DE2526795A1 - Sulfonamide - Google Patents

Sulfonamide

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DE2526795A1
DE2526795A1 DE19752526795 DE2526795A DE2526795A1 DE 2526795 A1 DE2526795 A1 DE 2526795A1 DE 19752526795 DE19752526795 DE 19752526795 DE 2526795 A DE2526795 A DE 2526795A DE 2526795 A1 DE2526795 A1 DE 2526795A1
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alkyl
compound
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cycloalkyl
hydrogen
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DE19752526795
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English (en)
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Harry Allen Albrecht
John Thomas Plati
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Description

PATENTANWALT 1 6. ^UfIl 1975
DR. FRANZ LEDERtR
RAN 4440/137
F. Hoflmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Sulfonamide
Die Erfindung betrifft neue Sulfonamide der Formel
worin R C. „-Alkyl, C„ „-Cycloalkyl oder
C_ o-Cycloalkyl-C. „-alkyl und 2 j~o χ—(
R Wasserstoff oder Cn „-Alkyl "bedeuten,
1 mit der Einschränkung,dass wenn R
G „-Alkyl ist, auch R einen C---
Alkylrest darstellt,
und deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
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Mez/5.5.75
Beispiele τοπ C-. „-Alkylgruppen sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Neopentyl, Pentyl und Heptyl, wobei Methyl eine bevorzugte Gruppe ist. Beispiele von C, g-Cycloalkylresten sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, Der Ausdruck "Acyl" bezeichnet eine Gruppe, die sich von einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, vorzugsweise von einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-7 C-Atomen, ableitet,wie z.B. Formyl, Acetyl oder Propionyl.
Verbindungen der Formel I, in denen R C „-Cycloalkyl
2 oder C-Q-Cycloalkyl-C-, „-alkyl und R Wasserstoff sind, stellen eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemässer Verbindungen dar. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind insbesondere:
N -(l-Cyclopropylmethyl-1,2-dihydro-2-oxo—4—pyrimidinyl)-sulfanilamid;
N - (l-Cyclopentyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamdi·
N -(l-Cyclopropyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid;
N - (1-Cyclohexyl-l, 2-dihydro-2-oxo-4-pyi>imidinyl)-sulfanilamid;
N -(1-Cyclohexyl-l,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid;
IT -(1-Aethy1-1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid;
N -(1-Cyclopropy1-1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid.
Die Verbindungen der Formel I bilden physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit Basen, z.B. mit Alialimetallhydroxiden wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mit Aminen wie Dicyclohexylamin, Aethylamin oder Aethanolamin.
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Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze mit Basen können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden, d.h. durch
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
.0
1 2
worin R und R die oben angegebenen
Bedeutungen haben und
■5
R eine Austrittsgruppe ist,
mit einem Sulfanilamidalkalimetallsalz oder durch
b) Verseifung der Acyclaminogruppe einer Verbindung der Formel Q
1 2
worin R und R die oben angegebenen
Bedeutungen haben und 4
R eine unter alkalischen oder sauren
Bedingungen hydrolysierbare
Schutzgruppe darstellt, oder durch
c) Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindung der Formel
SO2NH
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-A-
1 2
■worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zur Aminogruppe und gegebenenfalls TJeberführung der so erhaltenden Verbindungen der Formel I in physiologisch verträgliche Salze mit Basen.
Beispiele von mit B/ bezeichneten Austrittsgruppen in Verbindungen der Formel II sind quaternäre Ammoniumgruppen (z.B. die Trimethylammoniumgruppe), niedere Alkylthiogruppen (z.B. die Methylthiogruppe), Alkoxygruppen (z.B. die Methoxygruppe), Alkylsulphonylgruppen (z.B. die Mesylgruppe), Arylsulphonylgruppen (z.B. die Benzolsulphonyl-, Tosyl- oder Naphthylsulphonylgruppe), Arylsulphonyloxygruppen (z.B. die Benzolsulphonyloxy-, Tosyloxy- oder Naphthylsulphonyloxygruppe), die Phenoxy oder p-Chlorphenoxygruppe und Halogenatome, insbesondere Chlor.
Als Rest R in Verbindungen der Formel III kommen alle geeigneten Aminoschutzgruppen in Frage, vorzugsweise Acylgruppen, insbesondere Alkanoylgruppen wie Acetyl.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Sulphanilamidalkalimetallsalz (z.B. Natriumsulphanilamid), gemäss VerfahrensVariante a) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, einen Ueberschuss an Sulphanilamid, z.B. die zweifache oder dreifache molare Menge, in die Reaktion einzusetzen. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit dem Sulphanilamidalkalimetallsalz kann mit oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Umsetzung von Verbindungen der Formel II, in de-
■3
nen R eine quaternäre Ammoniumgruppe ist,ist beispielsweise Acetamid, für Verbindungen der Formel II, in denen R eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe darstellt, ein Alkanol, wie z.B. Methanol.
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Die Verseifung der geschützten Aminogruppe einer Verbindung der Formel III gemäss Verfahrensvariante b) kann in an sich "bekannter Weise vorgenommen werden. Beispielsweise kann eine Acylaminoverbindung der Formel III mit einer Base, vorzugsweise mit einem Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid in wässriger Lösung behandelt werden. Die Deacylierung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei einer Temperatur zwischen 25 und 1000C,durchgeführt. Das Reaktionsprodukt, das eine Verbindung der Formel I ist, kann mittels der allgemein bekannten Verfahren, z.B. durch Kristallisation, aus der Lösung isoliert werden. Die Verseifung der Acylaminogruppe kann aber auch unter sauren Bedingungen erfolgen, beispielsweise durch säurekatalysierte Alkoholyse, vorzugsweise mit HCl/Methanol.
