DE2164690C3 - Anthelmintisch wirksame 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbamin-säuremethylester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Anthelmintisch wirksame 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbamin-säuremethylester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2164690C3
DE2164690C3 DE2164690A DE2164690A DE2164690C3 DE 2164690 C3 DE2164690 C3 DE 2164690C3 DE 2164690 A DE2164690 A DE 2164690A DE 2164690 A DE2164690 A DE 2164690A DE 2164690 C3 DE2164690 C3 DE 2164690C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl ester
carbamic acid
acid methyl
melting point
diphenyl ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2164690A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2164690A1 (de
DE2164690B2 (de
Inventor
Dieter Dr. 6238 Hofheim Düwel
Josef 6231 Schwalbach Urbanietz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BE793358D priority Critical patent/BE793358A/xx
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE2164690A priority patent/DE2164690C3/de
Priority to RO7273205A priority patent/RO71503A/ro
Priority to ES409860A priority patent/ES409860A1/es
Priority to HUHO1535A priority patent/HU165060B/hu
Priority to CS8805A priority patent/CS173615B2/cs
Priority to CH827476A priority patent/CH583710A5/xx
Priority to CH1856672A priority patent/CH580080A5/xx
Priority to CS5893A priority patent/CS173650B2/cs
Priority to DD178527*A priority patent/DD110760A5/xx
Priority to FI3637/72A priority patent/FI54299C/fi
Priority to DD167796A priority patent/DD109219A5/xx
Priority to IT33528/72A priority patent/IT1043888B/it
Priority to AT1099672A priority patent/AT320638B/de
Priority to AU50486/72A priority patent/AU465226B2/en
Priority to NO4753/72A priority patent/NO137092C/no
Priority to CA159,777A priority patent/CA1017750A/en
Priority to DK642872AA priority patent/DK130293B/da
Priority to NL727217532A priority patent/NL153187B/xx
Priority to PL1972159809A priority patent/PL85192B1/pl
Priority to BG25960A priority patent/BG20591A3/xx
Priority to BG22217A priority patent/BG22080A3/xx
Priority to IL41170A priority patent/IL41170A/en
Priority to US05/318,271 priority patent/US3954791A/en
Priority to EG541/72A priority patent/EG11122A/xx
Priority to KR7201961A priority patent/KR780000116B1/ko
Priority to GB5966672A priority patent/GB1360180A/en
Priority to ZA729076A priority patent/ZA729076B/xx
Priority to FR7246316A priority patent/FR2166048B1/fr
Priority to SE7216998A priority patent/SE395890B/xx
Priority to SU1865601A priority patent/SU492086A3/ru
Priority to JP734324A priority patent/JPS5033067B2/ja
Priority to MX272573U priority patent/MX3541E/es
Priority to PH14258*A priority patent/PH10285A/en
Priority to IE106873A priority patent/IE37855B1/xx
Priority to YU177773A priority patent/YU36705B/xx
Publication of DE2164690A1 publication Critical patent/DE2164690A1/de
Priority to SU1967977A priority patent/SU493967A3/ru
Priority to US05/435,771 priority patent/US3984561A/en
Priority to KE2613*UA priority patent/KE2613A/xx
Priority to MY92/76A priority patent/MY7600092A/xx
Publication of DE2164690B2 publication Critical patent/DE2164690B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2164690C3 publication Critical patent/DE2164690C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

2-Carbalkoxy-amino-benzimidazolderivate mit Alkyl- oder Acyl-Resten in 5(6)-StelIung sind als Anthelmintica bekannt (P. Actor et al. Nature 215, 321 (1967); DE-OS 20 29 637).
Gegenstand der Erfindung sind anthelmintisch wirksame 5-Phenoxy- und 5-Ph.enylthio-benzimidazoIyl-(2)-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formel I
C-NH-COOCH3
Ri
jeweils in einem pH-Bereich von 1 bis 6 in an sich bekannter Weise kondensiert.
3. Mittel zur Bekämpfung von Würmern, dadurch gekennzeichnet, daß es einen 5-Phenoxy- und in der Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 —4 C-Atomen, Alkoxy mit
1 —4 C-Atomen oder eine Carbalkoxygruppe mit 1 oder
2 C-Atomen im Alkoxyrest, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Trifluormethyl- oder Methylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ri, R2 und R3 jeweils Wasserstoff und X Schwefel oder Sauerstoff bedeutet.
Als Alkylrc&te in dem Substituenten R2 kommen in Betracht Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundär-Butyl, tertiär-Butyl. Als Alkoxygruppen im Substituenten R2 kommen in Betracht Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy. Als Halogen-Atome in den Substituenten R2 und R3 kommen in Betracht Fluor, Chlor, Brom und Jod. Als Carbalkoxygruppen in dem Substituenten R2 kommen in Betracht Carbomethoxy oder Carbäthoxy.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazoryl-(2)-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formel I, in der Ri, R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein o-Phenylendiaminderivat der allgemeinen Formel VII, in der Ri, R2, R3 und X die gleichen Bedeutungen wie in Formel I haben, entweder
a) mit Methyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat der Formel IV, oder
b) mit Cyanamid-carboxymethylat der Formel VI,
jeweils in einem pH-Bereich von 1 bis 6, vorzugsweise von 2 bis 5, in an sich bekannter Weise kondensiert.
r sch,
LH2N-C=NH
(H)
H2SO+
+ Cl-COOCH3 (ΠΙ) SCH3
■> HN=C-N-COOCH3
H
(IV)
+ Cl-COOCH3 (III) NC—NCa * NC-N-COOCH3
(V)
H (VI)
NH2 HN
+ C-NH-COOCH3 > (I)
NH2 H3C · S
(IV)
b) (VII) + N^C-NH-COOCH3 ► (I)
(VI)
XH + Cl
NH,
NH,
(IX)
(VIII) (VII)
Zur Durchführung der Reaktion nach a) mischt man runächst S-Methyl-thioharnstoffsulfat der Formel II und Chlorameisensäuremethylester der Formel III, in Wasser, gibt tropfenweise eine starke Base zu, beispielsweise 25%ige Natronlauge, wobei die Temperatur niedrig gehalten wird, vorzugsweise um O0C. Das sich bildende Methyl-S-methyl-thioharnstoffcarboxylat der Formel IV braucht nicht isoliert zu werden.
