DE2637665A1 - 5-substituierte 5h-dibenz(b,f)azepin- derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

5-substituierte 5h-dibenz(b,f)azepin- derivate und verfahren zu deren herstellung

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DE2637665A1
DE2637665A1 DE19762637665 DE2637665A DE2637665A1 DE 2637665 A1 DE2637665 A1 DE 2637665A1 DE 19762637665 DE19762637665 DE 19762637665 DE 2637665 A DE2637665 A DE 2637665A DE 2637665 A1 DE2637665 A1 DE 2637665A1
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Hristo Petrov Dipl In Daskalov
Atanas Georgiev Dipl Georgiev
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines

Description

5-Substituierte 5H-dibenz(b,f)azepin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
Priorität: 20. 8. 1975, Bulgarien, Nr. 30 823
Die Erfindung betrifft 5-substituierte 5H-Dibenz(b,f)azepin-Derivate und ihre Salze, die Zwischenprodukte für die Herstellung von psychoakten Arzneimitteln sind, sowie ein Herstellungsverfahren für die genannten Zwischenprodukte.
Bekannt sind eine Reihe von psychoaktiven Verbindungen als Derivate des 5H-Dibenz(b,f)azepins (auch Iminostilben genannt) , sowie des 10,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepins (auch Iminodibenzyl genannt) der allgemeinen Formel
I,
in der R1 und Rp Wasserstoff oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten, und R-* (bzw. der Substituent in Stellung 5) ein basisch substituierter Kohlenwasserstoff-
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rest ist. So sind z.B. das Arzneimittel Imipramin (R1 und R2 = H, R3 = -CH2CH2CH2N(CH,)2 ), das in der CH-PS 296 925 beschrieben ist, sowie das Psychopharmakon Opipramol-hydrochlorid (R1 und R2 = Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, R, = -CH2CH2CH2Nr^)NCH2CH2OH), das gemäß der DT-PS 1 132 556 hergestellt wird, bekannt.
Psychoaktive Eigenschaften besitzen auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, während R, ein substituierter (oder nichtsubstituierter) Carbamoylrest darstellt; solche sind z.B. die Verbindungen mit ausgeprägter antikonvulsiver Wirkung, in der Therapie unter dem Namen Carbamazepin (US-PS 2 948 718) und Ciheptamid (US-PS 2 762 796) bekannt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 5-substituierte 5H-Dibenz(b,f)azepin-Derivate, in denen als Substituent ein Thiocarbaminsäurerest, d.h. „ ,T p^5 vorliegt, sowie
zweckmäßige N- und S-substituierte Derivate der oben erwähnten Thiocarbamoylverbindungen herzustellen.
Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen mit der allgemei nen Formel II
H,
in der R1 und R2 Wasserstoff oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, X=S oder -SCH3; Y -NH2; -NHCOC6H5; Jjn J oder =NH bedeuten, beschreiben.
Das Symbol doppelte ununterbrochene und unterbrochene Linie ( ) stellt eine einfache Bindung oder Doppelbindung zwischen C-X bzw. C-Y dar, wobei es klar ist, daß
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im Falle wo die Bindung zwischen dem exocyclischen Kohlenstoffatom und dem Substituent X eine Doppelbindung ist, die Bindung zwischen demselben Kohlenstoffatom und dem Substituent Y einfach ist, und vice versa.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie ihre Salze mit sehr guten Ergebnissen erhalten, indem man das gemischte Anhydrid der Benzoesäure und der Isothiocyansäure (Benzoylisothiocyanat) verwendet und eine entsprechende Bearbeitung benutzt.
Erfindungsgemäß reagieren Iminostilben und Iminodibenzyl leicht mit Benzoylisothiocyanat unter milden Bedingungen, wobei 5-substituierte Derivate des 5H-Dibenz(b,f)azepins der allgemeinen Formel II, in der X=S und Y -NHCOC6H5 bedeuten, mit sehr hohen Ausbeuten gebildet werden. Die leichte und durch hohe Ausbeute gekennzeichnete Herstellung der obenerwähnten Verbindungen war nicht zu erwarten, wenn man die Schwierigkeiten, die bei der N-Alkylierung der 5H-Dibenz(b,f) azepin-Derivate (Medizinskaja promischlehost UdSSR, Nr. 12,10, 1961; DT-PS 1 132 556) auftreten, in Betracht zieht. Die erhaltenen Benzoylthiocarbamoyl-Verbindungen haben einen sehr hohen Reinheitsgrad und können ohne weitere Reinigung nach Wunsch zur Herstellung von Thiocarbamoyl-Derivaten durch Hydrolyse im alkalischen Medium verwendet werden.
