DE2441201A1 - Anthelminthisch wirksame 2-carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Anthelminthisch wirksame 2-carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Anthelniinthisch v/irksame 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidaEole
und Verfahren zu ihrer Herstellung
2~Car"balkoxy-amino-benzimidazolylderivate mit Alkyl, Acyl-,
Phenoxy-- und Phenylthioresten in 5(6)-Stellung sind als Anthe1-mintica
bekannt (P. Actor et al., Nature 215, 321 (I967);
DOS-2,029,637 ; DOS 2,164,690 ;' DOS 2,36?,348).
Gegenstand der Erfindung dind anthelmintioch v/irksame 2-Carbalkoxyamino-SCGJ-phenylsulfonylcncy-bensimidazole
der Formel (1)
(1)
in der R, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Rp und R^, jeweils unabhängig
voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen
Carbalkoxy mit 1 bis \ C-Atcnien im Alkoxy-Rest oder CH bedeutet«
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Pormel (1), in denen
R. Methyl, R0 und R, ,jeweils Wasserstoff bedeutet.
8 09811/0930
- 2- , 2Α41201
Als Alkylreste in den Substituenten R. , R0 und R, kommen in Betrachts
Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundär-Butyl,'
tertiär-Butyl. Als Alkoxygruppen in den Substituenten Rp und R-kommen
in Betracht: Methoxy, Ithoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy. Als Halogen-Atome in den Substituenten Rp und R, komrnon
in Betracht: Fluor, Chlor, Brom und Jod. Als Carbalkoxygruppen in den Substituenten Rp und R, kommen in Betracht: Carbomethoxy,
Carbäthoxy, Carbopropoxy oder Carbobutoxy.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
von 2-Carbalkoxy-amino-5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazolen der Formel (1), in der R., Rp und .R, die oben angegebene
Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein o-Phenylen-diaminderivat der Formel (2), in der Rp und R,
die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) haben,
(2)
a) entweder mit einem Alkyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat
der Formel (3), Sqtt
HN=C-N-COOR1 (3)
H
in der R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) hat,
in der R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) hat,
b) oder mit einem Cyanamid-carboxylat der Formel (4),
NC-N-COOR1 /4)
in der R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) hat,
jeweils in einem pH-Bereich von 1 bis 6, verzugsweise 2 bis 5, kondensiert, oder
c) mit einem N-Dichlormethylen-carbamidsäure-ester der Formel (5)
609 81 17093 0
in welcher R die angegebene Bedeutung hat, zweckraässig bei
einer Temperatur zwischen -10° und +4o° C und in Gegenwart
einer Base, umsetzt oder . -
d) mit einem Bis-Alkyl- oder Bis-arylthio-methylen-amino-ameisensäureester
der Formel (6) . · ■· -
R4S.
(6)
in welcher R. die für Formel (1) angegebene Bedeutung hat
und R. und R^ entweder gleich oder verschieden sind und einen
Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3 bis
5 C-Atomen, einen Cyclohexylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- bzw. Benzylrest der Formeln "(7) bzw.
(8) bedeuten,
(7)
wobei für X unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Methyl- oder Nitrogruppe steht, oder in welcher R. und R1
auch zu· einem Ring verbunden sein können, der 2 oder 3
Methylen-Gruppen enthält, und in welcher η die Zahl 0, 1
oder 2 bedeutet, umsetzt.
311/0930
Die Reaktionsabläufe können durch das nachstehende Schema wiedergegeben
werden
R R
(2)
SCH,
3 (9)
NC-NCa
ClCOOR1 (10)
NC-N-COOR1 H
U)
U)
NH2 Λ2
SCH,
HN=C-N-
H2U-O=MH ,.H2SO1 1 a j
R 3
0K
Cl
(5)
R. S RCS
0 (6)
-SO2Cl (13)
NH, (H) ''
R,
-SO2-O (D
^C-NH COOR
$09811/0930
Zur Durchführung der Reaktion nach a) mischt man zunächst S-Methyl-thioharnstoffsulfat
der Formel (9) und einen Chlorameisensäureester der Formel (10), in der R^ die gleiche Bedeutung
wie in Formel (1) hat, in Wasser, gibt tropfenweise eine starke
Base zu, "beispielsweise 25$ige Natronlauge, wobei die Temperatur
niedrig gehalten wird, vorzugsweise um 0° C. Da3 sich "bildende Alkyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat der Formel (3)
"braucht nicht isoliert zu v/erden.
