CS196280B2

CS196280B2 - Způsob výroby 2-alkoxykarbonylamÍJio-5(6)-íenylsulfonyloxybenziinidazolů

Info

Publication number: CS196280B2
Application number: CS786321A
Authority: CS
Inventors: Heinz Loewe; Josef Urbanietz; Dieter Duewel; Reinhard Kirsch
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1974-08-28
Filing date: 1978-08-29
Publication date: 1980-03-31
Also published as: CS196281B2; CS196279B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby 2-aÍkoxykarbonylamino-5 (6) -f enylsulf onyloxybenzimidazolů, které mají anthelmintické účinky.

2-alkoxykarbonylaminobenzimidazolylové deriváty s alkylovými zbytky, acylovými zbytky, fenoxyškupinami a fenylthioskupinami v poloze 5(6) jsou již jako anthelmintika 'známy (P. Actor a další, Nátuře 215, 321 (1967.);' DOS 2 029 637; DOS 2 164 690; DOS 2 363 348).

Předmětem vynálezu jsou anthelminticky účinné 2-alkoxykarbonylamino-5 (6) -f enylsulfonylpxybenzimidazoly obecného vzorce 1,

Ri znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku/' ”

Rž a Rs znamenají vždy nezávisle ná sobě vodík, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylovou skupinu, alky' 2 lovoú skupinu s. l až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupimu, · ' Jako alkylové zbytky v substituentech Ri, R2 a R3 přicházejí v úvahu: methyl, ethyl, propyl, isopropyh butyl, sek-butyl, terc.butyl. Jako alkoxyskupiny v substituentech R2 . a R3 přicházejí v úvahu: methoxyškupina, e;thoxýskupina, propoxyskupina, isopropoxyškupina. Jako atómy halogenu v substituentech R? a R3 přicházejí v úvahu: fluor, chlor, brom a jod.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce 1, v němž znamená Ri methyl, ethyl, prqpyl nebo butyl,^; R2 vodík nebo chlor a R3 vodík, chlor nebo trifluormethylovou skupinu.

Předmětem vynálezu je způsob výroby 2-alkoxykarbonylamino-5 (6) -f enylsulf onyloxybenzimidazolů vzorce 1, v němž Ri, R2 a R? mají shora uvedený význam, který še vyznačuje tím, žé se derivát ó-fenyiendiaminu obecného vzorce 2,

v. němž vněmž . Rz a R3 mají stejný význam jako ve vzorci i, · nechá reagovat s esterem N-dichlormethylenkarbamové kyseliny obecného vzorce 5, (5)

Ri má stejný význam jako ve vzorci 1, . . účelně při teplotě mezi —10 a +40 °C a v přítomnosti báze.

Reakční průběh lze znázornit následujícím reakčním schématem:

Cl

C=N-Č~OR₁ (5)

. V· - ( ή } ' . r.J. * '. / '·: ..;Z+;_tú‘čéIěm provádění .reakce podle vynálezu _;se uvádí v reakci účelně 1 mol derivátu o-fenylendlaminu vzorce 2 v přítomnosti' 2 mol báze s 1 mol esteru kyseliny N-dichlormethylenkarbamové vzorce 5. .

Jako báze přicházejí v úvahu hydroxidy, uhličitany a kyselé uhljčitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo terciární organické báze. Jako příklad lze uvést: hydroxid sodný, kyselý uhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, kyselý uhličitan draselný, triethylamln, pyridin a methylsubstituováné pyridiny.

Estery kyseliny. N-dichlormethylenkarbamové vzorce 5 se mohou vyrábět podle postupupu popsaného v DOS 1 932 297 ze známého chloridu kyseliny dichlormethylenkarbamové s alkoholy v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako etheru, dioxanu, tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu při teplotách mezi 0⁰ a 40 °C. Jako příklady esterů kyseliny N-dichlormethylenkarbamové vzorce 5 lze uvést: methylester, ethylester, isopropylester, propylester, n-butylester a sek.butylester kyseliny N-dichlormethylenkarbamové.

Reakční teploty se mohou měnit v širokém rozmezí. Obecně se pracuje v rozsahu mezi —10 a 60 °C, výhodně mezi 0 a 30 ^bC.