Der pH-Bereich des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Reaktionsansatzes wird dann vorzugsweise auf einen Wert zwischen 2 und 5 eingestellt, zweckmäßig durch Zusatz einer organischen Säure wie Essigsäure oder Milchsäure. Dann wird das o-Phenylen-diaminderivat der allgemeinen Formel VII zugesetzt, entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz, beispielsweise als Hydrochlorid. Im letztgenannten Fall kann es vorteilhaft sein, ein Alkalisalz einer organischen Säure als Puffer hinzuzusetzen. Zur Umsetzung der Reaktionspartner ist eine Temperatur zwischen 30 und 100° C zweckmäßig; die Reaktionsdauer kann zwischen 30 Minuten und 10 Stunden liegen. Als Nebenprodukt wird Methylmercaptan frei. Die Isolierung der 5-Phenoxy- und 5-PhenyIthio-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formel I erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Verdünnen des Ansatzes mit Wasser und Abfiltrieren des ausgeschiedenen Produktes.
Zur Durchführung der Reaktion nach b) fügt man zunächst Chlorameisensäuremethylester der Formel III zu einer wäßrigen Suspension von Cyanamid in Form eines Salzes, vorteilhaft des Calcium-Salzes V, wobei man die Reaktionstemperatur durch Kühlen zwischen 40 und 60° C hält.
Nach dem Abfiltrieren ausgeschiedener dunkler Nebenprodukte erhält man das Cyanamidcarboxymethylat der Formel VI im Filtrat.
Das so erhaltene Cyanamidcarboxymethylat VI wird mit einem o-Phenylendiaminderivat VII versetzt und die Mischung durch Zugeben einer Mineralsäure, beispielsweise konzentrierter Salzsäure, auf einen pH-Wert zwischen 1 und 6, vorzugsweise zwischen 2 und 4, eingestellt. Zur Umsetzung hält man das Reaktionsgemisch zweckmäßig zwischen 30 und 100°C, und zwar je nach Reaktiv.tät des o-Phenylendiaminderivates zwischen 30 Minuten und 10 Stunden. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird das ausgefallende Reaktionsprodukt I durch Abfiltrieren und Waschen isoliert.
Das als Ausgangsmaterial dienende o-Phenylendiaminderivat VII wird durch Reduktion eines entsprechenden Aminonitrodiphenyläthers der allgemeinen Formel VIII erhalten, in der Ri, R2, R3 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart von Raneynickel und eines Lösungsmittels, wie Methanol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 20 und 60cC oder durch Behandein mit reduzierenden Agentien, z. B. mit einer Lösung von Zinn-2-chlorid in Eisessig, die mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist. erfolgen; in diesem Fall wird zunächst das Zinn-doppelsalz des o-Phenylendiamins VII isoliert, das durch Behandeln mit konzentrierter Natronlauge zerlegt wird. Das so freigesetzte Diamin wird zweckmäßig in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungv mittel aufgenommen.
Das o-PhenylendiaminderivatVII kann entweder als freies Amin in der vorstehend angegebenen Weise mit Methyl-S-methylthioharnstoff-carboxylat IV oder mit Cyanamidcarboxymethylat Vl umgesetzt werden. o.Jer in Form seines Säureadditionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Oxalsäure.
Die Amino-nitro-diphenyläther VIII werden ihrerseits durch Reaktion eines Phenols der allgemeinen Formel IX, in dem R2, R3 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit 5-Chlor-2-nitroanilin oder — soweit es sich um Verbindungen der Formel VIII handelt, bei denen Ri Chlor bedeutet — mit 4,5-Dichlor-2-nitroanilin, zweckmäßig in Dimethylformamid in Gegenwart von alkalisch reagierenden Agentien, wie Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen 80° C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, wäh-
15
20
25
rend einer Zeit von einer halben Stunde bis 5 Stunden erhalten. Die Isolierung erfolgt durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser und Abfiltrieren des ausgefällten Niederschlags.
Soweit in einem der Amino-nitro diphenyläther VIII R2 Hydroxyl bedeutet, geht man von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII aus, bei denen R2 eine Methoxygruppe bedeutet, und behandelt diese mit ätherspaltenden Mitteln, z. B. mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure.
Dir 5-Phenoxy- und 5-Phenylthio-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester gemäß der Erfindung sind wertvolle Chemotherapeutika und eignen sich zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen bei Mensch und Tier.
Sie sind besonders wirksam gegen eine große Anzahl von Helminthen, z.B. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesopbagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris und Heterakis. Besonders ausgeprägt ist die Wirksamkeit gegenüber Magen-Darm-Strongyliden, von denen vor allem Wiederkäuer befallen werden. Der Befall der Tiere durch diese Parasiten führt zu großen wirtschaftlichen Schaden, weshalb die Verbindungen gemäß der Erfindung insbesondere in Tierarzneimitteln Verwendung finden.
Die Wirkstoffe werden zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Lösungsmitteln bzw. Trägerstoffen oral oder subcutan appliziert, wobei je nach den Umständen die eine oder andere Applikationsform bevorzugt wird.
Zur Feststellung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wurden chemotherapeutische Untersuchungen an ca. 30 kg schweren Schaflämmern durchgeführt, die experimentell mit einer Larvenkultur von Haemonchus contortus infiziert wurden; in solchen Larvenkulturen sind im allgemeinen gleichzeitig Trichostrongylus colubriformis enthalten, da beide Parasiten des Verdauungstraktes meist miteinander vorkommen. Haemonchus überwog bei jeder artifiziellen Infektion; der Anteil von Trichostrongylus schwankte zwischen etwa 1 und 20%, entsprechend den physiologischen Gegebenheiten der Produktion von Wurmeiern bei den Spendertieren. Nach Ablauf der Präpatenzzeit (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Eiern oder Larven) wurde im modifizierten McMaster-Verfahren nach Wetzel (Tierärztliche Umschau 6, 209-210 (1951)) die Eizahl pro Gramm Kot bestimmt. Unmittelbar danach wurde die Behandlung der Schafe (im allgemeinen 4 bis B Tiere pro Wirkstoff, mindestens ab 2) vorgenommen. Den Tieren wurde peroral, in einem Fall auch subcutan. eine Suspension von 2,5 bzw. 5 mg/kg Körpergewicht in jeweils 10 ml einer l°/oigen Tylose-Suspension applisiert. Jeweils am 7„ 14. und 28. Tag nach der Behandlung wurde wiederum nach dem vorstehend angegebenen Verfahren die Eizahl pro Gramm Kot ermittelt und ihre prozentuale Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung errechnet.