Es wurde festgestellt, daß dieses komplizierte Verfahren stark von der Konzentration des verwendeten alkalischen Hydroxyds abhängt. Beim Übertreten einer gewissen Konzentration wird die Hydrolyse vollkommen gestört - statt den gewünschten Thiocarbamoyl-Verbindungen werden die Ausgangsheterocyclen erhalten. Bei einer niedrigeren als die notwendige Konzentration findet die Hydrolyse überhaupt nicht statt, so daß die Grenzen,in welchen bevorzugt die Konzentration des alkalischen Hydroxyds hinsichtlich der optimalen Durchführung der Hydrolyse variieren kann, sich als
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sehr eng erweisen. Unter Einhaltung der notwendigen Bedingungen verläuft die ffydrolyse sehr glatt und die gewünschten Thiocarbamoyl-Derivate der allgemeinen Formel II, in der X=S und Y -NH2 bedeuten, werden mit hoher (fast quantitativer) Ausbeute erhalten.
Die Thiocarbamoyl-Derivate können nach Wunsch einer S-Methylierung mit Methyljodid unterworfen werden, wobei man mit quantitativer Ausbeute Isothiuroniumsalze der allgemeinen Formel II, in der X -SCH1, und γ _ mji j bedeuten, herstellen kann. Zur optimalen Durchführung der S-Methylierung ist es wichtig, ein geeignetes Lösungsmittel zu finden. Vorzugsweise sollen organische Lösungsmittel wie Ketone (z.B. Aceton) und aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Xylol), Ester der niedrigen Fettsäuren oder Gemische der erwähnten Lösungsmittel verwendet \rerden.
Die erhaltenen Isothiuroniumsalze reagieren nach Wunsch mit starken anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit schwächeren anorganischen oder organischen Basen, z.B. Natriumbicarbonat, Ammoniak, Pyridin usw., wobei Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X -SCH, und Y = NH bedeuten, erhalten werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Arzneimitteln. Die N-Benzoylthiocarbamoyl-Derivate werden zur Erzeugung von Thiocarbamoyl-Verbindungen verwendet, die ihrerseits als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Isothiuroniumsalzen und Basen dienen. Aus den letzten v/erden durch alkalische Hydrolyse Verbindungen mit praktisch verwertbarer antikonvulsiven Wirkung (Carbamazepin, Ciheptamid) hergestellt.
Die Erfindung soll nachstehend an den folgenden Beispielen näher erläutert werden.