Deriváty o-fenylendlaminu vzorce 2, které přicházejí v úvahu, jsou například následující sloučeniny:

3,4-diaminofenylesteř bénzensulfonové kyseliny,

3.4- diaminofenylester ·

4-chlorbenzensulfonové kyseliny,

3.4- dia'minofenylester

3- chlorbenzensulf onové kyseliny,

3.4- diaihinofenylester

2- chlorbenzensulfonové kyseliny,

3.4- diaminofenylester

2.5- dichlorbenzensulf.onoVé. kyseliny,

3.4- diaminofenylester

3.5- dlchlorbenzensulfonové kyseliny,

3.4- dlamlnofenylester

4- brombenzensulfonqvé kyseliny,

3.4- diaminofenylester

3- brombenzensulfonové kyseliny,

3.4- diaminofenylester

2- brQ.mbenžensúlf onové kyseliny,

3.4- :diamlnofenylester

4- methylbenzensulf onové kyseliny,

3.4- diaminofenylester

3- methyibenzen^ulf onové kyseliny,

3.4- diaminoferíylester 2-methylbenzensulfonové kyseliny . 3,4-diaminofenylester

4- terc.butylbenzensulfonové kyseliny,

3.4- diaminofenylester

2,4-dimethylbénzensulfonOvé kyseliny, . 3,4-aíaminoíénylester · · ?... .

2-cblor-4-methylbenzeňsulfonové ; _;kyseliny, : .;..

3.4- ,dlaminofenylester /-/

2- Gblor,r6-ípethylbenzensulfonové . , kyseliny,

3.4- diaminofenylestex* 3- chlor-4-methylbenzensulf onové kyseliny,

S ' ' v. ....

3.4- diaminofenylester

3- chlor-6-methylbenzensulf onové kyseliny,

3,4-diaminofenylester

4- chlor-2-methylbenzensulfonové kyseliny,

3.4- diaminofenylester

4-chlor-3-methylbenzensulfonové kyseliny,.

... V . . .

3.4- diaminofenyléster

4-chlor-3,-5’diniethylbenzensulfonové kyseliny,

3,4-diaminofenylester

3- trifluormethylbenzensulf onové kyseliny,

3,4-diaminofenylester · .

4- methoxybenz_ensulfonové kyseliny,

3,4-diaminofenylester

3- methoxybenzensulfonové kyseliny,

3.4- diaminofenylester 2-methoxybenzensulfonové kyseliny,

3.4- dianiinofenylester

4- propoxybenzensulfonové kyseliny,

3.4- diaminofenylester . , \

4-isopropoxybenzeitsulfonově kyseliny,

3,4-diaminofenylester 4-butoxybenzensulfonoVé kyseliny,

3,4-diaminofenylester 4-ísobutoxybenzensulfonové kyseliny.

Postupem podle vynálezu se výhodně získávají následující sloučeniny:

2-methoxykarbonyl-5 (6)-fenylsulfónyloxybenzimidázol, .

2-methoxykarbonyl-5 (6) - (4-chlorfenylsulfonyloxy) bénzimidazol, .

2-methoxykarbonyl-5(6j- (3-chlqrf enylsulf onyloxy ]běnzimidazolp. ·...

2-methoxykarbonyl-5 (6) - (2-chlorf enylsulf onyloxy) bénzimidazol, . \

2-methoxýkarbonyl-5 (6) -(2,5-dichlorfenylsulfonyloxyj- . . bénzimidazol, i·'/··..<<--···-·.····

2-methoxykarbonyl-5 (6) - (3,5-dichlorf enylsulf onyloxy) bénzimidazol,

2-methoxykarbonyl-5 (6 ] -(4-bromf enylsulf onyloxy bénzimidazol,

2-methoxykarbonyl-5 (8 j - (3-br omf eny lsulf ony loxy) - bénzimidazol,

2-methoxykarbonyl-5 (6) -(2-br omf enylsulf onyloxy)bénzimidazol, -?