Die in der Tal'elle 1 angegebene Dosis tolerata maxima bezeichne* dipu-»i·. t Dosis einer aufsteigenden Reihe vor" Dosierungen, nach der alle behandelten Tiere ohne Anzeichen vAn klinischen Symptomen überleben. In der nachstehenden Tabelle 1 sind die nach den vorstehend beschriebenen Versuchsmethoden ermittelten Wirkungen dei- neuen Stoffe gemäß der Erfindung dargelegt und mit drei bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur verglichen; dabei handelt es sich um Parbendazol (P. Actor et ai., Nature 215, 321 (1967); D. Ross, Veterinary Record 82, 731 (1968); D. R. Johns et al, Australian Veterinarian Journal 45,460 (1969)), um Mebendazol (DE-OS 20 29 637), und um Tiabendazol (Erhart-Ruschig »Arzneimittel«, Bd. 2, Weinheim 1968, Seiten 1125, 1127-1128, 1130).
Die untersuchten neuen Wirkstoffe gemäß der Erfindung werden wie folgt bezeichnet:
A= 5-Phenoxy-benzimidazoiyl-(2)-carbaminsäure-
methylester,
B = 5-(4-Chlor-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-
aminsäuremethylester,
C = 5-(3-Chlor-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-
aminsäuremethylester,
D = 5-(2-ChIor-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-
aminsäuremethylester,
E = 5-(3-Methoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-
aminsäuremethylester,
F = 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbaminsäure-
methylester,
G = 5-(3-Chlor-4-carboäthoxy-phenoxy)-benzimid-
azolyl-(2)-carbaminsäuremethylester, H = 5-(4-Methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-
aminsäuremethylester,
I = 5-(3-Methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-
aminsäuremethylester,
K = 5-(2-Methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-
aminsäuremethylester,
L = 5-(3,5~bis-trifluormethyl-phenoxy)-benzimid-
azolyl-(2)-carbaminsäuremethylester, M = 5-(4-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-
aminsäuremethylester,
N = 5-(3-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-
aminsäuremethylester,
O = 5-(2-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-
aminsäuremethylester,
ρ = 5-(4-Chlorphenoxy)-6-chlor-benzimidazolyl-(2)-
carbaminsäuremethylester, Q = 5-(3-Chlor-phenoxy)-6-chlor-benzimidazolyl-(2)-
carbaminsäuremethylester, R = 5-(2-Chlor-phenoxy)-6-chlor-benzimidazolyl-(2)-
carbaminsäuremethylester.
Die bekannten Wirkstoffe werden wie folgt bezeichnet:
VgLl 50 Vgl. Vgl.
60
65 Parbendazol = 5-Butyl-benzimidazolyI-(2)-
carbaminsäuremethylester,
Mebendazol=5-Benzoyl-benzimidazolyl-(2)-
carbaminsäuremethylester,
Tiabendazol = 2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol.
Tabelle 1
Wirkstoff
Dos. cur. min.
in mg/kg Schaf
peroral
Wirkung in %
Dos. toi. max... mg/kg Maus p.o.
A 2,5
B 5,0
C 2,5
D 5,0
E 2,5
F 2,5
G 5,0
H 10,0
I 2,5
100
100
100
100
100
100
100
>3200 >3200 >3200 >3200 >3200 >3200 >1600 >3200 >3200
Iv... j ill»
Fortsetzung
Wirkstoff
Dos. cur. min.
in mg/kg Schaf
peroral
Wirkung in %
K
L
M
N
O
P
Vgl. 1
Vgl. 2
Vgl. 3
7,5
7,5
10,0
7,5
10,0
15,0
10,0
15,0
15,0
10,0
50,0
100
100
100
100
100
98
100
100
100
76—100 98
Dos. toi. max.. mg/kg Maus p.o.
>3200 >3200 >3200 >3200 >1600 >3200 >3200 >3200
1125
1280
>1600
Wie die Tabelle 1 zeigt, sind die neuen Carbaminsäureester gemäß der Erfindung bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur durch die niedrigere Dosis curativa oder durch die höhere Dos. toi. max. überlegen.
In der nachstehenden Tabelle 2 sind die Wirkungen 20
10
weiterer neuer Stoffe gemäß der Erfindung zusammengestellt. Diese Stoffe wurden einerseits auf ihre Wirkung gegen Haemonchus wie vorstehend beschrieben, andererseits auf ihre Wirkung gegett Ankylostoma caninum an Hunden im Alter von 4—12 Monaten durchgeführt.
Die weiterhin untersuchten neuen Wirkstoffe gemäß der Erfindung werden in Tabelle 2 wie folgt bezeichnet:
= 5-(4-Brom-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-
aminsäuremethylester,
T = 5-(3,5-bis-Trifluormethyl-phenoxy)-benzimid-
azoIyl-(2)-carbaminsäuremethylester,
U = 5-(4-tert.Butyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-
carbaminsäuremethylester,
V = 5-(4-n-Butoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-
carbaminsäuremethylester,
W = 5-(4-Carbomethoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-
(2)-carbaminsäuremethylester,
X = 5-(4-tert.Butyl-phenylthio)-benzimidazoIyI-(2)-
carbaminsäuremethylester,
Y = 5-(4-Jod-phenoxy)-2-benzimidazolyl-(2)-carb-
aminsäuremethylester.
Die bekannten Wirkstoffe sind die der Tabelle 1.
Tabelle 2 Parasit Dos. cur. min. Applikation Wirkung Dos. toi. max. 1
Wirkstoff in mg/kg in % mg/kg Maus 1
Heamonchus 5,0 peroral >95 >3200 S
S Haemonchus 7,5 peroral 100 >3200 * I
T Ankylostoma 20,0 peroral 100 >3200 i
U Faemonchus 2,5 subcutan >95 >3200 ■f
V Haemonchus 2,5 subcutan >95 >3200 I
W Haemonchus 2,5 subcutan 100 >1600
X Haemonchus 5,0 peroral >95 >3200
Y Ankylostoma 10,0 peroral 100 >3200 I
Y Haemonchus 15 peroral 100 1 1125
VgLl Ankylostoma 100-200 peroral 77-93 j I
VgLl Haemonchus 10 peroral 76-100 \ 1280 f}
VgL 2 Ankylostoma 3 mal 40 peroral 98 J i
Vgl. 2 Haemonchus 50 peroral 98 ( >1600
Vgl. 3 Ankylostoma 500 peroral 82 j e
Vgl. 3
Tabelle 2 zeigt, daß die neuen Carbaminsäureester gemäß der Erfindung bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur in ihrer Wirkung gegen verschiedene Parasiten in verschiedenen Wirtstieren überlegen sind.