Als Chlorameisensäureester der Formel (10) kommen "beispielsweise
in Frage der
Chlorameisensäure-methylester,
Chlorameisensäure-äthylester, · .
.Chlorameisensäure-propylester, , .
Chlorameisensäure-isopropylester,
Chlorameisensäure-butylester, - .
Chlorameisensäure-isobutylester,
Chlorameisensäure-tertiärbutylester.
Chlorameisensäure-tertiärbutylester.
Der pH-Bereich des wie vorstehend "beschrieben erhaltenen Reaktionsansatzes
wird dann vorzugsweise auf einen Wert zwischen 2 und 5 eingestellt, zweckmäßig durch Zusatz einer organischen
Säure wie Essigsäure oder Milchsäure. Dann wird das o-Phenylendiaminderivat
der Formel (2) zugesetzt, entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz, beispielsv/eise als Hjrdrochlorid.
Im letztgenannten Fall kann es vorteilhaft sein, ein Alkalisalz einer organischen Säure als Puffer hinzuzusetzen.
- 6 60981 1 /093Q
Als o-Phenylendiaminderivate der Formel (2) kommen "beispielsweise
in Betracht der"
Benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
4-Chlor-benzolsulfoncäure-3f4-diamino-phenylester
4-Chlor-benzolsulfoncäure-3f4-diamino-phenylester
| 3-Chlor- | Il |
| 2-Chlor- | Il |
| 2,5-Dichlor- | ' . Il |
| 3,5-Dichlor- | Il |
| 4-Brom- | Il |
| 3-Brom- · | Il |
| 2-Brom- | Il |
| 4-Methyl- | Il |
| 3-Methyl- | Il |
| 2-Methyl- | Il |
| 4-'.Pert.üutyl- | Il |
| 2,4-Dimethyl- | Il |
| 2-Chlor-4-methyl- | |
| 2-Chlor-6-methyl- | .11 |
| 3~Chlor-4-methyl- | Il |
| 5-Chlor-4-carbathoxy- | |
| 4~Chlor-2-methyl | » |
| 4-Chlor-3-methyl | |
| 4-0hlor-3,5~dimethyl- | |
| 3-Trifluormethyl- | Il |
| 4-Methoxy- | Il |
| 3-Methoxy- | Il |
| 2-Methoxy- | ti |
| 4-Propoxy- | Il |
| 4-Isopropoxy- | Il |
| 4-Butoxy- | Il |
| 4-Isobutoxy™ | Il |
Zur Umsetzung der Reaktionspartner ist eine Temperatur zwischen
30 und 100° C zweckmäßig; die Reaktionsdauer kann zwischen 30
Minuten und 10 Stunden liegen. Als Nebenprodukt .-,ird Methylenmercaptan
frei. Die Isolierung der 2-Carbalkoyyami>io-c>(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazole
der Formel (1) ericigt in üblicher
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BAD ORIGINAL
244120
Weise, z.B. durch. Verdünnen des Ansatzes mit Waeser und Abfiltrieren
des ausgeschiedenen Produktes.
Il
Man erhält so das
2-Carbomethoxy-5(6)-phenylsulfonyloxy-~benzimidazol
11 -(4-chlor-phenylsulionylcxy)—benzimidazol
3-chlor-
2-chlor-2,5-dichlor-
3,5-dichlor-4-brom-3-brom-
2-"brom- . , -"
4-methyl- '
3-methyl-2-meihyl-4-tert."butyl-2-chlor-4-inethyl-2-chlor-6-methyl-3-chlor-4-methyl-3-chlor-6-methyl-3-chlor-4-car"bätlioxy-4-chlor-2-inethyl-4-chlor-3-methyl-4-chlor-3,5-d
irae thyl-3-trifluormethyl-
4-methoxy- ·
3-methoxy-2-methoxy-4-propoxy-4-isopropoxy-4-butoxy-4-isot)utoxy-
-5(6)-phenylsulf onyloxy-lDenzimidazol
Il Il It
Il
Il
Il
Il
Il Il
H" Il
Il Il
It It
2-Carbäthoxyamino 2-Carbopropoxyaminn 2-Carbisopropoxyamino
2-Carbo"butoxyaniino
-· 2-Car'biso'butoxyaiaino 2-Carbotert.'butoxyamino-
Il 11 I! Il
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Zur Durchführung der Reaktion nach b) fügt man zunächst einen
Chlorameisensäureester der Formel (10) , wie er auch für die Reaktion nach a) verwendet wird, zu einer wässrigen Suspension
von Cyanamid in Form eines Salzes, vorteilhaft des Calcium-Salzes
(11), wobei man die Reaktionstemperatur durch Kühlen zwischen 40 und 60° G hält. .