Die Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindung der Formel IV gemäss Verfahrensvariante c) kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch katalytisch^ Hydrierung, erfolgen.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III und IV können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. wie in der belgischen Patentschrift ITr. 806 263 oder in den folgenden Beispielen beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze mit Basen sind wertvolle antibakterielle Mittel, z.B. gegen S. aureus Smith, S. pyogenes 4, P. vulgaris 190 und S. typhosa P58a. Die antibakterielle Wirkung der Verbindungen kann an warmblütigen Tieren gezeigt werden,beispielsweise an Schweizer Albinomäusen mit einem Gewicht von 18 bis 20 g. Die Mause werden intraperitaneal mit 0,5 ml eines Inoculums infiziert, das die 100 - lOOOfache minimale letale Dosis des betreffenden Organismus'in 5$igem Schweinemagenmucin enthält
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(S. pyogenes 4 wird in Papain- verdauter Bacto- Fleischbrühe suspendiert). Das infizierende Inoculum wird aus Kulturen gewonnen, die am vorangegangenen Tag angesetzt worden sind. Die Testverbindungen werden oral wie folgt verabreicht: zwei Behandlungen im Abstand von 5 Stunden am Tag der Infektion sowie am darauffolgenden Tag und jeweils eine Behandlung am zweiten und dritten Tag nach der Infektion. Die toten Tiere werden autopsiert, während die Ueberlebenden während zwei Wochen beobachtet werden.
Die Verfahrensprodukte werden in üblicher Weise unter Verwendung der konventionellen inerten, organischen oder anorganischen Träger- und Hilfsmittel zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet, die oral oder parenteral verabreicht werden können. Beispiele solcher Präparate sind Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Salben, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Es können alle dem Fachmann geläufigen Trägerstoffe, wie z.B. Wasser,Gelatine, Gummi arabicum* Milch, Zucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalky^englykole, Vaseline, usw. und Hilfsstoffe wie z.B. Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer verwendet werden.
Die Menge des im Präparat enthaltenen Wirkstoffes kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Kapseln oder Tabletten enthalten jedoch vorzugsweise etwa 100 - 500 mg einer Verbindung der Formel I oder eine äquivalente Menge eines physiologisch verträglichen Salzes mit einer Base.
Die täglich einzunehmende Dosis kann je nach Diagnose des Arztes variieren. Unter normalen Umständen wird sie bis etwa 80 mg/kg und Tag betragen.
Die Sulfonamide der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit bekannten Potentiatoren des 2,4-Diamino-5-
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benzylpyrimidin-Typs der Formel
R3 R*
•worin R* Wasserstoff oder C1 „-Alkyl, R4 Wasserstoff oder C1 „-Alkoxy, R^ Amino, C1 „-AHsylamino, Di-
Cn „-alkylamino oder C1 „-Alkoxy und R Cn „-Alkoxy, mit der Einschränkung, dass wenn R^ C^^-Alkyl ist, R Wasserstoff und R5 C^-Alkoxy sind,
bedeuten, oder mit deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen verwendet werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel V sind
2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimdin, 2,4-r*iamino-5- (4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimdin,
2,4-Diamino-5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.
Die Potentiatoren der Formel V können durch Chlorierung oder Bromierung einer Verbindung der Formel VI
OH
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worin R , R , R und R wie often
de finie rt s ind,
und Behandlung der erhaltenen Verbindung mit Ammoniak hergestellt werden.
Die Umsetzung mit Ammoniak wird vorzugsweise in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel, vorzugsweise in Methanol, durchgeführt. Der geeignete Temperaturbereich liegt bei etwa 80 - 2000C, vorzugsweise zwischen 1000C und 1500C. Da dieser Temperaturbereich über dem Siedepunkt des Methanols liegt, wird die Umsetzung zweckmässigerweise in einem geschlossenen System, d.h. in einem Autoklaven,durchgeführt. Die Chlorierung oder Bromierung einer Verbindung VI wird nach einer der dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt.
Die Potentiatoren der Formel V können in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure übergeführt werden. Beispiele von geeigneten Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulf onsäure.
Wirkstoffkompositionen, die ein Sulfonamid der Formel I und einen Potentiator der Formel V enthalten, werden durch Mischung der einzelnen Komponenten hergestellt, wobei das Sulfonamid und der Potentiator in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 bis etwa 40:1, vorzugsweise etwa 5:1, vorliegen können. Die Mischung der Komponenten kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden. Diese Wirkstoffkompositionen sind wertvolle antibakterielle Mittel und werden in gleicher Weise wie für die Verbindungen der For-. mel I bereits beschrieben, angewendet.
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Beispiel 1
Unter Rühren und Eiskühlung, wodurch, die Reaktions— temperatur auf 8-10° gehalten wurde, wurden 16,4 g Acrylnitril zu 22 g Aminomethylcyclopropan gegeben. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt, über Nacht steh-en gelassen, 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 32,0 g 3-Cyclopropylmethylaminopropionitril, Kp.„ 101-102°.