Beispiel 1
5-Phenoxy-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester
Man löst 156 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat in 200 ml Wasser und läßt unter Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 15° C 100 ml Chlorameisensäuremethylester zutropfen, sowie 340 g einer 25%igen Natronlauge. Nach 20 Minuten Rühren versetzt man das Reaktionsgemisch mit 600 ml Wasser, 100 ml Eisessig und 102 g 3,4-Diamino-diphenyläther in 600 ml ÄthanoL Anschließend rührt man 90 Minuten bei einer Temperatur von 85° C, wobei sich Methylmercaptan abspaltet Nach Erkalten und Stehen über Nacht saugt man den gebildeten5-Phenoxy-benzirnidazolyl-(2)-carbaminsäuremethyiester ab, den man durch Lösen in 11 heißem Eisessig und Ausfällen mit 21 Methanol in einer Ausbeute von 116 g rein mit einem Schmelzpunkt von 248° C (unter Zersetzung) erhält ,
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,4-Diamino-diphenyläthers werden 172^g 4-Chlor-2-nitro-anilin in 500 ml Dimethylformamid mit 94 g Phenol in Gegenwart von 150 g wasserfreiem Kaliumcarbonat vier Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Erkalten verdünnt man mit 1000 ml Wasser, saugt den ausgefallenen 3-Amino-4-nitrodiphenyläther ab und reinigt ihn durch Umkristallisieren aus IsopropanoL Ausbeute: 110 g; Schmelzpunkt 142° C
103 g des so erhaltenen 3-Amino-4-nitro-diphenyläthers werden in 800 ml Dimethylformamid mit Raney-Nickel unter 100 at Druck bei Zimmertemperatur hydriert, der Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft Der gebildete 3,4-Diamino-diphenyläther liegt als dunkle, sirupöse Masse vor, die ohne weitere Reinigung in Äthanol aufgenommen und wie vorstehend in die Reaktion eingesetzt wird.
Beispiele 2—30
Analog werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2. Aus S-Amino-^nitro-^-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 135°C über den 3,4-Diamino-4'-chlor-diphenyläther der 5-(4-Chlor-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 197° C.
3. Aus S-Amino^-nitro-S'-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 114°C über den 3,4-Diamino-3'-chlor-diphenyläther der 5-(3-Chlor-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 230° C.
4. Aus 3-Amino-4-nitro-2'-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 161°C über den 3,4-Diamino-2'-chlor-diphenyläther der 5-(2-Chlor-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 206° C.
5. Aus 3-Amino-4-nitro-2',5'-dichlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 140° C über den 3,4-Diamino-2',5'-dichlordiphenyläther der 5-(2,5-Dichlor-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 244° C.
6. Aus 3-Amino-4-nitro-3',5'-dichlor-diphenyIäther vom Schmelzpunkt 162° C über den 3,4-Diamino-3',5'-dichlor-diphenyläther der 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 226° C.
7. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-brom-diphenyläther vom Schmelzpunkt 129° C über den 3,4-Diamino-4'-brom-diphenyIäther der 5-(4-Brom-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 248° C.
8. Aus 3-Amino-4-nitro-3'-brom-diphenyläther vom Schmelzpunkt 127° C über den 3,4-Diamino-3'-brom-diphenyläther der 5-(3-Brom-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 232° C.
9. Aus 3-Amino-4-nitro-2'-brom-diphenyläther vom Schmelzpunkt 152°C über den 3,4-Diamino-2'-brom-diphenyIäther der 5-(2-Brom-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 211°C.
10. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 128° C über den 3,4-Diamino-4'-methyl-diphenyläther der 5-(4-Methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 251°C.
11. Aus 3-Amino-4-nitro-3'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 110° C über den 3,4-Diamino-3'-methyl-diphenyläther der 5-(3-Methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 228° C.
12. Aus 3-Amino~4-nitro-2'-methyI-diphenyläther vom Schmelzpunkt 1370C über den 3,4-Diamino-2'-methyl-diphenyläther der 5-(2-Methyl-phenoxy)-ber.zimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 216° Q
13. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-tertbutyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 94° C über den 3,4-Diamino-4'-tertbutyl-diphenyläther der 5-(4-tertButylphenoxy)-benzimidazoIyl-(2)-carbaminsäureme- thylester vom Schmelzpunkt 250° C.
14. Aus 3-Amino-4-iiitro-2',4'-dimethyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 116° C über den 3,4-Diamino-2',4'-dimethyl-diphenyläther der 5-(2,4-Dimethylphenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäureme- thylester vom Schmelzpunkt 239° C.
15. Aus S-Amino^-nitro-^'-chloM'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 145°C über den 3,4-Diamino-2'-chlor-4'-methyl-diphenyläther der 5-(2-Chlor-4-methyl-phenoxy)-benzimidazoIyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 209° C.
16. Aus 3-Amino-4-nitro-2'-chlor-6'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 164°C über den 3,4-Diamino-2'-chlor-6'-methyl-diphenyläther der 5-(2-Chlor-6-methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 300° C.
17. Aus S-Amino^-nitro-S'-chloM'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 139° C über den 3,4-Diamino-3'-chlor-4'-methyl-diphenyläther der 5-(3-Chlor-4-methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 236° C.
18. Aus S-Amino^-nitro-S'-chlor-e'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 141°C über den 3,4-Diamino-3'-chlor-6'-methyl-diphenyläther der 5-(3-Chlor-6-methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 218°C.
19. Aus 3-Amino-4-nitro-3'-chlor-4'-carboäthoxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 134°C über den 3,4-Diamino-3'-chlor-4'-carboäthoxy-diphenyläther der 5-(3-Chlor-4-carboäthoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 194° C.
20. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-chlor-2'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 142° C über den 3,4-Diamino-4'-chlor-2'-methyl-diphenyläther der 5-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 230° C.
21. Aus S-Amino^-nitro^'-chlor-S'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 135° C über den 3,4-Diamino-4'-chlor-3'-methyl-diphenyläther der 5-(4-Chlor-3-methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 253° C.