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Beispiel 1 5-.(N~BenzoylthiOcarbamoyl)-5H-dibenz(b,f)azepin
5,12 g (0,0642 Mol) Ammoniumrhodanid werden bei Zimmertemperatur in 24 ml Aceton gelöst und dann schnell 6,72 g
(0,0464 Mol) Benzoylchlorid zu der klaren Acetonlösung
zugesetzt. Sofort scheidet sich ein Niederschlag von Ammoniumchlorid ab. Man rührt die Suspension noch eine Stunde bei Zimmertemperatur, wonach zu ihr während 30 Minuten eine Acetonlösung von 7,72 g (0,04 Mol) 5H-Dibenz(b,f)azepin in 154 ml Aceton tropfenweise zugesetzt wird. Nach Beendigung der Zutropfung des 5H-Dibenz(b,f)azepins erhitzt man die
durchgerührte Suspension bis zum Sieden, während 4 Stunden. Nach Ablauf der obenerwähnten Reaktionszeit werden 104 ml Aceton abdestilliert, der Rest in dem Kolben bis auf 25°C gekühlt, die Suspension abgesaugt und der Niederschlag auf dem Nutschfilter nacheinander mit 30 ml Aceton und 84 ml
kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man
10,6-10,7 g 5-(N-BenzoylthiOcarbamoyl)5H-dibenz(b,f)azepin vom Schmelzpunkt 16O-162°C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat/Essigsäure wird ein Produkt vom Schmelzpunkt 164,5-165 C (Zersetzung) erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet: für C22H16N2OS (356,44)
C - 74,13 %\ H - 4,52 %; N - 7,86 %\ S- 9,00 % Gefunden: C - 74,30 %-, H - 4,68 %\ N - 7,85 %\ S - 8,81 %
IR: Suspension in Nujol - j/ ^^ = 3400cm"1; p^C0^ » 1730 cm"1
Beispiel 2
* 5-(N-Benzoylthiocarbamoyl)-1Ό,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin
5,12 g (0,0642 Mol) Ammoniumrhodanid werden bei Zimmertemperatur in 24 ml Aceton gelöst. Dann werden schnell 6,72 g (0,0464 Mol) Benzoylchlorid zu der klaren Acetonlösung zu-
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gesetzt. Sofort scheidet sich ein Niederschlag von Ammoniumchlorid ab. Man rührt die Suspension eine Stunde bei Zimmertemperatur und dann werden ihr während 30 Minuten tropfenweise eine Acetonlösung von 7,8 g (0,04 Mol) Iminodibenzyl in 154 ml Aceton zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe des Iminodibenzyls erhitzt man die durchgerührte Suspension bis zum Sieden während 4 Stunden. Nach Abkühlen der Suspension bis auf Zimmertemperatur wird der Niederschlag von Ammoniumchlorid filtriert und mit 30 ml Aceton gewaschen. Das vereinigte Acetonfiltrat wird dann einer Destillation zur Entfernung des Acetons unterworfen. Dem restlichen Öl werden 60 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach dem Abkühlen bis auf 5°C wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt und mit Äthylacetat gewaschen bis das Filtrat farblos wird. Es werden 6 g 5-(N-Benzoylthiocarbamoyl)-Iminodibenzyl vom Schmelzpunkt 151-152°C (Zersetzung) gewonnen. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat Schmelzpunkt 156,5-157°C (Zersetzung).
Elementaranalyse;
Berechnet: für C22H18N2OS (358,46)
C - 73,72 %\ H - 5,06 %; N - 7,82 %; S - 8,94 % Gefunden: C - 74,50 %; H - 4,90 %; N - 7,80 %-, S - 8,67 %
IRi Suspension in Nujol - ^ (m) = 316O cm"1; J ^C0^ = 1715 cm"1;
Beispiel 3 5-(Thiocarbamoyl)-5H-dibenz(b,f)azepin
3,56 g (0,01 Mol) 5-(N-Benzoylthiocarbamoyl)-5H-dibenz(b,f) azepin werden in 37,5 ml kaltem Wasser suspendiert, 3,6 ml einer 30% wässrigen Lösung von Kaliumhydroxyd zugesetzt und die gebildete Suspension wird unter Rühren zum Sieden erhitzt. Es bildet sich eine gelbe Lösung, aus der nach 15 Minuten die Abscheidung des Reaktionsproduktes (5-Thiocarbamoyliminostuben) beginnt. Nach 2,5-stündigem Sieden
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kühlt man die Suspension bis auf 25°C und scheidet das gewünschte Produkt mittels Filtrieren durch einen Nutschfilter ab; dann wird reichlich mit kaltem Wasser (25°C) gewaschen bis ein pH-Wert des Waschwassers von 5 erreicht ist. Nachdem bei 50° getrocknet wird, erhält man 2,38 g 5-(Thiocarbamoyl)-5H-dibenz(b,f)azepin vom Schmelzpunkt 192-194°C. Nach Umkristallisieren aus Benzol wird ein Produkt vom Schmelzpunkt 197-197,5 C gewonnen.
