DE2140496A1 - Sulfonyl benzimidazole und ihre Saure additionssalze, Verfahren zu ihrer Her stellung und Arzneipraparate - Google Patents
Sulfonyl benzimidazole und ihre Saure additionssalze, Verfahren zu ihrer Her stellung und ArzneipraparateInfo
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Description
" Sulfonyl "benzimidazole und ihre Säureadditionssalze, Verfah
ren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate "
Priorität: 12. August 1970, V.St.A., Nr. 63 274
Die Erfindung betrifft neue Sulfonylbenzimidazole der allgemeinen Formel (I)
(R)
(D
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Amino-,
Nitro-, Thiocyanato- oder Mercaptogruppe, einen Niederalkoxy-,
Aminoalkyl-, Niederalkyl-, Aryl-niederalkyl-, Aryl- oder
Mederalkyl-arylrest oder einen Carbaminsäureesterrest der all-
5 5
gemeinen Formel -NHCOOR , in der R ein Niederalkyl-, Aryl-
gemeinen Formel -NHCOOR , in der R ein Niederalkyl-, Aryl-
oder Cycloalkylrest ist, bedeutet, R1, R2, R2', R3 und R^
gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Niederalkyl-,
Aryl- oder substituierte Arylreste darstellen, m die Zahl 1 oder 2, η den Wert 0 oder 1 und n! den Wert 0 oder eine ganze Zahl
von 1 bis 4 bedeuten und die Summe von η plus n' höchstens 4
20S8ÖS/1S12
^ sowie ihre Säureadditionssalze.
Nieder
Die/alkylreste umfassen geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe. Vorzugsweise enthalten
Die/alkylreste umfassen geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe. Vorzugsweise enthalten
1 2
die liiederalkylreste bei den Resten R, R und R bis zu 7 C-At ο -
me.und bei den Resten R und R bis zu etwa 5 C-Atome,
Die Niederalkylreste können auch mit einem der nachfolgend aufgeführten
Arylreste substituiert sein.
Die Hiederalkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein und
bis zu 7 C-Atome aufweisen. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe oder andere AIkoxyreste,
die sich von den vorgenannten Alkylresten ableiten. Darüber hinaus umfasst die Bezeichnung Niederalkoxyrest auch
Niederalkylendioxyreste, die über jeweils ein Sauerstoffatom mit
zwei verschiedenen C-Atomen des Benzolrings verknüpft sind. Spezielle Beispiele sind die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe
oder andere Alkylendioxyreste, die sich you den vorgenannten
Alkylresten ableiten. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Präge. Chlor- und Bromatome werden bevorzugt.
Die Aminogruppen können· substituiert sein und schliessen
Mono- und Di-(niederalkyl)-gruppen ein, in denen der Niederalkylrest
1 bis etwa 7 C-Atome aufweist. Spezielle Beispiele sind die Methylamino-, Ä'thylamino-, Isopropylamino-, Heptylamino-,'
Dirnetbylamino-, Diäthylamino-, Methyläthylamino-, Methylbutyl-
. . Ami no
amino- oder A'thylisopropylaminogruppe, oder Reste von/derivaten
2 0 3308/1922
2H0496
von HalogencarlDonsäureestern .der allgemeinen Formel
Il
XO-OR5
5 in der X ein Brom- oder Chloratom ist und R die vorgenannte
Bedeutung hat.
Geeignete Arylreste sind z.B. monocyclische oder bicyclische,
einwertige oder zweiwertige aromatische Ringsysteme, wie die Phenyl-, liaphthyl-, Phenylen- oder Naphthylengruppe. Die Arylreste
können als Substituenten Niederalkylreste tragen, die für R, R1, R2, R2', R5 und R4" genannt sind.
Bedeutet m die Zahl 2, so können die Reste R gleich oder verschieden
sein.
Die Sulfonylbenzimidazole der allgemeinen Formel (I) bilden mit
anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. Geeignete Säuren sind z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie die bevorzugte
Chlor- und Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Metharisulfonsäure,
Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure. Die Salzbildung
stellt häufig eine vorteilhafte Massnahme zur Isolierung der gewünschten Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch dar. Aus den
Säureadditionssalzen erhält man die freie Base durch Behandeln mit Laugen, z.B. mit Natronlauge.