22. Aus S-Amino^-nitro-S'.S'-bis-trifluormethyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 129° C über den 3,4-Diamino-3',5'-bis-trifluormethyi-diphenyläther der 5-(3,5-bis-trifluormethyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 238° C.
23. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-methoxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 169° C über den 3,4-Diamino-4'-methoxy-diphenyläther der 5-(4-Methoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethyl- ester vom Schmelzpunkt 246° C.
24. Aus S-Amino^-nitro-S'-methoxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 128° C über den 3,4-Diamino-3'-methoxy-diphenyIäther der 5-(3-Methoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 203° C.
25. Aus 3-Amino-4-nitro-2'-methoxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 130° C über den 3,4-Diamino-2'-methoxy-diphenyläther der 5-(2-Methoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 212° C
26. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-propoxy-diphenyläther (öüg) über den 3,4-Diamino-4'-propoxy-diphenyl-
äther der 5-(4-Propoxy-phenoxy)-benzimidazoIyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 218°C.
27. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-isopropoxy-diphenyläther (ölig) über den S^-Diamino^'-isopropoxy-diphenyläther der 5-(4-Isopropoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 2080C.
28. Aus S-Amino^-nitro^'-butoxy-diphenyläther (ölig) über den 3,4-Diamino-4'-butoxy-diphenyläther der 5-(4-Butoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 21O0C.
29. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-iso-butoxy-diphenyläther (ölig) über den 3,4-Diamino-4'-iso-butoxy-diphenyläther der 5-(4-Iso-butoxy-phenoxy)-benzimidazoiyi-(2)-carbaminsäuremethyiester vorn Schmelzpunkt 198°C.
B e i s ρ i e 1 30
5-Phenoxy-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester
Man löst 15,6 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat in 20 ml Wasser, läßt unter Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 15° C 10 ml Chlorameisensäuremethylester zutropfen sowie 34 g einer 25%igen Natronlauge. Man rührt 20 Minuten nach und versetzt die Reaktionsmischung mit 20 ml Eisessig, 100 ml Wasser, 23,6 g 3,4-Diaminodiphenyläther-hydrochlorid und 8,5 g Natriumacetat und rührt die Mischung eine Stunde bei einer Temperatur von 85° C, wobei sich Methylmercaptan abspaltet Isolierung und Reinigung des auch nach' Beispiel 1 erhaltenen 5-Phenoxy-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäure- · methylester erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Das Hydrochlorid des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,4-Diamino-diphenyläthers erhält man aus dem Filtrat vom Raney-Nickel, wie es in Beispiel 1, Absatz 3, beschrieben ist, durch Eindampfen, Aufnehmen in Methanol und Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure. Man engt ein, versetzt mit Isopropanol und saugt das abgeschiedene Hydrochlorid des 3,4-Diamino-diphenyläthers ab. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man das Hydrochlorid mit einem Zersetzungspunkt von 200° C.
Beispiel 31
S-Phenoxy-ö-chlor-benzimidazolyl-^-carbaminsäuremethylester
42,7 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat werden in 65 ml Wasser bei 5 bis 15°C unter Rühren mit 24,6 g Chlorameisensäurcmeihylesier und danach mit 92 g 25%iger Natronlauge versetzt Nach 20 Minuten Rühren versetzt man die Mischung mit 120 ml Wasser, 32 ml Eisessig, 36 g S^-Diamino-e-chlor-diphenyläther und 120 ml Alkohol. Man erhitzt für 90 Minuten auf 85° C, wobei sich Methylmercaptan abspaltet Das Rohprodukt wird nach dem Erkalten abgesaugt, in 1,51 heißem Eisessig gelöst und mit 21 Methanol versetzt Beim Abkühlen erhält man 30 g 5-Phenoxy-6-chlor-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 270° C.
Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,4-Diamino-6-chlor-diphenyläthers werden 20,7 g 4,5-Dichlor-2-nitro-anilin in 150 ml Dimethylformamid mit 9,4 g Phenol in Gegenwart von 14 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen setzt man 150 ml Wasser zu, rührt noch 3 Stunden und saugt das Rohprodukt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig/Methanol erhält man 3-Amino-4-nitro-6-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 131°C.
41,5 g des so erhaltenen S-Amino^-nitro-ö-chlor-diphenyläther werden in 300 ml Dimethylformamid mit Raney-Nickel bei Normaldruck und 40° C hydriert. Das Filtrat vom Katalysator wird im Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende braune zähflüssige Masse des 3,4-Diamino-6-chlor-diphenyläthers wird ohne weitere Reinigung zur Reaktion nach Absatz 1 eingesetzt.
Beispiele 32-34
Analog Beispiel 31 werden die folgenden Verfahrensprodukte hergestellt:
32. Aus S-Amino^-nitro-e-chloM'-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 210° C über den 3,4-Diamino-e-chloM'-chlor-diphenyläther der 5-(4-Chlorphenoxy)-6-chlor-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 305° C.
33. Aus S-Amino^-nitro-e-chlor-S'-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 126°C über den 3,4-Diamino-e-chlor-S'-chlor-diphenyläther der 5-(3-Chlorphenoxy)-6-chlor-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 263° C.
34. Aus S-Amino^-nitro-ö-chlor^'-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 167° C über den 3,4-Diamino-6-chlor-2'-chlor-diphenyläther X der 5-(2-Chlorphenoxy)-6-chlor-benzimidazolyl-p)-carbaminsäuremethylcster vom Schmelzpunkt 238° C.
Beispiel 35
5-(4-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester
66 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat werden in 170 ml Wasser bei 5 bis 15° C unter Rühren mit 31 ml Chlorameisensäuremethylester und danach mit 140 g 25%iger Natronlauge versetzt. Nach 20 Minuten Rühren versetzt man die Mischung mit 275 ml Wasser, 48 ml Eisessig, 52,7 g 3,4-Diamino-4'-hycroxy-diphenyläther und 275 ml Äthanol. Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, saugt das Rohprodukt nach dem Erkalten ab und erhält nach dem Umkristallisieren 33 g 5-(4-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäureme- thylester mit einem Schmelzpunkt von 238° C.