Unter Eiskühlung, um die Reaktionstemperatur auf 25-30° zu halten, wurden 19,1 ml konzentrierter Salzsäure zu 29,8 g ^-Cyclopropylmethylaminopropionitril gegeben, um den pH-Wert auf 6,50 einzustellen. Im Abstand von jeweils
1 Stunde wurde dann insgesamt eine Menge von 20,1 g 97$igem Kaliumcyanat in 4 gleichen Portionen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei einer Temperatur von 48-50° gehalten, unter vermindertem Druck eingeengt und nach Zusatz von jeweils 25 ml Benzol noch. 2 χ zur Trockene gebracht. Der Rückstand wurde 5 Min. mit 50 ml Isopropanol gekocht. Es wurde heiss filtriert, mit 10 ml heissem Isopropanol nachgewaschen und das Filtrat in Eis abgekühlt. Man erhielt ein G-emisch aus l-(2-öyanoäthyl)-l-cyclopropylmethy!harnstoff und l-Gyclopropylmethyl-5,6-dihydrocytosiri, F. 76-100°, Ausbeute 28,9 g. Aus diesem Gemisch
wurde l-(2-Cyanoäthyl)-l-cyclopropylmethy!harnstoff durch
2 Umkristallisationen aus Aethanol isoliertj F. 84-87, R_p 0,92 (an Silicagel mit Methanol/Chloroform 1:1).
Sine andere Probe des erhaltenen Gemi3chs (0,3-,- g) wurde ^5 Min. in 8 ml Aethanol, das 0*10 g Natriummethoxid
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enthielt zum Rückfluss erhitzt. 'Nach Abkühlung in Eis schieden sich 0,50 g kristallines l-Cyclopropylmethyl-5,6-dihydrocytosin ab; F. 213-214° (aus Aethanol); Rf 0,54 (an Silicagel mit Methanol/Chloroform 1:1).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 8,10 g Natriummethoxyd in 150 ml Methanol wurden 25,0 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Gemisches aus l-(2-Cyanoäthyl)-l-cyclopropylme thy !harnstoff und l-Cyclopropylmethyl-5,6-dihydrocytosin gegeben. Das Gemisch wurde 45 Min. unter Rückfluss erhitzt und dann in Eis abgekühlt, wodurch Kristallisation eintrat. Unter Rühren und Kühlung auf 3-5° wurden innerhalb von 20 Min 24,0 g Brom zugesetzt. Der Niederschlag löste sich während der Zugabe wieder auf und das Gemisch wurde 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Abkühlung in Eis wurde das ausgeschiedene 5-Brom-l-cyclopropylmethyl-5,6-dihydrocytosin abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxid getrocknet (Ausbeute 31,1 g). Umkristallisation von 30,1 g des Produktes aus 2 1 Methanol lieferte 17,1 g mit einem Schmelzpunkt von 143-145°.
Zu einer auf 5° gekühlten Lösung von 4,55 g 85$>igem Kaliumhydroxid in 93 ml Methanol wurden 17,5 g 5-Brom-lcyclopropylmethy1-5,6-dihydrocytosin gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und erwärmte sich spontan. Nach Abklingen der Reaktion wurde 5 Min. zum Rückfluss erhitzt, dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 80° eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad mit 300 ml Wasser behandelt und dann in Eis abgeschreckt. Es wurde filtriert und das erhaltene l-Cyclopropylmethylcytosin mit kaltem Wasser gewaschen und über Kaliumhydroxid getrocknet; Ausbeute 9,50 g, i1. 264-266°.
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-Ll-
Ein Gemisch aus 7,60 g l-Cyclopropylmethylcytosin, 10,8 g N-Acetylsulfanilylchlorid und 30 ml Pyridin wurde über Nacht gerührt, langsam mit 300 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von 50 ml 6N Salzsäure angesäuert. Nach 5-stündigem Stehenlassen wurde filtriert und man erhieit 13,5 g IT-Acetyl-N -(l-cyclopropylmethyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, P. 218-223°.
N -Acetyl-N -(l-cyclopropylmethyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid wurde auch folgendermassen hergestellt :
Ein Gemisch aus 495 mg l-Cyclopropylmethyleytosin, 702 mg N-Acetyl-sulfanilylchlorid, 10 ml Acetonitril und 322 mg Triäthylamin wurde unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit 10 ml Wasser und 3 ml lO^iger Natriumhydroxidlösung behandelt. Die alkalische Lösung wurde vom unlöslichen Rückstand abdekantiert und durch Filtration geklärt. Zusatz von Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5 lieferte einen gummiartigen Niederschlag,der sich nur sehr langsam verfestigte. Die wässrige Lösung wurde dekantiert und der Rückstand mit 2 ml heissem Aethanol behandelt. Nach Absetzen in einem Eisbad und Filtration wurden 280 mg eines Produktes erhalten, das nach Umkristallisation aus wässrigem Aethanol einen Schmelzpunkt von 225-226° aufwies.
Ein Gemisch von 14,6 g N -Acetyl-N -(l-cyclopropylmethyll,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid und 146 ml lO^iger Natriumhydroxidlösung wurde eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Verdünnung mit 300 ml Wasser wurde filtriert und durch Zusatz von Essigsäure auf einen pH-Wert von etwa 5 gebracht. Der ursprünglich gummiartige Niederschlag verfestigte sich schnell. Er wurde filtriert,mit Wasser gewaschen und über Kaliumhydroxid getrocknet. Man erhielt 10,4 g
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Μ" - (l-Cyclopropylmethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyr:iinidinyl)-sulfanilamid, F. 87-95°. Umkristallisation von 10,0 g dieses Produktes aus 5O?6igem Aethanol lieferte 8,03 g, F. 90-92°.
Beispiel 3
Unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad,um die Temperatur auf 10-15° zu halten,wurden 36,4 g Acrylnitril . innerhalb von 20 Min. zu 58,4 g Cyclopentylamin gegeben. Das Gemisch erwärmte sich spontan auf 30°. Es wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen,dann 1 Stunde auf einem Wasserbad erhitzt und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 82,4 g 3-Cyclopentylamino-propionitril,. Kp.g 113-115°.