Nach dem Abfiltrieren ausgeschiedener dunkler Nebenprodukte erhält
man das Cyanamidcarboxylat der "Formel (4) im FiItrat.
Das so erhaltene Cyanamidcarboxylat (4) wird mit einem o-Phenylendiaminderivat
(2) versetzt und die Mischung durch Zugeben einer Mineralsäure,-beispielsweise konzentrierter Salzsäure, auf einen
pH-Wert zwischen 1 und 6, vorzugsweise zwischen 2 und 4, eingestellt«
Zur Umsetzung hält man das Reaktionsgemisch zweckmäßig zwischen 30 und 100 C, und zwar ,je nach Reaktivität des o-Phenylendiaminderivates
zwischen 30 Minuten und 10 Stunden. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird das ausgefallene Reaktionsprodukt (1) durch Abfiltrieren und Waschen isoliert.
Das o-Phenylendiaminderivat (2) kann entweder als freies Amin
in der vorstehend angegebenen Weise mit einem Alkyl-S-methylthioharnstoff-carboxylat
(3) oder in Form seines Säureadditionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure
wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure oder ähnlichen.
Zur Durchführung der Reaktion nach c) setzt man zweckmäßig 1 Mol eines o-Phenylen-diamin-derivates der Formel (2) in Gegenwart
von 2 Mol Base mit 1 Mol eines N-Di chlorine thy len-carbaminsäureesters
der Formel (5) um.
Als Basen kommen infrage Alkali- oder Erdalkalihydroxide,
-carbonate und -hydrogencarbonate oder tertiäre organische Basen. Als Beispiele seien genannt: Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat,
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Triäthylamin, Pyridin und Methyl-substituierte Pyridine.
Die N-Dichlormethylen-carbaminsäureester der Formel (5) können
-nach DOS 1 932 297 aus dem bekannten Dichlormethylen-carbamidsäurechlorid
mit Alkoholen in Gegenwart eines inerten organischen
- 9 609811/0930
Lösungsmittels, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol,
Toluol, bei Temperaturen zwischen 0 und 40° C hergestellt werden.
Als Beispiele für IT-DichlormethyIen-carbaminsäureester der
Formel (5) seien genannt der H-Dichlormethylen-carbaminsäuremethylester,
-äthylester, -isopropylester, -propylester, n-butylester und sec.butylester.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen kommt der Bereich zwischen -10°
und 60 , vorzugsweise der zwischen 0 bis 30 in Frage.
Zur Durchführung, der Reaktion nach d) setzt man zweckmäßig 1 Mol
dos o-Phenylen-diamin-derivates der Formel (2) mit 1 Mol des
Bis-alkyl- oder Bis-arylthio-methylenamino-ameisensäureesters
der Formel (6) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran,
Dioxan, Isopropyläther oder Ghlorform bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels
um.
Man kann gemäß dem Verfahren der Erfindung den Bis-alkyl- oder arylthio-methylenamino-ameisensäureester auch erst im Reaktionsgefäß aus dem Hydrochlorid des Imino-dithiokohlensäureesters
durch Zufügen eines Chlorameisensäureesters' der Formel (10), wie er auch für die Reaktion nach a) verwendet wird, erzeugen.
In diesem Fall muß ein Säureakzeptor zugegen sein, der eine
organische oder anorganische Base, wie Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat
oder Triäth7/\Lamin sein kann. Als Reaktionsmedium
eignen sich polare und unpolare Lösungsmittel wie Äther, Aceton, Dioxan, Wasser, Dimethylformamid, Benzol oder Cyclohexan, wobei
man die Temperatur vorteilhaft nicht über 20° C steigen läßt.