2-methoxykarbonyl-5 (6) - (4-methylfenylsulfůnyloxy J . bénzimidazol,

1ΘΘ280

2-methoxykarbonyl-5(6)- ¹ * ·· ’ '

-(3-methylferiylsulřónyloxy)-' ···.;·· benzimidazol, .<·;·

2-methoxykarbonyl-5(B)-'· ' '

-(2-methylfenylsulf ony loxy )- . benzimidazol,

2-niutlioxykarbónyl-5(6J- ··.···

- (4-ter c.butylfenylsulf onyloxy) benzimidazol, - , - - -/.1 í2-methoxykarbonyl-5 (6j-(2-chlor-4-methylfenyls01fonyroxy)<· ¹benzimidazol, · ’ ~

2-methoxykarbonyl-5(6)-' ' ' ' - ^{! ? t}

-(2-chlor'i6-methyl'fenýlsulíonyloXy)-. *· benzimidazol,

..... - '!· ·ν· ί-.·;

2-methoxýkárbonyl-5(6)- ; · , . ^{! l!}

- (3-chlor-4-methylfenylsulfonyloxy) benzimidazol, ” ·'.'··<:··:.· ^r

2-měthoxykarbonýl-5 (6 ) -(3-chl'or?B-methylsulf onyloxy) benzimidazol,’ '

2-methoxykarbonyl-5(6)- - ' '

J4-chlor-3-methylfěnylsulf ony loxy)- -'· ' benzimidazol,

2-methoxykarbonyl-5(6)-(4-chloř-3-methylfenylsulfortyloXy)-' benzimidazol,

2-mettioxykarbonyl’5f6)- ' ^r ' :

-(4-chlor-3,5-dimethylsulfonyloxy)- ’^: './ benzimidazol, ' .<< - < . ,· ¹ ·· · '

2-methoxykarbonyi-5'(6)- ’ ’

-(3-trifluormethylsulf ony loxy)- ' ~¹benzimidazol,

2-methoxykarbonyl-5(8)-(4-methoxyf eny lsulf ony loxy)- ' ' · benzimidazol, .·. ' ·· ... . 1 . ,· ^2-methoxykarbonyl-5(8)- 'I,<

-(3-methoxýfenylsulf onyloxy)benzimidazol, ^: ’ \ ·'' ^r! .

2-methoxykarbonyl-5(8):- ' v: ⁴ ’ >

-(2-methoxyfenylsulf ony loxy)- ' benzimidazol,

Z-methoxykarbonyi-S (&) - - (4-propoXyf eny lsulf onyloxy) benzimidazol,

2-methoxykarbonyl-5(8)> iiv- (4-isopropoxyf eny lsulf onyloxy) benzimidazol,

2-methoxykarbonyl-5(6j- (4-butoxyf eny lsulf onyloxy j - ‘ benzimidazol,

2-methoxykarbonyl-5(&)~ -(4-isobutoxyfenyisuífónylo^ý')r οί:?benzimidazol,

2-ethoxykarbonylamino-5(8)</ ·/''·

-fenylsulfonyloxybenzimldazol,

2-propoxykarhonylůihihp.4(8)-../' .' · ~

-fenylsulfonyloxybenzimidazpl,

2-isopropóxykarbonylátnitip>5:f6)./ ¹ ’' -fenylsulfonyloxybenzimldazol,

2-butoxykéiťboriylamlnó-5tg)- ' '

-fenylsulfonyloxybenžimída?ol,

2-isobutoxykařbonýiamino-5 (8)-fenylsulfonyloxybenzimldazol, : . ,. f, ·

2-ter c.butoxykar bonylamino-5 (8) -fenylsulfonyloxybenzimidazól.

Derivát o-fenýlendiamtnu vzorce 2, který slouží jako výchozí látka, se získá redukcí odpovídajícího aminonitroďerlvátu vzorce 12, v němž'Rž á Rž'mají stejný význam jako ve vzorci 1. Redukce se může provádět například hydrogenací v přítomností Rarieýova niklu a rozpouštědlá.jakó/methanóluinebo dimethylformamidu při teplotách mezi 20 a 60 °c nebo působením'-redukčních''činidel, jako dithioničítanú sodného. ··· ‘ ¹ ··; ·

Amlnonitroderiváty vzorce 12 se získávají tím, že se chlorid kyseliny benzensulřonové vzorce 13;' v němž/^žf '& .' R s maK stejný-výi· znám jako ve vzorci 1, nechá reagovat s 3-nitro-4-aminofenolem' vzorce 14,v Inertním rozpouštědle .· a>‘v-^!: přítomnosti báze/' jako ' tři* ethylaminu.

2-Alkox.ykarbonyiamino-5 (.6) -fenýlsulf ónýloxybenzimidazoly 'podle; vynálezu . jsou cenná chemoterapeutika a hodí se k potírání parazitárních chorob u lidí a zvířat.