Unter Rühren und Kühlung, um die Reaktionstemperatur auf 25-30° zu halten,wurden 45,5 ml konzentrierte Salzsäure zu 76,0 g 3-Cyclopentylaminopropionitril gegeben, wobei sich ein pH-Wert von 6,5 einstellte. Dann wurden in Abständen von einer Stunde in 4 gleichen Portionen insgesamt 46,0 g 97^-iges' Kaliumcyanat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erwärmen auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck eingeengt und noch 2 χ unter jeweiligem Zusatz von 80,ml Benzol zur Trockene gebracht. Der Rückstand wurde mit 120 ml heissem Isopropanol behandelt. Es wurde filtriert und mit 20 ml heissem Isopropanol gewaschen. Durch Kristallisation in einem Eisbad wurden aus dem Filtrat 65 g l-(2-Cyanoäthyl)-l-cyclopentylharnstoff, P. 81-84°, erhalten.
Zu einer Lösung von 17,8 g Natriummethoxid in 330 ml Methanol wurden 59,7 g l-(2-Cyanoäthyl)-l-cyclopentylharnstoff gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf einem Dampfbad 30 Min. erwärmt, bevor es in Eis abgekühlt wurde. Bei einer Temperatur von 5 bis 8° wurden während 30 Min. 52,9 g Brom zugesetzt. Das
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Eisbad wurde entfernt und das Gemisch, drei Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, während welcher Zeit Kristallisation eintrat. Dann wurde in Eis abgekühlt, abfiltriert und der Rückstand mit kaltem Aethanol und mit Aether gewaschen. Es wurden 69,8 g 5-Brom-l-cyclopentyl-5,6-dihydrocytosin, F. 134-144°, erhalten.
Zu einer Lösung von 15»8 g 85%igem KOH in 320 ml Methanol wurden bei 10° 62,4 g 5-Brom-l-cyclopentyl-5,6-dihydrocytosin gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und erwärmte sich spontan auf 31°. Nach Abklingen dieser Reaktion wurde auf einem Dampfbad 5 Min. zum Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand unter schnellem Erhitzen auf auf einem Wasserbad in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Eis auf 30° abgekühlt. Nach Auskristallisation bei Zimmertemperatur während 2 Stunden wurden 38,8 g l-Cyclopentylcytosin, !F. 183-198°, erhalten. Dieses Produkt wurde direkt für die Umsetzung mit N-Acetylsulfanilylchlorid verwendet.
Eine analysenreine Probe wurde durch Reinigung über das Hydro.chlorid folgendermassen erhalten: 10 g 1-Cyclopentylcytosin wurden in 40 ml warmem Aethanol gelöst und das Gemisch wurde durch Zusatz von aethanolischer Salzsäure stark angesäuert Die heisse Lösung wurde durch Filtration geklärt und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man erhielt 6,07 g 1-Cyclopentylcytosinhydrochlorid, F. 204-209°. Eine Lösung von 5,3 g des Hydrochloride in 10 ml heissem Wasser wurde durch Zusatz eines Ueberschusses lO^iger wässriger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Durch Kristallisation bei Zimmertemperatur wurden 3»75 g 1-Cyclopentylcytosin, F. 229-233°, erhalten.
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Bin Gemisch aus 240 g l-Cyclopentylcytosin, 31»4 g IT-Ac e ty lsulf anily lchlorid und 80 ml Pyridin wurde über Wacht gerührt. Das G-emisch wurde mit 800 ml Wasser verdünnt und durch Zusatz von 148 ml 6N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1-2 gebracht. Nach 4 Stunden wurde die überstehende Flüssigkeit von dem viskos-gummiartigen Niederschlag dekantiert. Der Niederschlag wurde in 100 ml warmem Aethanol gelöst und nach Zusatz von 100 ml Wasser wurde 3 Stunden gerührt. Man erhielt 26,3 g N^-Acetyl-N^l-cyclopentyl-l^-dihydro^-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, Fp. 219-228°. Aus der abdekantierten Flüssigkeit wurden zusätzliche 2,80 g des Produktes erhalten, Fp. 230-234°.
Die gesamte Menge des erhaltenen Produktes wurde in 290 ml lO^iger wässriger Natriumhydroxidlösung 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Es wurde mit 29Q ml Wasser verdünnt und mit 60 ml Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde in 200 ml heissem Methanol gelöst, die Lösung mit Holzkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck auf 65 ml eingeengt. Aus dieser Lösung kristallisierten bei Zimmertemperatur 15,2 g N -(l-Cyclopentyl-l^-dihydro^-oxo^-pyrimidinyl)-sulfanilamid, F. 167-171°.
Beispiel 4
Unter Rühren und Kühlung, um die Reaktionstemperatur auf 10-15° zu halten, wurden 46,5 g Acrylnitril zu 50,0 g Cyclopropylamin gegeben. Das Gemisch erwärmte sich spontan auf eine Temperatur von 30° und wurde dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach 1-stündiger Erwärmung auf einem Dampfbad und Destillation unter vermindertem Druck wurden 64,8 g 3-Cyclopropylaminopropionitril, Kp.,2 90-92°, erhalten.
Unter Rühren und Eiskühlung wurden 46 ml konzentrierter 509882/0959
Salzsäure zu 64,8 g 3-Cyclopropylaminopropionitril gegeben. Es stellte sich ein pH-Wert von 6,00 ein. Dann wurden innerhalb einer Stunde in 4 Portionen insgesamt 49,3 g 97$iges Kaliumcyanat zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 50° erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur unter Rühren gehalten. Dann wurde auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, mit 100 ml Benzol aufgenommen und nochmals zur Trockene gebracht. Der Rückstand wurde mit 600 ml kochendem Isopropanol extrahiert. Aus der filtrierten Lösung kristallisierten in einem Eisbad 55,3 g l-(2-Cyanoäthyl)-lcyclopropy!harnstoff, F. 119-123°, aus.