Die Bis-alkyl- oder Bis-arylthio-methylenamino-ameisensäureester
sind aus den entsprechenden Dithio-iminokohlensäureestern durch Umsetzung mit OhJ.orameisensäureestern der Formel (10) nach
US-Patent 3 562 290 zugänglich,
- 10 -
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Als Beispiele für Bis-alkyl- oder Bis-arylthio-methyleriaminoameisensäureester
der Formel (6) seien genannt:
der Bis-methylthio-methylenamino-ameisensäure-methylester,
der Bis-methylthio-methylenamino-araeisensäure-äthylester,
der Bis-methyithio-methylenamino-ameisensäure-propylester,
der Bis-methylthio-methylenamino-ameisensäure-isopropylester,
der Bis-methyltMo-methylenainino-ameisensäure-butylester,
der Bis-methylthio-methylenamino-ameisensäure-sec.butylester,
der Bis-butylthio-methylenamino-ameisensäure-methylester,
der Methylthio-butylthio-methylenamino-ameisensäure-methylester,
der Allylthio-eyclohexylthio-methylenaTiiino-ameisensäure-iriethylester
der Methylthio-phenylthio-methylenamino-ameisensäure-methylester,
der Methylthio-(3,4-dichlor-TDenzyl-thio)-methylenamino-ameisen-
■ ■ . säure-methylester oder
der Methylthio-(2-chlor-4-nieth7)rltliio)-niethylenaininc-ameisensäure
. . methylester.
Das als Ausgangsmaterial dienende o-Phenylendiaminderivat der
Formel (2) wird durch Reduktion eines entsprechenden Aminonitroderivates
der Formel (12) erhalten, in der Rp un^ ^3 ^-Ie gleiche
Bedeutung wie in Formel (1) haben. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart von Raneynickel und eines
Lösungsmittels wie Methanol oder Dimethylformamid bei Temperaturen
zwischen 2o und 60° C oder durch Behandeln mit reduzierenden Agentien, wie Natriumdithionit, erfolgen.
Die Amino-nitia-derivate der Formel (12) werden ihrerseits erhalten,
indem man ein Benzolsulfonsäure-chlorid der Formel (13), in der
R0 und R-, die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) haben, mit
3-Jtfitro-4-amlno-phenol (14) in einem inerten Lösungsmittel in
Gegenwart einer Base wie Triäthylamin umsetzt.
Die 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenylsulfonylox7/-benzimidazole gemäß
der Erfindung sind wertvolle Chemotherapeutica und eignen sich zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen bei Mensch und
Tier.
Sie sind besonders wirksam gegen eine große Anzahl von Helminthen,
z.B. Hacmonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongylcides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomuro, Hyostrongy-
- 11 609811/0930
lus, Ankylostoma, Askaris und Heterakis. Besonders ausgeprägt
ist die Wirksamkeit gegenüber Magen-Darm-Strongyliden, von
denen Tor allem Wiederkäuer befallen werden. Der Befall der Tiere durch diese Parasiten führt zu großen wirtschaftlichen
Schaden, weshalb die Verbindungen gemäß der Erfindung insbesondere
in Tierarzneimitteln Verwendung finden..
Die Wirkstoffe der Formel (1) werden je nach Lage des Falles
in Dosierungen zwischen 0,5 und 50 mg pro kg Körpergewicht 1 bis 14 Tage lang verabreicht.
Zur oralen Applikation kommen Tabletten, Dragees, Kapseln,
Pulver, Granulate oder Pasten in Betracht, welche die Wirkstoff e zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wie
Stärke, Cellulosepulver, Talcum, Magnesiumstearat, Zucker,
Gelatine, Galciumcarbonat, feinverteilter Kieselsäure, Carbox?/·-
methylcellulose oder ähnlichen Stoffen enthalten.
Zur parenteralen Applikation kommen Lösungen in Betracht, · z.B. ölige Lösungen, die unter Verwendung von Sesamöl, Ricinu3öl
oder synthetischen Triglyceriden, ggf. mit einem Zusatz von Tokopherol als Antioxydans und/oder unter Verwendung von grenzflächenaktiven
Stoffen wie Sorbitanfensäureester hergestellt
werden. Daneben kommen wäßrige Suspensionen in Betracht, die unter Verwendung von äthoxylierten Sorbitan-Fettsäureestern,
ggf. unter Zusatz von Verdickungsmittel·!!, wie Polyäthylenglykol
oder Carboxymethylcellulose, hergestellt werden.