Elementaranalyse:
Berechnet: für C15H12N2S (252,34)
C - 71,39 %\ H - 4,79 %i N - 11,10 %\ S - 12,71 %
Gefunden: C - 71,00 %; H - 5,1 0%) N - 11,00 %; S - 12,47 %
Beispiel 4 5-(Thiocarbamoyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(btf)azepin
3,58 g (0,01 Mol) 5-(N-Benzoylthiocarbamoyl)-iminodibenzyl werden in 37,5 ml kaltem Wasser suspendiert, 3,6 ml einer ■ 30 96-igen Lösung von Kaliumhydroxyd zugesetzt und die Suspension wird unter Rühren bis zum Sieden erhitzt. Aus der erhaltenen farblosen Lösung fängt nach 15 Minuten die Abscheidung des Reaktionsproduktes 5-(Thiocarbamoyl)-iminodibenzyl an. Nach 2,5-stündigem Sieden kühlt man die Suspension bis auf 25°C, scheidet das gewünschte Produkt mittels Filtrieren durch einen Nutschfilter ab und wäscht reichlich mit kaltem Wasser (250C) bis das Waschwasser den pH- Wert 5 erreicht hat. Nach dem Trocknen bei 500C werden 2,4 g 5-Thiocarbamoyliminodibenzyl vom Schmelzpunkt 207-209°C erhalten. Nach Umkristallisieren aus Xylol hat das Produkt den Schmelzpunkt 213,5-2150C.
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Elementaranalyse:
Berechnet: für C15H14N2S (254,36)
C - 70,83 %; H - 5,55 %; N - 11,01 %\ S - 12,61 % Gefunden: C - 71,50 90; H - 5,00 %\ N - 11,20 %; S - 12,37 %.
Beispiel 5 5-(S-Methylisothiocarbamoyl)-5H--dibenz(b,f)azepin--hydro ,iodid
2,52 g (0,01 Mol) 5~(Thicarbamoyl)-5H-dibenz(b,f)azepin werden beim Sieden in 50 ml Aceton gelöst. Nach Abkühlen der klaren Acetonlösung bis auf 25°C werden 1,71 g (0,012 Mol) Methyljodid zugesetzt und die Lösung wieder bis zum Sieden erhitzt. Fünf Minuten nach Beginn des Siedens fängt die Abscheidung des Reaktionsproduktes 5-(S-Methylisothiocarbamoyl)-5H-dibenz(b,f)azepin-hydro,jodid an. Das Sieden der Acetonsuspension dauert noch 4 Stunden. Dann scheidet man das Produkt mittels Filtrieren durch einen Nutschfilter ab. Der Niederschlag auf dem Filter wird mit 15 ml Aceton gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 3,60 g 5~(S-Methylisothiocarbamoyl)-5H-dibenz(b,f)azepin-hydrojodid vom Schmelzpunkt 187-191°C. Nach Umkristallisieren aus Was ser wird ein Produkt vom Schmelzpunkt 189-1920C erhalten.
Elementaranalyse t
Berechnet: für C15H15JN2S (394,28)
C - 48,74 %i H - 3,84 %; N - 7,11 %; J - 32,18 % Gefunden: C - 49,00 %; H- 4,10 %; N - 7,30 %; J - 31,00 %
Beispiel 6
5-(S-Methylisothiocarbamoyl )-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f) azepin-hydro .iodid
2,54 g (0,01 Mol) 5-(Thiocarbamoyl)-iminodibenzyl werden beim Sieden in 240 ml Benzol gelöst. Nach Abkühlen der Benzol·
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lösung bis auf 300C werden 1,71 g (0,012 Mol) Methyljodid zugesetzt. Die Lösung wird bis zum Sieden während 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsprodukt S-CS-Methylisothiocarbamoyl)· iminodibenzyl-hydrojodid wird mittels Filtrieren durch einen Nutschfilter abgeschieden, mit 10 ml Benzol gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 3,4 g 5-(S-Methylisothiocarbamoyl)-iminodibenzyl-hydrojodid vom Schmelzpunkt 183-1850C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus Wasser wird ein Produkt vom Schmelzpunkt 184°C (Zersetzung) gewonnen.