Bevorzugt v/erden diejenigen Sulfonylbenzimidazole der allgemeinen
Formel (i), in der R, R1, R2, R2', R5 und R4" Wasserstoffatome
darstellen, η den Wert 0 hat und nf die Zahl 1 bedeutet.
209808/1922
Spezielle Beispiele sind:
2U0496
1.
I! CH2-S-CE,
-NH
2.
CH-. I 3U
CH-S-CH0 3
■y
J-CIL
3.
Il
CH-S-CHn
γ ι
NCH
C2H5
CH
Il
Il
C2H5 CH.
5.
•NH
S CH"
Il ■
.CH.
-CH-
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2UQ496
CH2-CH-
Il s-
Il
CH2-CH
CH
OCH-
HO
-NH
Il , c5Hii
S CH
C6H13
S CH
« - CH
O Cti3
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11.
CH,
I '
NH
N.
NH
Il
Ii
CH,
N-
SCNi
NH
W ' S-^- CH II
>
CH.
CH
CH
?2H5
(CH2)-
KfH Il
S CH.
Il
CH3OOCNH
NH
-CH,
S —CH
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CH2- C— (CH2) 2-
S— CH -CH
CH.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Sulfonylbenziraidazole der allgemeinen Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2-Halogenalkyl-benzimidazol der allgemeinen Formel (II)
(H)
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Mercaptid
der allgemeinen Formel (III)
(III)
3 4
in der R und R die vorgenannte Bedeutung haben und M ein Alkali-
oder Erdalkaliatom ist, oder
ein 2-Hercaptoalkyl-fcfenziniidazol der allgemeinen Formel (Ha)
ein 2-Hercaptoalkyl-fcfenziniidazol der allgemeinen Formel (Ha)
209808/192 2
2U0496
R2
12 2»
in der R, R , R , R , m, η, nf und M die vorgenannte Bedeutung
haben, mit einer Halogenverhindung der allgemeinen Formel (lila)
(HIa)
in der R^ ._- R1*· ünd X die'vorgenannte Bedeutung haben,' zu einem
Sulfid der allgemeinen Formel (IV)
m ■ ■ ■ R
umsetzt, in der R, R"% R , R , R^, R^", m, η und n1 die vorgenannte Bedeutung haben und das Sulfid der allgemeinen Formel
(IV) der Oxydation unterwirft, sowie gegebenenfalls die freien Basen in die Säureadditionssalze überführt.
,Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung des 2-Halogenalkyl~benziraidazols
der allgemeinen Formel (II) mit dem Mercaptid der allgemeinen
Formel (III) im Mol verhältnis von etwa 1 : 1 bis 1 : 10 in Gegenwart von protischen oder aprotischen Lösungsmitteln, wie
niederen Alkanolen, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid,
bei !Temperaturen von etwa 0 bis 153°C.
2 0 9808/1922
In ähnlicher Weise erfolgt die Umsetzung des 2-Mercaptoalkylbenzimidazole
der allgemeinen Formel (Ha) mit der Halogenver-Mndung der allgemeinen Formel (lila) vorzugsweise bei einem
Molverhältnis von etwa 1 : 1 bis 10 : 1 in Gegenwart der vorgenannten protischen oder aprotisehen Lösungsmittel bei Temperaturen
von Raumtemperatur bis etwa 130 C.
Spezielle Beispiele für Alkali- und Erdalkaliatome sind Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumatome.
Die Oxydation des Sulfids der allgemeinen Formel (IY) erfolgt über das SuIfoxid der allgemeinen Formel (V)
1 2 2' 3 4
in der R, R , R , R , R , R , m, η und n1 die vorgenannte Bedeutung
haben.
Für die Oxydation kommen organische und anorganische Oxydationsmittel,
wie Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure
oder Kaliumpermanganat in Frage. Weitere geeignete Oxydationsmittel
sind in "The Organic Chemistry of Sulfur", Seite bis 773, J. Wiley and Sons, New York, 1949f beschrieben.
Die Oxydation wird vorzugsv/eise in Gegenwart eines Lösungsmittels
durchgeführt. Bei Verwendung von Persäuren oder Wasserstoffperoxid
sind z.B. Essigsäure, Aceton oder Chloroform und bei Verwendung von Kaliumpermanganat z.B. verdünnte Schwefelsäure, Äthanol,
Tetrachlorkohlenstoff, Wasser oder Benzol als Lösungsmittel ge-
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2H0496
eignet.