Die Konzentrationen der Wirkstoffe gemäß-der Erfindung in den
damit hergestellten Präparaten liegen vorzugsweise für den Gebrauch als Veterinärarzneimittel zwischen 2 und 20 Gewichtsprozent;
für den Gebrauch als Humanarzneimittel liegen die Konzentrationen der Wirkstoffe vorzugsweise zwischen 20 und 30
Gewichtsprozent. ' .
Zur Feststellung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wurden chemotherapeutische Untersuchungen an ca. 30 kg
schweren Schaflämmern durchgeführt, die experimentell lait Larven
von Haemonchus contortus bzw. von Trichostrongylus colubrifornais
λ -.12
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infiziert worden waren. Die Versuchstiere wurden in gefliesten Boxen gehalten, die täglich gründlich gereinigt wurden. Nach Ablauf
der Präpatenzzeit (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Eiern oder
Larven) wurde im modifizierten McMaster-Verfahren nach Setzei
(Tierärztliche Umschau 6j_ 209 - 210 (1951)) die. Eizahl pro Gramm
Kot "bestimmt. Unmittelbar danach wurde die.Behandlung der Schafe
(im allgemeinen 4 bis 8 Tiere pro Wirkstoff, mindestens aber 2) vorgenommen. Den Tieren wurden die Dosierungen der Verfahrensprodukte als Suspension in jeweils 10 ml. einer 1$igen Tylose-Suspension
appliziert. Jeweils am 7., H. und 28. Tag nach der Behandlung wurde wiederum nach dem vorstehend angegebenen Verfahren
die Eizahl pro Gramm Kot ermittelt und ihre prozentuale Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung errechnet.
.
Die Verfahrensprodukte sind nicht nur oral appliziert ausgezeichnet
wirksam, sondern wirken auch parenteral in Dosierungen herab bis zu 2 mg/kg. Damit sind sie vergleichbaren Benzimidazolderivaten,
insbesondere allen bekannten 5(6)-substituierten 2-Benzimidazol-carbaminaten weit überlegen.
^ 13 609811/0930
Man läßt zu einer gut gerührten Mischung von 22,2 g S-Methylthioharnstoffsulfat
in 35 ml Wasser und 10,2 ml Chlor-ameisensäure-methylester
"bei einer 10° nicht übersteigenden Temperatur unter Eiskühlung 47,7 g 25$ige natronlauge tropfen. Man
rührt noch eine halbe Stunde nach und fügt dann ein Gemisch aus 17 ml Eisessig und 100 ml Wasser zu. ' · .
Hierauf fügt man 15,8 g Benzolsulfonsäure-3,4~diamino-phenylester
gelöst in 100 ml Isopropanol dazu und erhitzt 2 Stunden lang am Rückfluß, wobei sich schon bald ein fester Niederschlag
abzuscheiden beginnt, - . ■
Man saugt ab, wäscht gut mit Methanol und anschließend Wasser
nach. Zur Reinigung wird das Rohprodukt aus Eisessig/Methanol zweimal umkristallisiert. Ausbeute an reinem 2-Carbomethoxyamino-5(6)-phenyl3ulfonyloxy-benzimidazol
9,6 g vom Zersetzungspunkt 242° Ge ' ■
Der Benzolsulfonsäuren,4-diamino-phenyles+er wird dargestellt,
indem man 17?5 g Benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-phenylester
in 200 ml Dimethylformamid mit einem speziellen Nickel-kataly—
sator (sogenannter Ruhr-Katalysator) bei, Raumtemperatur mit 50 at Überdruck Wasserstoff hydriert. Man filtriert sodann vom
Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand besteht aus Benzolsulfonsäure-3»4-diamino-phenylester
und wird ohne weitere Reinigung direkt zum Ringschluß verwendet.