Zur Darstellung des als Ausgangsrr.aterial verwendeten 3,4-Diamino-4'-hydroxy-diphenyiäthers setzt man 117 g 4-Hydroxyanisol in 400 ml Dimethylformamid mit 163 g 5-Chlor-2-nitroanilin in Gegenwart von 132 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 4 Stunden unter Rückfluß um. Nach dem Erkalten verdünnt man mit 400 ml Wasser, saugt das Rohprodukt ab und erhält nach Umkristallisieren aus Methylglykol 151 g 3-Amino-4-nitro-4'-methoxy-diphenyläther mit einem Schmelzpunkt von 169° C
100 g des so erhaltenen 3-Amino-4-nitro-4'-methoxydiphenyläthers werden 4 Stunden mit 11 48%iger Bromwasserstoffsäure zum Sieden erhitzt Es entsteht eine klare Lösung, aus der nach kurzer Zeit ein Niederschlag ausfällt Er wird nach Erkalten abgesaugt und aus einem Gemisch von 250 ml Äthanol und 130 ml Wasser
umkristallisiert, wobei 60 g des 3-Amino-4-nitro-4'-hydroxy-diphenyläthers vom Schmelzpunkt 196°C erhalten werden.
60 g der so erhaltenen Nitroverbindung werden in 400 ml Dimethylformamid mit Raney-Nickel bei 50
Atmosphären Wasserstoffdruck und Raumtemperatur hydriert Das Filtrat wird vom Katalysator abgesaugt und im Vakuum eingedampft Der rohe 3,4-Diamiho-4'-hydroxy-diphenyläther wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt
B e i s ρ i e 1 e 36 und
Analog Beispiel 35 werden die folgenden Verfahrensprodukte hergestellt:
36. Aus 3-Amino-4-nitro-3'-methoxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 128° C über 3-Amino-4-nitro-3'-hydroxy-diphenyläther (ölig) und den 3,4-Diamino-3'-hydroxy-diphenyläther der 5-(3-Hydroxyphenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäureme-
thylester vom Schmelzpunkt 197° C.
37. Aus 3-Amino-4-nitro-2'-methoxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 1300C über 3-Amino-4-nitro-2'-hydroxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 134°C und den 3,4-Diamino-2'-hydroxy-diphenyläther der 5-(2-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 223° C.
Beispiel 38 5-Phenylthio-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester
20,9 g S-Methylthioharnstoff werden wie in Beispiel 1 beschrieben in 27 ml Wasser mit 13,5 ml Chlorameisensäuremethylester, 45,7 g 25%iger Natronlauge, 27 ml Eisessig, 100 ml Wasser und 29 g 3,4-Diamino-diphenylthioäther umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig/Methanol erhält man 14 g 5-Phenylthio-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 233° C.
Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,4-Diamino-diphenyl-thioäthers werden 22 g Thiophenol in 100 ml Dimethylformamid mit 5-ChIor-2-nitro-anilin in Gegenwart von 30 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Erkalten werden 100 ml Wasser zugefügt und das Rohprodukt abgesaugt Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 38 g 3-Amino-4-nitro-diphenylthioäther vom Schmelzpunkt 112° C.
38 g des so erhaltenen 3-Amino-4-nitro-diphenylthioäthers werden in eine Lösung gegeben, die durch Auflösen von 180 g kristallwasserhaltigem Stannochlorid in 200 ml Eisessig und Sättigen mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur erhalten wurde. Nach kurzer Zeit scheidet sich ein Niederschlag ab. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit Eis und überschüssiger konzentrierter Natronlauge. Das sich abscheidende öl wird in Äther aufgenommen. Nach dem Verdampfen des Äthers bleibt der 3,4-Diamino-diphenylthioäther als öl zurück, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formell
C-NH-COOCH3
15
in der Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 —4 C-Atomen, Alkoxy- mit 1 —4 C-Atomen oder eine Carbalkoxygruppe mit 1 oder 2 C-Atomen im Alkoxyrest, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Trifluormethyl- oder Methylgruppe und X ein Sauerstoffoder Schwefelatom bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-Phenylendiaminderivat der allgemeinen Formel VIl
NH2
NH2
30
35
in der Ri, R2, R3 und X die gleichen Bedeutungen wie in Formel I haben, entweder
a) mit Methyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat der Formel IV
HN
H3C-S
'C-NH-COOCH3 (IV)
oder
b) mit Cyanamid-carboxymethylal der Formel (VI)
NC-NH-COOCH3
(Vl)
5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester der Formel I in Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und gegebenenfalls einem Konstituens enthält
DE2164690A 1971-12-27 1971-12-27 Anthelmintisch wirksame 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbamin-säuremethylester und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2164690C3 (de)

Priority Applications (40)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE793358D BE793358A (fr) 1971-12-27 Nouveaux derives de 2-carbalcoxy-amino-benzimidazole presentantune activite anthelmintique et leur procede de preparation
DE2164690A DE2164690C3 (de) 1971-12-27 1971-12-27 Anthelmintisch wirksame 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbamin-säuremethylester und Verfahren zu ihrer Herstellung
RO7273205A RO71503A (ro) 1971-12-27 1972-12-19 Procedeu de preparare a unor eteri 2-carbalcoxiaminobenzimidazol-5(6)-fenilici
HUHO1535A HU165060B (de) 1971-12-27 1972-12-20
CS8805A CS173615B2 (de) 1971-12-27 1972-12-20
CH827476A CH583710A5 (de) 1971-12-27 1972-12-20
CH1856672A CH580080A5 (de) 1971-12-27 1972-12-20
CS5893A CS173650B2 (de) 1971-12-27 1972-12-20
ES409860A ES409860A1 (es) 1971-12-27 1972-12-20 Procedimiento para la preparacion de 2 - carbalcoxi - aminobencimidazol - 5(6)-fenileteres.
DD178527*A DD110760A5 (de) 1971-12-27 1972-12-21
FI3637/72A FI54299C (fi) 1971-12-27 1972-12-21 Foerfarande foer framstaellning av saosom maskmedel verksamma 2-karbalkoxiaminobensimidazol-5(6)-fenyletrar
DD167796A DD109219A5 (de) 1971-12-27 1972-12-21
AT1099672A AT320638B (de) 1971-12-27 1972-12-22 Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Carbalkoxy-aminobenzimidazol-5-(6)-phenyläthern
AU50486/72A AU465226B2 (en) 1971-12-27 1972-12-22 Anthelmintically active benximidazole derivatives and processes for preparing them
NO4753/72A NO137092C (no) 1971-12-27 1972-12-22 Analogifremgangsm}te til fremstilling av anthelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazol-5(6)-fenyletere
CA159,777A CA1017750A (en) 1971-12-27 1972-12-22 Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers and process for preparing them
DK642872AA DK130293B (da) 1971-12-27 1972-12-22 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)-phenylethere.