Účinné látky podle vynálezu jsou 'ztflášť účinné proti-velkému počtů helmlnthů, jako jé například ' viasovka (Haemonchus), ' '' ·· ' ·' vlasovka (Trichlostrongylus),'' viasovka (Ostertagiaj, hádě (Stronglyoidesj, viasovka (Cooperia), ^r ’ zubovka (Ghabertia)', ¹ zubovka (Oesophagostonum), - ¹ ‘ viasovka (Hyostrongylus), měchovec (Ancylostomaj; ' ⁴ ’ škrkavka (Askařis) a roup (Heterakis).

Zvláště výrazná je účinnost sloučenin, podle vynálezu proti háděti napadajícímu žaludeční a střevní trakt, a to především přežvýkavců. Napadení zvířat těmito parazity vede k velkým hospodářským Škodům, 7 důsledku čehož mají účinně látky použití zejména. ve zvěrolékařství.

Účinné látky vzorce 1 se podle povahy nar

IQ pádění aplikují v dávkách mezi 0,5 a 50 mg na 1 kg tělesné hmotnosti po dobu 1 až 14 dnů. . .,

K orální aplikaci přicházejí v úvahu tablety, dražé, kapsle, prášky,'' granuláty nebo pasty, které obsahují, .účinné látky spolu s obvyklými pomocnými látkanii a nosnými látkami, jako je škrob, prášková celulóza, mastek, stearan hořečnatý, cukr, želatina, uhličitan vápenatý, jemně disperzní kyselina křemičitá, karboxymethylcelulóza nebo podobné látky.

Pro parenterální aplikaci přicházejí v úvahu roztoky, například olejovíté roztoky, které se připravují za použití sezamového oleje, ricínového oleje nebo syntetických triglyceridů, popřípadě 'za přídavku tokoferolu jakožto antioxldačně účinné látky nebo/a za použití povrchově aktivních látek, jako jsou estery sorbitanu s mastnými kyselinami. Vedle toho přicházejí v úvahu vodné suspenze, které se připravují za použití ethoxylovaných esterů sorbitanu s mastnými kyselinami, popřípadě za přídavku zahušťovadel, jako je polyethylenglýkol nebo kařboxymethylcelulóza.

Koncentrace účinných látek podle vynálezů v přípravcích připravených z těchto látek se pohybují účelně pro potřeby veterinárních léčiv mezi 2 a 20 hmotnostními °/o. Pro účely humunních léčiv se koncentrace účinných látek pohybuje mezi 20 a 80 hmotnostními %.

Za účelem zjištění účinku sloučenin podle vynálezu se provádějí chemoterapeutické pokusy na jehňatech hmotnosti asi 30 kg, kterým byly za účelem infekce experimejntálně aplikovány larvy vlasovky slezové (Haemonchus contortus), popřípadě vlasovky kozí (Trichostrortgylus colubriformis). Pokusná zvířata byla udržována v boxech, které byly denně důkladně čištěny. Po uplynutí prepatenční doby (čas mezi infekcí a pohlavní dospělostí parazitů s počínajícím se vylučováním vajíček nebo larev) byl modifikovaným McMasterovým postupem podle Wetzela (Tlerártzllche Umschau, 6, 209—210 (1951) určován počet vajíček na 1 g výkalu. Bezprostředně potom bylo provedeno ošetření ovcí (obecně 4 až 8 zvířat na 1 účinnou látku, nejméně však 2 zvířata). Zvířatům byly aplikovány dávky sloučenin podle vynálezu ve formě suspenze, a to vždy v 10 ml 1% suspenze tylózy. Vždy 7., 14. a 28. den po ošetření byl znovu shora uvedeným způsobem zjišťován počet vajíček na 1 g výkalu a bylo vypočteno procentuální snížení ve srovnání s výchozí hodnotou před ošetřením.

Sloučeniny podle vynálezu jsou nejen výtečně účinné při orální aplikací, nýbrž jsou účinné také při parenterální aplikaci v dávkách až do 2 mg/kg. Tím zdaleka převyšují srovnatelné deriváty benzimidazolu, zejména všechny známé 5 (6)-substituované 2-benzimidazolkarbamáty.