Zur Darstellung des Benzolsulfonsäure^-nitro^-amino-phenylesters
werden 15,4 g 3-Nitro-4-amino-phenol in 100 ml· Aceton
mit 14 ml Triäthylamin vermischt und unter Rühren bei einer
nicht übersteigenden Innentemperatur im EisTbad 17,6 g Benzolsulf
onsäurechlorid, gelöst in 30 ml Aceton, zugetropft. Man
rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur nach, saugt vom Triäthylamin-hydrochlorid
ab und dampft das Pil trat zur Trockne ein. Man verrührt nunmehr mit 50 ml Methand und saugt ab. Nach Auswaschen
mit Methanol und Trocknen fallen 18,2 g Benzolsulfonsäure-3-~nitro-4~amino--phe'n;/lcster
vom P.P. 140° C an.
■■■"'■ , - 14 -
9 8 11/0930
Analog werden unter Verwendung entsprechend modifizierter Ausgangsmaterialien
dargestellt:
2) Über 4-Chlor-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-phenylester
(P.P. 137° G
und 4-Chlor-benzolsulfonsäure-3i4-diamino-phenylester
• das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-chlor)-phenyls"ulfonyloxy)-benzimidazol
vom P.P. 230° C (Zers.).
3) Über 3-Chlor-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-phenylester
(P.P. 154° C)
• und 3-Chlor-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
- .das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-chlor-phenylsulfonyloxy)-.benzimidazol
vom P.P. 250° 0 (Zers.).
4) Über 2-Ghlor-benzolsulfonsäure-3~nitro-4-amino-phenylester
und 2-Chlor-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
das 2~0arbomethoxyamino~5(6)-(2-chlor-phenylsulfonyloxy)-
benzimidazol.
5) Über 2,5-Dichlor-benzalsulfonsäure-3-nitro-4-amino-phenylester
und 2,5~Dichlor~benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
das 2~Carbomethoxyamino-5(6)-(2,5-dichlor-phenylsulfonyloxy)-
benzimidazol.
6) Über 3»5-Mchlor-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-phenylester
(P.P. 170° C)
und 3» 5-Diöhlor-benzolsulfonaäure-3,4-diamino-phenylester
das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3»5-dichlor-phenylsulfonjloxy)-benzimidazol
vom P.P. 280° C (Zers.)·
- 15 609811/0930.
7) Über 4-Brom-"benzolsulfonsäure-3-nitro-4"-amino-plienylester
- und 4-Brom-benzolsulfonsäure-3»4-diam±no-phenylesl;er
das 2-Car"bometh.oxyamino-5 (6)-(4-Brom-piienylsulf onylOxy)-
Ibenzimidazol. -
8) Über 3-Brom-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-aiaino-plienylesi;er
" (E.P. 158° G)-.
und 3-Brom-benzolsulf onsäure-3«4-diainiino-pnenyles1/e:r
das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-brom-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
vom I1.P. 242° C (Zers.).
9) Über 2-Brom-benzolsulfonsäure-3~nii;ro-4~amino-p]ienyles1;er
und 2-Brom-benzolsulf onsäure-3,4-diamino—phenylesi;er
das 2-Carbometnoxyamino-5(6)-(2-brom-pnenylsulfbnyloxy)-
' -ibenzimidazol·. -
10) Über 4-Metliyl-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-phenylester
(P.P. 149° G)
und 4-Methyl-benzolsulfonsäure-3 * 4-diamino-phenyles-ter
das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-methyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
vom F.P. 237° C (Zers.).
11) Über 3-Metnyl-benzolsulfonsäure-3-ni-fcro-4-amino-phenylester
(P.P. 142° C)
und 3-liethyl-benzolsulfonsäure-3,^-diamino-pheriylester
das 2-Carbomethoxyamino-5 (6)-(3-metliyl-p]ienylsulfonyloxy)~
benzimidazol vom P.P. 250° C (-Zers.). .
12) Über 2-Methyl-benzolsulfonsäure-3-ni-tro-4-amino-phenyle.ster
und 2-Hethyl-benzolsulfonsäure-3r4-d±amino-phe,nylester
das 2-Carbomethoxya mino-5(6)-(2-metnyl-pherxylsulfonyloxy)-
ber.^inidazol.
- 16 609811/0930
13) Über 4-tert."butyl-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-aminb-phenyl-
ester
und 4-tert.butyl-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-tert.butyl-phenylsulfonyl-
oxy)-benzimidazol.