Die Oxydation wird bei Temperaturen von etwa 0 bis 10O0C über
einen Zeitraum von etwa 1 bis 24 Stunden vorgenommen. Das Oxydationsmittel wird in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1 bis
10 : 1, jeweils bezogen auf das Sulfid der allgemeinen Formel (IY), verwendet.
Das 2-Halogenalkyl-benzimidazol der allgemeinen Formel (II) und das 2-Mereaptoalkyl—benzimidazol der allgemeinen Formel (Ha)
sind bekannt und können gemäss dem Reaktionsschema, in dem R,
12 2' 3 4
R, R, R f R , R , m, η und n1 die vorgenannte Bedeutung haben,
hergestellt werden:
(VII)
(VIII)
(Ha·)
Die Umsetzungen werden vorzugsweise in saurem Medium, z.B. in verdünnter Salzsäure, gemäss der in "Journal of the Chemical
Society (1928), 2593 beschriebenen »Phillips Benzimidazole Synthesis" durchgeführt.
Hierbei erhält man bei der umsetzung des o-Phenylendiaminderivats
der allgemeinen Formel (Vl) mit der Halogenalkansäure der allge-
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2U0496
meinen Formel (VII) das 2-Halogenalkyl-benzimidazol der allgemeinen
Formel (II). Bei der Umsetzung des o-Phenylendiamins der
allgemeinen Formel (VI) mit der Mercaptoalkansäure der allgemeinen
Formel (VIII) erhält man zunächst das Mercaptoalkyl-benz-.imidazol
der allgemeinen Formel(Ha1),das anschliessend durch
Behandlung mit einer Base, v/ie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
Natrium- oder Kaliumcarbonat oder mit Metallalkoholaten, wie
Natriummethylat, in das 2r-Mercaptoalkyl-benzimidazol der allgemeinen
Formel (Ha) überführt wird.
Die Sulfonylbenzimida?n3e der allgemeinen Formel (I) und ihre
Säureadditionssalze sind wertvolle Anthelmintika, die sich zur
Bekämpfung und/oder Verhinderung von Wurmbefall bei Haustieren, wie Schweinen, Pferden, Rindern, Schafen und Ziegen, eignen. Die
verabreichte Wirkstoffdosis hängt in hohem Mass von dem speziellen
Sulfonylbenzimidazol, der Stärke des Wurmbefalls und von
der Art der zu behandelnden Tiere ab. Im allgemeinen werden die Sulfonylbenzimidazole der Erfindung in Dosen von etwa 50 bis
300 mg, vorzugsweise 100 bis 200 mg, jeweils pro Tag und kg Körpergewicht, verwendet. Die Wirkstoffe werden entweder als Einzeldosis
oder unterteilt in mehrere kleinere Dosen verabreicht. Gegebenenfalls kann die Behandlung über mehrere Tage ausgedehnt
werden, wobei die Tagesdosis gegebenenfalls erniedrigt wird. Selbstverständlich werden bei prophylaktischer Verabreichung geringere
Wirkstoffdosen angewendet, vorzugsweise etwa 10 bis
70 mg pro Tag und kg Körpergewicht.
Die Verabreichung der Sulfonylbenzimidazole der Erfindung kann in Form von Arzneipräparaten erfolgen. Die Wirkstoffe können
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jauch dem Futter oder dem Trinkwasser sowie Lecksteinen zugesetzt werden. Für die Therapie der Helminthiasis
werden vorzugsweise Arzneipräparate verwendet, während für die Prophylaxe die Wirkstoffe vorzugsweise dem Futter oder Trinkwasser
zugesetzt werden.
fast
In/allen Fällen v/erden die Wirkstoffe oral verabreicht, da auf diese Weise .der wurmbefallene Magenr ocfei» Intestinaltrakt am wirksamsten -behandelt werden" kann. ---■
In/allen Fällen v/erden die Wirkstoffe oral verabreicht, da auf diese Weise .der wurmbefallene Magenr ocfei» Intestinaltrakt am wirksamsten -behandelt werden" kann. ---■
Die Arzneipräparate können z.B. in Form von Kapseln, Bolus, Tabletten oder in flüssiger Form verabreicht werden. Hierbei
werden die Wirkstoffe im allgemeinen zusammen mit üblichen, 'pharmakologiseh verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln
und sonstigen üblichen Zusatzstoffen verwendet. Beispiele für geeignete Zusatzstoffe sind Dispergiermittel, wie Bentonit,
Füllstoffe, Zerfallmittel, Gleitmittel oder Bindemittel, v/ie Stärke, Lactose, Talcum, Magnesiumstearat oder Pflanzengummen.