Elementaranalyse;
Berechnet: für C15H17JN2S (396,29)
C - 48,49 96; H - 4,32 %\ N - 7,07 %; J - 32,02 % Gefunden: C- 49,00 %; H - 4,10 %-, N - 6,94 %; J - 31,06 %
Beispiel 7 5-(S-Methvlisothiocarbamoyl)-5H-dibenz(b,f)azepin
10 g (0,0254 Mol) &-(S-Methylisothiocarbamoyl)-5H-dibenz(b,f) azepin-hydrojodid werden bei Zimmertemperatur in 100 ml Methanol gelöst. Zu der klaren Methanollösung werden tropfenweise 15 ml einer 8 %-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd zugesetzt und die homogene Lösung noch 15 Minuten durchgerührt. Dann werden zu der Lösung 200 ml Wasser in Form eines dünnen Strahles zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren filtriert man den abgeschiedenen Niederschlag und wäscht mit Wasser bis zum pH-Wert = 5. Die Ausbeute an 5-(S-Methylisothiocarbamoyl)-5H-dibenz(b,f)azepin beträgt 5,8 g vom Schmelzpunkt 118-1200C. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 123-125°C.
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Elementaranalyse:
Berechnet: für C16H1^N2S (266,37)
C - 72,14 %\ H - 5,30 %; N - 10,52 %; S - 12,03 % Gefunden: C - 75,10 %\ H - 5,80 %·, N - 10,80 %; S - 12,37
IR: Suspension in Nujol - ^) (1^ = 3340 cm"1
Beispiel 8
5-(S-Methylisothiocarbamoyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin
10 g (0,0252 Mol) 5-(S-Methylisothiocarbamoyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-hydrojodid werden bei Zimmertemperatur in 100 ml Methanol gelöst. Zu der klaren Methanollösung werden 15 ml einer 8 %-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd zugesetzt und die Lösung wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden zu der Lösung 200 ml Wasser in Form eines dünnen Strahles zugesetzt. Nach 30 Minuten Durchrühren filtriert man den abgeschiedenen Niederschlag und wäscht mit Wasser bis zum pH-Wert = 5. Die Ausbeute an 5-(S-Methylisothiocarbamoyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin beträgt 6 g vom Schmelzpunkt 96-97°C Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 100-1010C.
Elementaranalyse:
Berechnet: für C16H16N2S (268,38)
C - 71,61 %', H - 6,01 %; N - 10,44 %; S - 11,95 % Gefunden: C - 71,80 %; H - 5,50 %; N - 10,80 %\ S - 11,65 % IR: Suspension in NuJoI - ^ (1^ = 3290 cm"1.
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Claims (2)

Patentansprüche
1. 5-Substituierte 5H-Dibenz(b,f)azepin-Derivate der allgemeinen Formel
II
^X
in der R1 und R2 Wasserstoff oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten, X=S oder -SCH, und Y -NH2; -NHCOC6H5; =^H j oder =NH bedeutet, wobei das Symbol .
doppelte ununterbrochene und unterbrochene Linie ( -)
eine einfache oder Doppelbindung zwischen C-X, bzw. zwischen C - Y darstellt und im Falle, wenn die Bindung zwischen dem exocyclischen Kohlenstoffatom und dem Sübstituenten X eine Doppelbindung ist, die Bindung zwischen demselben Kohlenstoffatom und dem Substituent Y einfach ist und vice versa.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
III
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in der R^ und R2 Wasserstoff oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten mit Benzoylisothiocyanat umsetzt, wobei die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
II
in der R,. und Rp Wasserstoff oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten, während X = S und Y -NHCOCgH5 bedeutet, gegebenenfalls in einem alkalischen Medium hydrolysiert werden können und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R^ und Rp die obengenannten Bedeutungen haben, während X=S und Y = -NHp bedeuten, gegebenenfalls weiter mit Methyljodid in einem Medium von organischen Lösungsmitteln umgesetzt werden, wobei sie Derivate der allgemeinen Formel II, in .der R1 und Rp die obengenannten Bedeutungen haben, während X -SCH, und y = «H j bedeuten, bilden und letztere gegebenenfalls weiter in die entsprechenden Basen der allgemeinen Formel II, in der R^ und Rp die obengenannten Bedeutungen haben, während X -SCH, und X = NH bedeuten, umgesetzt werden, indem man sie mit Alkalien in wässrigem, wässrig-organischem oder organischem Medium reagieren läßt.
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