14) Über 2,4-Dimethyl-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-aInino-phenyl-.
. . -' ester
und 2,4-Dimethyl-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(2,4-dimethyl-phenylsulfonyl-
oxy)-benzimidazol,
15) über 2-Chlor-4~methyl-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-
phenylester und 2-Chlor-4-methyl-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-
phenylester
das 2-0arbomethoxyamino-5(6)-(2-chlor-4-methyl-phenyl-
sulfonyloxy)-benzimidazol.
16)'Über 2-Chlor-6-methyl-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-
phenylester und 2-Gb.lor-6-methyl-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-
phenylester
das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(2-Chlor-6-methyl-phenyl-
sulfonyloxy)-benzimidazol.
17) Über 3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-
phenyleeter
"und 3-0hlor-4-methyl-benzolBulfonsäure-3,4-diamino-·
phenylester
das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-chlor-4-methyl-phenyl-
Bulfonyloxy)-benzimidazol«
- 17 -609811/0930
18) Über 3-Chlor-6-methyl-benzolsulfonsäure-3--nitro-4-amino-
phenylester und 3-Chlor-6-methyl-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-
phenylester
das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-chlor-6-methyl-phenyl-
sulfonyloxy)-benzimidazol.
19) Über 4-Chlor-2-metliyl-'benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-
phenylester und 4-Chlor-2-methyl-benzolüulfonsäure-3,4-dlamino-
phenylester
das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-chlor-2-methyl-phenyl-
sulf onyloxy )-"benzimidazol.
20) Über 4-Chlor-3-methyl-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-ainino-
phenylester und 4-Chlor-3-methyl-benzolsulfonsäure-3-, 4-diaciino-
phenyleater
das 2-Carbomethoxyamino-5(6 )-(4-ohlor-3-'nietliyl-phenyl-
sulfonyloxy)-benzimidazol.
) Über 4-Chlor-3} 5-dimethyl-benzols^^lfonsäure-3-Ilitro-4-amino-
phenylester
und 4-Chlor-3,5-dimethyl-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-
phenylester
das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-chlor-3,5-dirae-bhyl-
phenylsulfonyloxy)-benzimidazol.
22) Über 3-Trifluormethyl-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-
phenylester
(P.P. 131° C)
und 3-Trifluormethyl-benzolsulfonsäure-3 >
4-diamino-
phenylester das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-trifluormethyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
vom P.P. 215° C (Zers.).
809811/0930 .
.- 18 -
23) Über 4-Methoxy-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-phen7,rlester
und 4-Methoxy-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-methoxy-phenylsulfonyloxy)-
benzimidazol.
24) Über 3-Uethoxy-'benzolsulfonsäure~3-nitro-4-amino-phenylester
und 3-Μβΐηοχγ-ΐ3Θηζοΐ3^£ onsäure~3,4-diamino-phenylester
das 2-Carl3ometlioxyamino-5 (6)-(3-methoxy-phenylsulf onyloxy )-
benzimidazol.
25) Über 2-Methoxy-benzolsulfonsäure~3-nitro-4-amino-plienylester
und 2-Methoxy-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-p]aenylester
das 2-Carbomethoxyainino-5 (6 )-(2-methoxy-phenylsulf on.yloxy )-
benzimidazol.
26) Über 4-Propoxy-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-plienylester
und 4-Propoxy-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
das 2-Garbomethoxyamino-5(6)-(4-propoxy-phenylsulfonyloxy)-
benzimidazol.
27) Über 4-Isopropoxy-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino~phenyl-
ester
und 4-Isopropoxy-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
das 2-Garbomethoxyamino-5(6)-(4-isopropoxy-phenylsulfonyl-
ox7/)-benzimidazol.
28) Über 4-Butoxy-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-phenylester
und 4-Butoxy-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-butoxy-phenylsulfonyloxy)-
benziuiidazol.
- 19 -609811 /0930
-19- ■" -24412P1 ·
29) Über 4-Isobutoxy-benzolsulfonsäure-3—nitro-4-amino-phenyl-
ester
und 4-Isobutoxy-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-isobutoxy-phenylsulfonyloxy)·
henzimidazol.