Die Zusammensetzung der vorgenannten Arzneipräparate hinsichtlich ihres Gesamtgewicht und ihres Wirkstoffgehalts kann in
weitem Rahmen variieren. Die Zusammensetzung hängt unter anderem von der Art des zu behandelnden Wirtstieres, von der gewünschten
Dosis und von der Stärke und der Art des Wurmbefalls ab. Für grosse Tiere, wie Schafe, Schweine oder Rinder, werden z.B.
Bolus mit bis zu 15 g, vorzugsweise von 2 bis 10 g, verwendet, die 1 bis 5 g des Wirkstoffs enthalten. Diese Bolus. sowie
kleinere Tabletten enthalten Bindemittel und Gleitmittel und . werden auf bekannte Weise hergestellt. Kapseln enthalten ein Gemisch
aus dem V/irkstoff und Verdünnungsmitteln, wie Stärke oder Lactose. '
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Zur Herstellung flüssiger Präparate werden die Wirkstoffe z.B. in Bentonit dispergiert. Das feste Gemisch wird vor der Verabreichung
mit Wasser angerührt. Die flüssigen Präparate enthalten vorzugsweise etwa 5 "bis 50 Gewichtsprozent eines erfind ungs-.
gemässen Wirkstoffs.
Die Sulfonylbenzimidazole der Erfindung können auch dem Putter
oder Trinkwasser zugesetzt werden. Als Trinkwasserzusatz eignen sich wasserlösliche Salze oder dispergierbare, benetzbare Pulver,
die den Wirkstoff enthalten. Erfindungsgemässe Putterzusatzstoffe
enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die in inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
dispergiert oder mit diesen vermischt ist. Vorzugsweise v/erden solche Trägerstoffe und Verdünnungsmittel verwendet,
die ohnehin einen Bestandteil der tierischen Ernährung darstellen oder darstellen können. Pur die Prophylaxe werden die Wirk—"
stoffe den Futtermitteln in solchen Mitteln zugesetzt,* dass die Tiere etwa 10 bis 70 mg pro Tag und kg Körpergewicht des Wirk- .
Stoffs aufnehmen. ·' - -
In den Futtermittelzusätzen ist der Wirkstoff in relativ hoher
Konzentration vorhanden. Diese Fut'termittelzusätze werden dem
Putter entweder direkt oder nach vorherigem Verdünnen zugesetzt. Für diese Zwecke sind insbesondere essbare Trägerstoffe und
Treber,
Verdünnungsmittel, wie getrockneter/Maismehl, Citrusmehl,
Verdünnungsmittel, wie getrockneter/Maismehl, Citrusmehl,
Permentationsrückstände, gemahlene Muschelschalen, Attapulgus-Ton, Weizenabfalle, lösliche Zuckersirupbestandteile,
Maiskolbenmehl, essbare Pflanzenbestandteile, Mehl von gerösteten, geschälten Sojabohnen, gemahlene Sojabohnen, Sojageeignet
gries, gemahlener Kalkstein oder Antibiotika^ Die Wirkstoffe
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- 14 - . 2U049.6
werden mit den festen inerten !'rager stoff en, z.B. durch. Verreiben,
Rühren, Mahlen oder Schütteln, innig vermischt. Durch die "Auswahl geeigneter Verdünnungsmittel und durch Veränderung des
Verhältnisses von Trägerstoff zu Wirkstoff lassen sich Futter-•
mittelzusätze beliebiger Konzentrationen herstellen. Die Futtermittelzusätze der Erfindung enthalten vorzugsweise etwa 5 bis
50 Gewichtsprozent, insbesondere etwa 10 bis 30 Gewichtsprozent,
des Wirkstoffs. Im allgemeinen bestehen die Futtermittelzusätze
aus einer gleichmässigen Dispersion des Wirkstoffs in dem Verdünnungsmittel. In einigen Fällen ist jedoch der Wirkstoff
an Irägerstoffen absorbiert. ' '
Die Wirkstoffkorizentration im Futter hängt insbesondere von dem
verwendeten Wirkstoff ab. Vorzugsweise betragen die Wirkstoffkonzentrationenim
Futter 0,10 bis 2,0 Prozent. Bei Futtermitteln, die in Form eines Granulats verfüttert werden, wird der
Wirkstoff vorzugsweise bereits bei der Herstellung dem Granulat einverleibt. So wird z.B. für therapeutische Zwecke
Alfalfa-Granulat während der Herstellung mit 0,5 bis 5 g des
Wirkstoffs, bezogen auf 455 g des Granulats, versetzt. Für prophylaktische Zwecke ist der Wirkstoffgehalt entsprechend