NL727217532A NL153187B (nl) 1971-12-27 1972-12-22 Werkwijze voor het bereiden van een preparaat met een wormen bestrijdende activiteit, gevormd preparaat en werkwijze voor het bereiden van daartoe geschikte verbindingen.
IT33528/72A IT1043888B (it) 1971-12-27 1972-12-22 2 oarbalcossiaminobenzimidazol 5 6 fenileteri con attivita antiel minatica e procedimento per la loro preparazione
BG25960A BG20591A3 (de) 1971-12-27 1972-12-23
PL1972159809A PL85192B1 (de) 1971-12-27 1972-12-23
BG22217A BG22080A3 (de) 1971-12-27 1972-12-23
IL41170A IL41170A (en) 1971-12-27 1972-12-25 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazole) 6 (5-Phenyl sites with activity against worms and a process for their preparation
EG541/72A EG11122A (en) 1971-12-27 1972-12-26 Process for preparing ethers-2carbalkoxyamino-benzimidazole-5(6)-phenyl antherlmintically active
KR7201961A KR780000116B1 (en) 1971-12-27 1972-12-26 Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phentl ethers and process for preparing them
US05/318,271 US3954791A (en) 1971-12-27 1972-12-26 Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers
JP734324A JPS5033067B2 (de) 1971-12-27 1972-12-27
ZA729076A ZA729076B (en) 1971-12-27 1972-12-27 Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers and process for preparing them
FR7246316A FR2166048B1 (de) 1971-12-27 1972-12-27
SE7216998A SE395890B (sv) 1971-12-27 1972-12-27 Forfarande for framstellning av anthelmintiskt verksamma 2-karbalkoxiamino-bensimidazol-5 (6)-fenyletrar
SU1865601A SU492086A3 (ru) 1971-12-27 1972-12-27 Способ получени 2-карбалкокси-аминобензимидазол-5(6)-фенилэфиров
GB5966672A GB1360180A (en) 1971-12-27 1972-12-27 Anthelmintically active benzimidazole derivatives and process for preparing them
MX272573U MX3541E (es) 1971-12-27 1973-01-02 Procedimiento para la preparacion de 2-carbamoalcoxi-amino-bencimidazol-5(6)-fenilete
PH14258*A PH10285A (en) 1971-12-27 1973-01-16 Anthelmintically active 2-carbaloxy-amino-benzymidazole-5(6)-phenyl esters and pharmaceutical preparation thereof
IE106873A IE37855B1 (en) 1971-12-27 1973-06-26 Anthelmintically active benzimidazole derivatives and processes for preparing them
YU177773A YU36705B (en) 1971-12-27 1973-06-29 Process for obtaining 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenylethers
SU1967977A SU493967A3 (ru) 1971-12-27 1973-11-11 Способ получени 2-карбалкоксиаминобензимидазол -5(6)-фенилэфиров
US05/435,771 US3984561A (en) 1971-12-27 1974-01-23 Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers and method for using the same
KE2613*UA KE2613A (en) 1971-12-27 1976-03-22 Anthelmintically active benzimidazole derivatives and processes for preparing them
MY92/76A MY7600092A (en) 1971-12-27 1976-12-30 Anthelmintically active benzimidazole derivatives and processes for preparing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2164690A DE2164690C3 (de) 1971-12-27 1971-12-27 Anthelmintisch wirksame 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbamin-säuremethylester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2164690A1 DE2164690A1 (de) 1973-07-12
DE2164690B2 DE2164690B2 (de) 1980-08-14
DE2164690C3 true DE2164690C3 (de) 1981-04-16

Family

ID=5829297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2164690A Expired DE2164690C3 (de) 1971-12-27 1971-12-27 Anthelmintisch wirksame 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbamin-säuremethylester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (30)

Country Link
US (1) US3954791A (de)
JP (1) JPS5033067B2 (de)
KR (1) KR780000116B1 (de)
AT (1) AT320638B (de)
AU (1) AU465226B2 (de)
BE (1) BE793358A (de)
BG (2) BG20591A3 (de)
CA (1) CA1017750A (de)
CH (2) CH583710A5 (de)
CS (2) CS173650B2 (de)
DD (2) DD109219A5 (de)
DE (1) DE2164690C3 (de)
DK (1) DK130293B (de)
EG (1) EG11122A (de)
ES (1) ES409860A1 (de)
FI (1) FI54299C (de)
FR (1) FR2166048B1 (de)
GB (1) GB1360180A (de)
HU (1) HU165060B (de)
IL (1) IL41170A (de)
IT (1) IT1043888B (de)
KE (1) KE2613A (de)
MY (1) MY7600092A (de)
NL (1) NL153187B (de)
NO (1) NO137092C (de)
PL (1) PL85192B1 (de)
RO (1) RO71503A (de)
SE (1) SE395890B (de)
SU (2) SU492086A3 (de)
ZA (1) ZA729076B (de)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3965113A (en) * 1972-12-29 1976-06-22 Syntex (U.S.A.) Inc. 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
HU169503B (de) * 1974-02-05 1976-12-28
RO64921A (fr) * 1974-05-28 1979-07-15 Syntex Inc Procede pour la preparation des derives des benzimidazole-2-carbamates
DE2432631A1 (de) * 1974-07-06 1976-01-22 Hoechst Ag 5-phenylsulfinyl-2-benzimidazol-carbaminsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung
DE2441201C2 (de) * 1974-08-28 1986-08-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2441202C2 (de) * 1974-08-28 1986-05-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anthelmintische Mittel
US4076827A (en) * 1977-04-28 1978-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating helminthiasis by parenteral administration of sulfoxide derivatives of benzimidazoles
US4076828A (en) * 1977-02-17 1978-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating helminthiasis by parenteral administration of sulfoxide derivatives of benzimidazoles
US4076825A (en) * 1977-06-22 1978-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating helminthiasis by parenteral or topical administration of sulfoxide derivatives of benzimidazoles
IT1076022B (it) * 1977-04-20 1985-04-22 Montedison Spa Benzimidazolcarbammati antielmintici
YU40704B (en) * 1977-05-10 1986-04-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for obtaininga 5(6)-thiobenzamidazole derivatives
US4136174A (en) * 1978-01-18 1979-01-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzimidazolecarbamates and method
US4156006A (en) * 1978-01-09 1979-05-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Vinyl sulfide derivatives of benzimidazoles
US4154846A (en) * 1978-06-16 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted thio-, sulfinyl-, and sulfonyl-alkyl benzimidazole carbamates