30) Über 3-Cyano-benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-phenylester
und 3-Cyano-benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
das 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-cyano-phenylsulfonyloxy)-
benzimidazol·
) Über Benzolsulf ons äure-3-ni tr o-4-aiaino-phenyles-fcer
und Benzolsulf onsäure-3 j-4-diamino-phenylester das
■2-Carbäthoxyamino-5(6)-phenylsul±^onyloxy-benzimidazol,
32) Über Benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-phenylester
und Benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
das 2-Carbopropoxyamino-5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazol.
33) Über Benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-phenylester
und Benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
das 2-Carboisopropoxyamino-5(6)-phenylsulfonyloxybenzimidazol.
34) Über Benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-phenylester
und Benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
das 2-Carbobutoxyamino-5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazol.
35) über Benzolsulfonsäure-3-nitro-4-aminO'r-phensrlGster
und Benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylestar
das 2-Carboisobutoxyamino-5(6)-phenylsuli'onyloxy-benzi-
midazol.
- 20 6098 11/0930
36) Über Benzolsulfonsäure-3-nitro-4-amino-phenylester'
und Benzolsulfonsäure-3,4-diamino-phenylester
das 2-Carbotert.butoxyamino-5(6)-phenylsulfonyloxy-
benzimidazol.
- 21 -609811/0930
Claims (4)
1. 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenylsulfonylöxy-benzimidazole
der Formel (1)
in der R1 Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 und R^ "jeweils unabhängig
voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis . 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 Q--Atomen,
Carbalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxy-Rest oder
CN bedeutet. - ■ -- . ·
2. Vorfahren zur Herstellung von 2-Carbalkoxy-amino-5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazolen
der Formel (τ) in Anspruch 1, in der R , R2 und R die dort angegebene Bedeutung haben, dadurch
gekennzeichnet, dass man ein o-Phenylen-diaminderivat der
Formel (2), in de:
Formel (i) haben,
Formel (i) haben,
Formel (2), in der R und R die gleiche Bedeutung wie in
(Q
a) entweder mit einem Alkyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat
der Formel (3),
HN=C-N-COOR1 ' (3)
in der R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) hat, oder
-22-
6 0 9 8 11/09 30
2U1201 ·
b) . mit einem Cyanamid-carboxylat der Formel (4),
NC-N-COOR1 (4)
in der R- die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) hat,
jeweils in einem pH-Bereich von 1 "bis 6. ■■-.*'.
^, kondensiert, oder
c) mit einem N-Dichlormethylen-carbamidsäure-ester der Formel (5)
in welcher R- die angegebene Bedetitung hat,
umsetzt, oder
d) mit einem Bis-Alkyl- oder Bis-arylthio-methylen-amino-ame
sensäureester der Formel (6) ·.. ·
^CCR1 (6)
in welcher R1 die für Formel (1) angegebene Bedeutung hat
und R, und R1- entweder gleich oder verschieden sind und einen
Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3 bis
5 C-Atomen, einen Cyclohexylrest oder einen gegebenenfalls
substituierten Phenyl- bzv/. Benzylrest der Formeln (7) bzw.
(.8) bedeuten,
-23-
609811/0930.
- 23 -
(7) · ..CO)-CH0- (8)
wobei für X unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine
Methyl- oder Nitrogruppe steht, oder in welcher R, und R1-auch
zu· einem Ring verbunden sein können, der 2 oder 3
Methylen-Gruppen enthält, und in welcher η die Zahl O, 1 oder 2 bedeutet, .r ·
umsetzt.
Methylen-Gruppen enthält, und in welcher η die Zahl O, 1 oder 2 bedeutet, .r ·
umsetzt.
3. Mittel zur Bekämpfung von Würmern, dadurch gekennzeichnet, daß es ein 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenylsulfonyloxy-fcensimidazol
der Formel (1) in Anspruch 1 in LIisebung mit einem
pharmazeutisch üblichen Trägerstoff enthält.
pharmazeutisch üblichen Trägerstoff enthält.
4. Verwendung eines 2-Carbaikoxyamino-?(6)-phenylsulfonylcxybenzimidazols
der Formel (1) in Anspruch 1 isur Bekämpfung
von Helminthen. . ·
60981 1 /0930
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