Zu einer Lösung von 17,8 g Natriummet hoxid in 330 ml Methanol wurden 50,5 g l-(2-Cyanoäthyl)-l-cyclopropylharnstoff gegeben. Das Gemisch wurde 30 Min. zum Rückfluss erhitzt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Dann wurden innerhalb von Min. bei einer Temperatur von 4-6° unter Rühren 52,9 g Brom zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Es wurden 55,9 g 5-Broml-cyclopropyl-5,6-dihydrocytosin, P. 135-140°, erhalten.
Zu einer Lösung von 15,2 g 85$>igem Ealiumhydroxid in 310 ml Methanol wurden 53,3 g S-Brom-l-cyclopropyl-S,6-dihydrocytosin gegeben. Das Gemisch erwärmte sich zunächst spontan und wurde unter Rühren 5 Min. zum Rückfluss erhitzt. Es wurde noch 1 1/2 Stunden gerührt, dann über Nacht stehen gelassen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 80 ml Wasser von 80° gelöst, die Lösung filtriert und über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Es wurden 20,4 g 1-Cyclopropylcytosin, Έ. 209-223°, erhalten.
Ein Gemisch aus 10,6 g 1-Cyclopropylcytosin, 16,4 g N-Acetylsulfanilylchlorid und 47 ml Pyridin wurde über Nacht gerührt und dann in 700 ml Wasser gegossen. Nach Filtration wurde die Lösung durch Zusatz von 6N Salzsäure stark angesäuert,
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aus der über Nacht 10,7 g NVAcetyl-N -(l-cyclopropyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, F. 139-143°, auskristallisierten.
Eine Lösung von 10,7 g ίΤ-Acetyl-N -(1-cyclopropyll,2-dihydro-2-oxo-4~pyrimidinyl)-sulfanilamid in 107 ml 10!$igem wässrigem Natriumhydroxid wurde 1 Stunde auf einem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung unter 35° wurden 15 ml Essigsäure zugegeben, wodurch ein gummiartiger Niederschlag erhalten wurde, der sich schnell verfestigte (Ausbeute 7,45 g, E. 119-123°). 7,35 g dieses Produktes wurden in 735 ml heissem Wasser unter Zusatz von 12 ml lO^igem wässrigem Natriumhydroxid gelöst. Nach Zusatz von 5 ml Essigsäure wurde die heisse Lösung sofort filtriert und dann bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Es wurden 5,95 g N -(l-Cyclopropyll,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, P. 124-126°, erhalten.
Beispiel 5
Unter Rühren und Kühlung, um die Temperatur auf 20-25° zu halten, wurden 53,Og Acrylnitril innerhalb von 30 Min. zu 99,0 g Cyclohexylamin gegeben. Man liess über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und destillierte unter vermindertem Druck. Es wurden 109 g 3-Cyclohexylaminopropionitril, Kp.n - 75-78°, erhalten.
Unter Rühren und Eiskühlung, um die Reaktionstemperatur unter 35° zu halten, wurden zu 106,6 g 3-Cyclohexylaminopropionitril 57,8 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml Wasser gegeben, gefolgt von etwa 3 ml lO^iger wässriger Natriumhydroxidlösung, so dass ein pH-Wert von 6,00 erreicht wurde. Dann wurden in 4 gleichen Portionen in 1-stündigen Intervallen insgesamt 58,5 97$iges Kaliumcyanat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einer Temperatur von 55-50° gehalten, mit
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75 ml Wasser versetzt, über Nacht gerührt, auf 80° erhitzt und nach Zusatz von weiteren 200 ml Wasser auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Man erhielt 121 g l-(2-Cyanoäthyl)-l-cyclohexylharnstoff, F. 110-112°.
Zu einer Lösung von 27,Og Natriummethoxid in 500 ml Methanol wurden unter Rühren 97,5 g l-(2-Cyanoäthyl)-lcyclohexy!harnstoff gegeben. Das Gemisch wurde 30 Min. zum Rückfluss erhitzt, auf 5° abgekühlt und innerhalb von 30 Min. bei einer Temperatur von 5-10° mit 80 g Brom versetzt. Dann wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und der Niederschlag abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Ausbeute: 118,4 g 5-Brom-l-cyclohexyl-5,6-dihydrocytosin, F. 152-156°.
Zu einer Lösung von 27,7 g 85^igem Kaliumhydroxid in 570 ml Methanol wurden unter Rühren bei 10° 115 g 5-Broml-cyclohexyl-5,6-dihydrocytosin gegeben. Das Gemisch erwärmte sich spontan auf eine Temperatur von 33°, wurde nach 1 Stunde 5 Min. zum Rückfluss erhitzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand 5 Min. mit 500 ml Wasser von 75° behandelt und 2 Stunden unter Eiskühlung stehen gelassen. Es wurden 70,7 g rohes 1-Cyclohexylcytosin, F. 213-231°, erhalten. 65,Og dieses Produktes wurden aus 375 ml Methanol umkristallisiert und lieferten 42,7 g reines Produkt, F. 252-258°.
Ein Gemisch aus 29,0 g 1-Cyclohexylcytosin, 90 ml Pyridin und 35»1 g N-Acetylsulfanilylchlorid wurde über Nacht gerührt, in 900 ml Wasser eingegossen und durch Zusatz von 80 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach mehrstündigem kräftigem Rühren wurden 33,3 g N -Acetyl-N -(1-cyclohexyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, F. 219-234°, in Form eines Niederschlages erhalten. Zweimalige Umkristallisation aus Aethanol lieferte ein reines Produkt mit F. 247-250°.