Postup přípravy sloučenin podle vynálezu je blíže' Objasněn v následujících příkladech. Teploty jsou uváděny ve stupních Celsia. Přikladl

26,4 g 3,4-diaminofenyíesteru benzensulfonové kyseliny, 20,2 g triethylaminu a 300 mililitrů chloroformu se smísí a k této směsi se zá’ míchání ^;pbmalu přidá roztok 15,6 g methylesteru N-dichlormethylenkarbamové kyseliny v 50 ml chloroformu při teplotě nejvýše' 2O'°C. Reakční směs se míchá ještě 1 hodinu, sraženina se odfiltruje a potom se promyje chloroformem. .

Za účelem čištění se surový produkt prekrystaluje ze směsi ledové kyseliny'octově a methanolu a po odfilrování se produkt promyje a vysuší. Výtěžek 2-methoxykarbonylamino-5 (6) -fenylsulf onyloxybenzimidazolu činí 5 g o bodu rozkladu 242 °C.

3,4-Diaminofenylester kyseliny benzensulfonové se připravuje tím, že se 17,5 g 3-nitro-4-aminofenylesteru benzensulfonová kyseliny hydrogenuje ve 200 ml dimethylformamidu za použití speciálního niklového katalyzátoru (tak zvaného trubkového katalyzátoru), při teplotě místnosti za použití přetlaku vodíku 5 MPa. Potom, se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek je 3,4-díamino-feniylester benzensulfonové kyseliny, a používá se k cyklizaci přímo bez dalšího čištění.

Za účelem přípravy 3-ni.tro-4-aminofenylesteru benzensulfonové kyseliny se smísí

15,4 g '3-nitro-4-aminofen'olu ve 100 ml acetonu s 14 ml triethylaminu a za míchání se při vnitřní teplotě nepřesahující 20 °C přikape na ledové lázni 17,6 g chloridu benzensulfonové kyseliny, který je rozpuštěn v 30 ml acetonů. Směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti, triethylaminhydrochlorid se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Nyní se zbytek rozmíchá s 50 ml methanolu a produkt se odfiltruje. Po promytí methanolem a výsušení se získá 18,2 g 3-nitro-4-aminofenylesteru benzensulfonové kyseliny o bodu tání 140 °C.

Analogickým způsobem se za použití příslušně modifikovaných výchozích látek připraví následující sloučeniny:

2) přeš 3-nitro-4-aminofenylester 3-trifluormethylbenzeifsulfonové kyseliny (b. t. 131 stupňů Celsia) a

3,4-diamlnofenylester 3-trifluormethylbenzensulfonové kyseliny se získá 2-methoxykarbonylamino-5(6)-(3-trif luormethylf eny lsulf ony loxy) benzimidazol o bodu tání 215 °C (rozklad);

3) přés 3-nitro-4-aminofenylester 3-trifluormethylbenzensulfonové kyseliny (b. t. 131 stupňů Celsia) a

188

3,4-diaminofenylester 3-trif luormethylbenzensulfortové kyseliny : r . se získá 2-isopropoxykarbonylamino-5(6)-(3trlf luormethylf enylsulfonyloxy) benzimidazol o bodu tání 205 °C (rozklad);

4)

0 methylbenzensulfonové kyseliny (b. t; 131 stupňů Celsia) a

3,4-diaminíofenylesteř 3-trifluormethyÍben-. zensulfonové kyseliny se získá 2-isobutoxy kar bony lam ino-5( 6)-(3trifluormethylf enylsulfonyloxy (benzimidazol o bodu tání 243 °C (rozklad).

přes 3-nitro-4-amindfenylester 3-trif luor-

Claims

VYNÁLEZU

Způsob výroby 2-alkoxykarbpnylamino-5(6)-fenylsulfonyloxybenzlbidazolů obecného vzorce 1,

NH-C00f?i

HJ v němž v němž

Rl znamená alkylový zbytek s 1 až .4 atpr my uhlíku, ....

Rz a Rs znamenají vždy nezávisle na sobě vodík, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu, vyznačující se tím, že se derivát o-fenylendiaminu obecného vzorce 2,

Rz a R3 mají stejný význam jako ve vzorci 1, nechá reagovat s esterem kyseliny N-dichlormethylenkarbamovó obecného vzorce 5,

Cl ., · .

/ .

Rl—O—C—N = C

II.. \

O Cl (5) v němž

Rl má shora uvedený význam.

Xsverografia, n. p., závod 7, Most