemisch nacheinander mit verdünntem 1,3-Propylendiamin, verdünnter Salzsäure, 5°/oigem wässerigem Natriumbicarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgestreift Man erhielt

56,45 g Produkt Durch Dampfphasenchromatographie wurde festgestellt, daß das Produkt

16,87 g 5-p-To]uoyl-1 -methyl-pyrroI-2-aceto-

nitril plus l^-Dimethyl-S-cyano-

3-p-toluoyI-pyrroI,
18,8 g 4-p-ToIuoyl-1 -methyl-pyrrol-2-aceto-

nitril und
0,067 g l,2-Dimethyl-5-cyano-pyrrol

enthielt.

Der Anteil an l^-Dimethyl-S-cyano-S-p-toluoyl-pyrrol betrug 29,1 bis 31,58%. Die Ausbeute an 4-p-Toluoyll-methyl-pyrrol-2-acetonitril betrug 43,5%. Die Gesamtausbeute an acylierter Pyrrolverbindung belief sich auf 74,85%.

Claims

Paten Sprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 5-p-Toluoyl-lmethyl-pyrrol-2-acetor itril der Formel

H.,C

CN

dadurch gekennzeichnet, daß