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Ein Gemisch aus 27,9 g dieser Verbindung und 280 ml lO^igem wässrigem Natriumhydroxid wurde 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt, mit 280 ml Wasser verdünnt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und tropfenweise mit 76 ml Essigsäure versetzt. Es wurden 21,4 g rohes N -(l-Cyclohexyl-l^-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid in Form eines feinen Niederschlages, F. 100-120°, erhalten.
Das Rohprodukt wurde folgendermassen gereinigt:
Zu einer Lösung von 20,0 g der erhaltenen Verbindung in 120 ml heissem Aethanol wurden 11,5 g Dicyclohexylamin gegeben. Die heisse Lösung wurde schnell filtriert und dann zur Kristallisation zunächst bei Zimmertemperatur und dann über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Man erhielt 15,8 g des Dicyclohexylaminsalzes von IT'-Cl-Cyclohexyl-l^-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, F. 126-128°.
15,5 g des erhaltenen Dicyclohexylaminsalzes wurden zusammen mit 300 ml Wasser, 75 ml einer 10?ä.gen wässrigen Natriuinhydroxidlösung und 250 ml Aether gerührt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit 250 ml Aether gewaschen. Die wässrige Lösung wurde dann mit 1200 ml Wasser verdünnt, auf 90° erwärmt, schnell mit 15 ml Essigsäure angesäuert und 3 Tage stehen gelassen. Es wurden 8,50 g N^-(l-Cyclohexyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, F. 153-156°, in Form eines Niederschlages erhalten, der in 60 ml heissem Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde filtriert, auf 25 ml eingeengt und über Nacht zur Kristallisation stehen gelassen. Ausbeute 7,10 g N -(1-Cyclohexy1-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, F. 155-157°.
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Beispiel 6
Eine Lösung von 8,20 g l-Cyclohexylthymin und 9,60 g Phosphorpentasulfid in 500 ml Pyridin wurde 9 Stunden unter Ruckfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 120 ml Wasser "behandelt. Er wurde an der Luft getrocknet und aus 120 ml Aethanol umkristallisiert. Ausbeute: 7,15 g l-Cyclohexyl-4-thiothymin, P. 177-178° (aus Aethanol).
5,0 g l-Cyclohexyl-4-thiothymin wurden zu 120 ml Aethanol, dass mit Ammoniak bei 5° gesättigt war, gegeben. Die Lösung wurde unter Druck 22 Stunden auf 120° erhitzt. Nach nochmaligem Erhitzten der Lösung unter normalem Druck wurde filtriert und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 60 ml eingeengt. Die Lösung wurde in Eis gekühlt, wodurch 5,28 g eines kristallinen Produktes erhalten wurden. Durch weiteres Einengen der Mutterlauge wurden weitere 0,69 g Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt, das Aethanol enthielt, wurde mit 100 ml Toluol destilliert. Man erhielt schliesslich 2,65 g l-Cyclohexyl-5-methylcytosin, P. 205-207°.
Ein Gemisch aus 2,07 g l-Cyclohexyl-S-methylcytosin, 10 ml Pyridin und 2,34 g N-Acetylsulfanilylchlorid wurde über Nacht gerührt, in 100 ml kaltes Wasser gegossen und durch Zusatz von 18 ml 6N Salzsäure angesäuert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert vom gummiartigen Rückstand, der mit Wasser gewaschen wurde und sich bei Behandlung mit 10 ml Aethanol verfestigte. Ausbeute: 1,75 g N -Acetyl-N -(l-cyclohexyl-1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, P. 254-256°.
Ein Gemisch von 169 mg dieser Verbindung mit 1,7 ml lOT&ger wässriger Natriumhydroxidlösung wurde 30 Min. auf einem Dampfbad erhitzt, mit der gleichen Menge Wasser verdünnt
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und nochmals 30 Min. erwärmt. Das G-emisch wurde abgekühlt, durch tropfenweisen Zusatz von Essigsäure angesäuert, mit 1 ml Wasser verdünnt und 30 Min. stehen gelassen. 94 mg des erhaltenen Rohproduktes (Ausbeute insgesamt 123 mg) wurden in 2 ml warmem Methanol gelöst. In einem Stickstoffstrom wurde auf 1/4 dieses Volumens eingeengt. Man erhielt 48,9 mg N -(l-Cyclohexyl-l,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, F. 203-206°.
Beispiel 7
Ein G-emisch aus 4,62 g 1-Aethylthymin, 7,33 g Phosphorpentasulfid und 100 ml Pyridin wurde 8 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Pyrimidin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Wasser behandelt, wodurch eine feste Masse erhalten wurde, die abfiltriert und 4 x mit je 10 ml Wasser gewaschen wurde. Nach Trocknung an der Luft und Kristallisation aus 100 ml Aethanol erhielt man 4,00 g l-Aethyl-4-thiothymin, F. 205-206°.
Eine Lösung von 3 »40 g l-Aethyl-4-thiothymin in 100 ml bei 5° mit Ammoniak gesättigtem Aethanol wurde 24 Stunden in einem Autoklaven auf 120° erhitzt. Das G-emisch wurde in Eis abgekühlt, das kristalline Produkt abfiltriert und mit kaltem Aethanol gewaschen. Man erhielt 2,00 g l-Aethyl-5-methylcytosin, F. 244-247°.