EP0028455A1 (de) * 1979-10-12 1981-05-13 Imperial Chemical Industries Plc 5-Phenylselenobenzimidazolderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende anthelminthische oder fasziolizide Zusammensetzungen
US4299837A (en) 1979-12-05 1981-11-10 Montedison S.P.A. Anthelmintic benzimidazole-carbamates
US4662935A (en) * 1980-01-14 1987-05-05 Rohm And Haas Company Herbicidal 4-trifluoromethyl-4-nitrodiphenyl ethers
EP0060810B1 (de) * 1981-03-18 1984-10-17 Ciba-Geigy Ag Anthelmintika
ZA837829B (en) * 1982-10-28 1984-08-29 Ici Plc Indole derivatives
NZ232785A (en) * 1989-03-15 1991-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 5-(1,2 benzisoxazol-, benzimidazol and benzisothiazol-3- yl)-1h-benzimadazol-2-yl carbamic acid ester derivatives preparatory processes, intermediates and anthelmintic compositions
WO1990010630A1 (en) * 1989-03-15 1990-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. [5(6)-(benzisoxa-, benzisothia- or indazol-3-yl)-1h-benzimidazol-2-yl] carbamates
US5538989A (en) * 1993-11-10 1996-07-23 Hoechst-Roussel Agri-Vet Company Fenbendazole formulations
US5861142A (en) * 1996-03-25 1999-01-19 Schick; Mary Pichler Method for promoting hair, nail, and skin keratinization
GB9900752D0 (en) * 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
US7396819B2 (en) 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
WO2005094210A2 (en) * 2004-03-12 2005-10-13 The Hartz Mountain Corporation Multi-action anthelmintic formulations
TW200740838A (en) * 2005-07-28 2007-11-01 Intervet Int Bv Novel benzimidazole (thio)carbamates with antiparasitic activity and the synthesis thereof
US20130197527A1 (en) * 2006-06-12 2013-08-01 Smith & Nephew, Inc. Systems, methods and devices for tibial resection
WO2007144362A1 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Intervet International B.V. A suspension comprising benzimidazole carbamate and a polysorbate
CN108884054B (zh) * 2015-11-30 2022-08-02 儿童医学中心公司 用于治疗增殖性疾病的化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK131821C (da) * 1967-03-22 1976-03-08 Smith Kline French Lab Analogifremgangsmade til fremstilling af en 2-karbalkoksyaminobenzimidazol
US3480642A (en) * 1967-03-22 1969-11-25 Smithkline Corp Process for producing 2-carbalkoxyaminobenzimidazoles
FR2063815A5 (en) * 1969-10-31 1971-07-09 Aries Robert Antifungal and anthelmintic benzimidazole carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
KE2613A (en) 1976-04-15
HU165060B (de) 1974-06-28
CH583710A5 (de) 1977-01-14
DD109219A5 (de) 1974-10-20
NL153187B (nl) 1977-05-16
NL7217532A (de) 1973-06-29
CS173650B2 (de) 1977-02-28
US3954791A (en) 1976-05-04
SU493967A3 (ru) 1975-11-28
JPS4880558A (de) 1973-10-29
JPS5033067B2 (de) 1975-10-27
CS173615B2 (de) 1977-02-28
AU5048672A (en) 1974-06-27
BG22080A3 (de) 1976-11-25
BG20591A3 (de) 1975-12-05
PL85192B1 (de) 1976-04-30
EG11122A (en) 1977-05-31
FR2166048A1 (de) 1973-08-10
FI54299C (fi) 1978-11-10
ZA729076B (en) 1973-11-28
NO137092B (no) 1977-09-19
IL41170A (en) 1977-01-31
ES409860A1 (es) 1975-11-16
IT1043888B (it) 1980-02-29
GB1360180A (en) 1974-07-17
FR2166048B1 (de) 1976-07-02
MY7600092A (en) 1976-12-31
RO71503A (ro) 1981-01-30
NO137092C (no) 1977-12-28
DE2164690A1 (de) 1973-07-12
DK130293B (da) 1975-02-03
BE793358A (fr) 1973-06-27
CA1017750A (en) 1977-09-20
AT320638B (de) 1975-02-25
DE2164690B2 (de) 1980-08-14
IL41170A0 (en) 1973-02-28
KR780000116B1 (en) 1978-04-15
AU465226B2 (en) 1975-09-18
FI54299B (fi) 1978-07-31
SU492086A3 (ru) 1975-11-15
DK130293C (de) 1975-06-30
SE395890B (sv) 1977-08-29
DD110760A5 (de) 1975-01-12
CH580080A5 (de) 1976-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2164690C3 (de) Anthelmintisch wirksame 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbamin-säuremethylester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2366070C2 (de)
DE2259220C2 (de) Isothiocyanatobenzazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und anthelmintische Mittel
DE2246109A1 (de) 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2454632A1 (de) Neue 5(6)-substituierte benzimidazol- 2-carbamate und ihre herstellung
EP0115039B1 (de) Substituierte Phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2363348C3 (de) Substituierte 5 (6)-Phenoxy-benzimidazol-2-carbaminsäuremethylester, deren Herstellung und diese enthaltende Anthelminthika
DE2635326A1 (de) Benzimidazol-carbamate
DE2656468A1 (de) N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2441202C2 (de) 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anthelmintische Mittel
DE2441201C2 (de) Anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2348104A1 (de) Anthelmintisch wirksame 2-carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-amino-phenylaether und verfahren zu ihrer herstellung
DE1493672C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE2434183C2 (de) Substituierte Phenylisothioharnstoffe, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2332398A1 (de) 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen
EP0105196B1 (de) Substituierte Benzolsulfonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1545666A1 (de) Neue Diazacyloalkanverbindungen
DE2443297A1 (de) Anthelminthisch wirksame basisch substituierte 2-carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-phenylaether und -ketone sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2816694C2 (de) 5(6)-substituierte Benzimidazolcarbamate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0008438A1 (de) Monocarboxylate von Phenylguanidinsulfonsäureestern, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1241816B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe
DE2304764A1 (de) Benzoylphenylguanidine, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2332486A1 (de) 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen
DE2332343A1 (de) 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen
DE2332487A1 (de) 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)