Ein G-emisch aus 1,53 g l-Aethyl-5-methylcytosin)( 2,34 g N-Ac etylsulf anily lchlorid und 10 ml Pyridin wurde über Nacht gerührt, mit 100 ml kaltem Wasser verdünnt, filtriert und durch Zusatz von 19 ml 6N Salzsäure angesäuert. Man Hess mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag wurde abfiltriert ,mit Wasser gewaschen und über Kaliumhydroxid getrocknet. Man erhielt 1,78 g N4-Acetyl-N1-(l-äthyl-l,2-dihydro-5-methyl-4~pyrimidinyl)-sulfanilamid, F. 235-239°.
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1,00 g dieser Verbindung wurde in 10 ml 10$ iger wässriger Natriumhydroxidlösung 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt. Das Gemisch wurde mit 20 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und durch Zusatz von Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und lieferte 0,72 g eines bei 174-176° schmelzenden Produktes. Umkristallisation von 0,50 g dieses Produktes aus 30 ml Aethanol lieferte 0,35 g N -(1-Aethyl-l,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, P. 176-178°.
Beispiel 8
10,24 g Aethyl-(2-methyl-3-piperidino-thioacryloyl)-carbamat wurden unter Rühren zu einer Lösung von 2,52 g Cyclopropylamin in 40 ml Aethanol gegeben. Das Gemisch wurde leicht gekühlt,um es auf einer Temperatur unterhalb 32° zu halten. Nach 30 Min. wurde mit Eis abgeschreckt und filtriert. Man erhielt 5,45 g l-Cyclopropyl-4-thiothymin, F. 178-180°.
7,50 g l-Oyclopropyl-4-thiothymin wurden zu 120 ml bei 5° mit Ammoniak gesättigtem Aethanol gegeben. Die Lösung wurde 22 Stunden in einem Autoklaven auf 120° erhitzt. Das Gemisch wurde in Eis abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Aethanol gewaschen. Man erhielt 5,33 g 1-Cyclopropyl-5-methylcytosin, P. 253-255° (aus Aethanol).
Ein Gemisch aus 0,83 g l-Cyclopropyl-5-methylcytosin, 1,17 g N-Acetylsulfanilylchlorid und 4 ml Pyridin wurde über Nacht gerührt, mit 70 ml Wasser verdünnt, durch Zusatz von 8 ml 6N Salzsäure angesäuert und über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Durch Abfiltration des Niederschlages erhielt man 0,60 g N -Acetyl-N -(l-cyclopropyl-l^-dihydro^-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, F. 176-181°.
500 mg dieses Produkts in 5 ml lO^iger wässriger Natron-609882/0959
lauge wurden auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Bs wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und durch Zusatz von 1 ml Essigsäure angesäuert. Der ursprünglich ölige Nlederschlag verfestigte sich schnell und wurde abfiltriert. Man erhielt 332 mg eines bei 128-133° schmelzenden Produktes. Umkristallisation aus 7 ml Aethanol lieferte 120 mg N -(Cyclopropyl-1,2,-dihydro-5-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, P. 134-136°.
Beispiel 9 Kapseln enthaltend
-(1-Oyclohexyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid
Lactose
Maisstärke
Talk
Total
pro Kapsel mg
50 mg
125 mg
30 mg
5
210 mg
Beispiel 10 pro Tablette
Tabletten enthaltend
Ν1-(l-Cyclohexyl-1,2-dihydro-2- 255 mg
oxo-4-pyrimidiny1)-sulfanilamid 230 mg
Dicalciumphosphat-dihydrat 70 mg
Maisstärke 2 mg
JTD&C Gelb 25 mg
Durkee 117* 3 mg
Calciumstearat
Total
585 mg
* Gemisch von Di- und Tri-C,g 1Q-fettsäureestern von Glycerin (vorwiegend Stearinsäure mit geringeren Anteilen von Palmitin- und Oelsäure)
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Beispiel 11 Tabletten enthaltend pro Tablette
N -(l-Cyclohe:^l-l,2-dihydro-2~oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid 400 mg
2,4-Diamino-5~ (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidin
mikrokristalline Cellulose Maisstärke
Methylcellulose
Magnesiumstearat
Total 691 mg Beispiel 12
Tabletten enthaltend pro Tablette
N1-(1-Cyclohexyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid 800 mg
2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
vorgelatinierte Stärke Primojel
Magnesiumstearat
Total 1065 mg
80 mg
150 mg
50 mg
9 mg
2 mg
160 mg
50 mg
50 mg
5 mg
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Claims (19)

  1. Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
    Formel
    worin R C-j^-Alkyl, C,_g-Cycloalkyl oder CU p-Cycloalkyl-C-, „-alkyl und
    R Wasserstoff oder C1 „-Alkyl bedeuten,
    1 mit der Einschränkung,dass wenn R
    C-. „-Alkyl ist, auch R einen C, „-
    Alkylrest darstellt,
    und von physiologisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    1 2^·
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen
    haben und
    3
    R eine Austrittsgruppe ist,
    mit einem Sulfanilamidalkalimetallsalz umsetzt oder
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    b) die Acylaminogruppe in einer Verbindung der Formel
    R^NH—(/ \V-SO2NH-</ N R1
    1 2
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen
    haben und
    R eine unter alkalischen oder sauren Bedingungen hydroIysierbare Schutzgruppe darstellt,
    verseift oder
    c) die Uitrogruppe einer Verbindung der Formel
    SO2NH (' N R1 IV
    1 2
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen
    haben,
    zur. Aminogruppe reduziert und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch -verträgliches Salz mit einer Base überführt.
  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Variante b) verfährt.
  3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, 4
    dass R eine Acylgruppe darstellt.
  4. 4· Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, 4
    dass R eine Alkanoylgruppe darstellt.
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  5. 5. Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    SO2NH
    worin R C1 „-Alkyl, C- g-Cycloalkyl oder
    C-* o-Cycloalkyl-C-, „-alkyl und 2 .ρ—ο χ— ι
    R Wasserstoff oder C1 „-Alkyl bedeuten,
    1 mit der Einschränkung,dass wenn R
    C^^-Alkyl ist, auch R einen C-, „-
    Alkylrest darstellt,
    oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung mit einer Base als Wirksubstanz mit nicht-toxischen, inerten,therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägern, die normalerweise in solchen Präparaten verwendet werden, vermischt.
  6. 6. Verfahrsi zur Herstellung von antibakteriellen
    man
    Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass/eine Verbindung der Formel
    SO2NH
    worin R
    C1 „-Alkyl, C_ „-Cycloalkyl oder Q-z o-Cycloalkyl-C. „-alkyl und
    .2~o -L~" ι
    Wasserstoff oder C1 „-Alkyl bedeuten,
    1 mit der Einschränkung,dass wenn R
    -Alkyl ist, auch R einen
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    Alkylrest darstellt,
    oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solcher Verbindung mit einer Base und eine Verbindung der Formel
    R3
    ■5
    worin Ir Wasserstoff oder Cn „-Alkyl;
    A-
    Κ1" Wasserstoff oder C1 „-Alkoxy;
    R Amino, Alkylamino, Di-C-, „-alkylamino
    oder C-, „-Alkoxy, und
    R C1 „-Alkoxy bedeuten,
    mit der Einschränkung, dass wenn R C1 „-Alkyl ist, R4 Wasserstoff und R^ C-, „-Alkoxy darstellen,
    oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung mit einer Säure als Wirksubstanzen mit nicht-toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägern, die normalerweise in solchen Präparate verwendet werden, mischt.
  7. 7. Antibakterielle Kompositionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel
    SO2NH-// N R1 1
    worin R C1 „-Alkyl, C, g-Cycloalkyl oder
    C-g-Cycloalkyl-C, „-alkyl und R Wasserstoff oder C1 „-Alkyl bedeuten,
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    init der Einschränkung, dass wenn R
    2 C., „-Alkyl ist, auch R einen C-, „-
    Alkylrest darstellt,
    oder einem physiologisch verträglichen Salz einer solchen Verbindung mit einer Base und einem verträglichen Trägermaterial .
  8. 8. Antibakterielle Kompositionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der !Formel
    ' \—rf I
    worin R1 C1 „-Alkyl, C~ g-Cycloalkyl oder C-z o-Cycloalkyl-C-, „-alkyl und
    R Wasserstoff oder C1 „-Alkyl bedeuten,
    mit der Einschränkung,dass wenn R
    C, „-Alkyl ist, auch R einen C, „-
    Alkylrest darstellt,
    oder einem physiologisch verträglichen Salz einer solchen Verbindung mit einer Base und einer Verbindung der Formel
    R3
    worin R Wasserstoff oder C1 „-Alkyl;
    4-R Wasserstoff oder C1 „-Alkoxy;
    ±-1
    R Amino, Alkylamino, Di-C, „-alkylamino
    oder C17-AIkOXy, und
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    R CL „-Alkoxy bedeuten,
    mit der Einschränkung, dass wenn R O1-7-AIlCyI ist, R4" Wasserstoff und R5 C-. „-Alkoxy darstellen,
    oder einem physiologisch verträglichen Salz einer solcher Verbindung mit einer Säure und einem verträglichen Trägermaterial.
  9. 9.. Kompositionen gemäss Anspruch 8 , dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel V 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin ist.
  10. 10. Kompositionen gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel V 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-cLimethoxy-benzyl) -pyrimidin ist.
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  11. 11 Eine Verbindung der Formel
    N R1
    worin R C1 „-Alkyl, C, „-Cycloalkyl oder ■ C^ o-Cycloalkyl-C1 „-alkyl und
    R Wasserstoff oder Cn „-Alkyl bedeuten,
    mit der Einschränkung,dass wenn R
    C, „-Alkyl ist, auch. R einen CL 7~
    Alkylrest darstellt,
    und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen mit Basen.
  12. 12 . Verbindungen gemäss Anspruch .11, dadurch gekenn-
    2 1
    zeichnet,dass R Wasserstoff und R C- „-Cycloalkyl oder C-3- n-Cycloalkyl-C-, ,,-alkyl bedeuten.
    j—ο χ—ι
  13. 13· Verbindungen gemäss Anspruch IL, dadurch
    2
    gekennzeichnet, dass R Cn „-Alkyl bedeutet.
  14. 14. Ή -(l-Cyclopropylmethy1-1,2-dihydr0-2-0X0-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid und physiologisch verträgliche Salze davon.
  15. 15 . N -(l-Cyclopentyl-l^-dihydro^-oxo^-pyrzünidinyl)-sulfanilamid und physiologisch verträgliche Salze davon.
  16. 16 . lT'-(l-Cyclopropyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)· sulfanilamid und physiologisch verträgliche Salze davon.
  17. 17. lT"-(l-Cyclohexyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-509882/0959
    sulfanilamid und physiologisch verträgliche Salze davon.
  18. 18. N -(1-Cyclohexy1-1,2-dihydro-5-methy1-2-0X0-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid und physiologisch verträgliche Salze davon.
  19. 19.
    midinyl)-sulfanilamid und physiologisch veträgliche Salze davon.
    - .20.. N1-(1-Cyclopropy 1-1,2-dihydro-5-methy 1-2-0X0-4 pyrimidinyl)-sulfanilamid und physiologisch verträgliche Salze davon.
    509882/0959
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