niedriger. Der Wirkstoffgehalt in Lecksteinen unterliegt an sich keiner Beschränkung. Vorzugsweise enthalten die, z.B. für
Schafe, Einder und Ziegen, geeigneten Lecksteine 5 bis 25 Gewichtsprozent
des Wirkstoffs.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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2U0496
- B.ei spiel 1 2-£( Methylsulf onyl )-methyl7-benzimidazol
(a) Eine Lösung von 20 g 2-Mercaptomethyl-benzimidazol, 14,6 g
Natriummethylat und 8 ml Methyljodid in 1 Liter Methanol wird
1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äther
extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers wird das
erhaltene 2-/j[Methylthio)-methyl7-benzimidazol aus Äthyläcetat
umkristallisiert.. Man erhält 13 g vom P. 151 bis 1530C
(b) Eine eiskalte Lüs~ig von 5 g des Sulfids von (a) in 200 ml
Chloroform wird mit 12 g m-Chlorbenzoesäure versetzt. Each beendeter
Zugabe wird das Reakt ions gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit bildet sich ein weisser
Niederschlag. Nach dem Verdünnen des Reakti ons gemisch es mit
50 ml V/asser wird der p™ mit gesättigter Kaliumc arbonatlö sung
auf einen Wert von 8 eingestellt. Dieses Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden vereinigt und
mit Wasser "bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen des
Extrakts und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das
zweimal,
kristalline SuIfon, das/aus Äther umkristallisiert wird.
kristalline SuIfon, das/aus Äther umkristallisiert wird.
Man erhält 2,4 g des analytisch reinen SuIfons vom F. I96 bis
1980C. ' .
' B e i s ρ i e 1 2
2-A( Äthylsulf onyl )-methyl7-5-nitrobenzimidazol
(a) eine Lösung von 1,25 g Natrium und 3,6 ml Äthylmercaptan
in 400 ml wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung von 10 g 2-Chlormethyl-5-nitrobenzimidazol versetzt. Das Reaktionsge-
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misch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand wird in V/asser aufgenommen
und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 13 g des öligen 2~/"( Äthyl thio )-methyl7-5-riitrobenzimidazois.
(b) Eine Lösung dieses Öls in 250 ml Chloroform wird nach dem Kühlen in einem Eisbad unter Rühren mit 20 g m-Chlorperbenzoesäure
versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml Wasser versetzt. Anschliessend
wird der pH mit gesättigter Kaliumcarbcnatl'Jc-ig auf einen
Wert von 8 eingestellt, das erhaltene Geraisch wird gründlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt,,
mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus
Aceton erhält man 3»5 g des gewünschten Produkts vom P. 208
bis 2100C. .
Beispiel 3 —
2~2ÜÄthylsülfonyl)~methyl7-5--chlorbenzimidazol
(a) Eine Lösung von 6,4 g Natriumcarbonat und 3»6 g Äthylmercaptan
in 600 ml V/asser wird mit einer Lösung von 8 g 2-Chlor- '
iaethyl-5-chlorbenzimidazol in 300 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Sulfid mit Äther extraliiert. Nach dem
Trocknen und Eindampfen des Extrakts erhält man 9 g des öligen 2-/^Äthylthio)-methyl7-5-chlorbenzimidazols.
(b) Eine eiskalte Lösung von 4,5 g dieses öligen Sulfids in
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50 ml Chloroform wird unter Rühren mit 10,6 g m-Chlorbenzoesäure
versetzt. Nach 30minütigem Rühren "bei Raumtemperatur wird
das Reaktionsgemisch mit 75 ml V/asser versetzt und der p™ wird
mit gesättigter Iialiumcarbonatlösung auf einen Wert von 8 einge-.
stellt. Das erhaltene Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser Ms zur Neutralität gewaschen
und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und zweimaligem Umkristallisieren aus Äceton-Äther erhält' man
1 g des reinen SuIfons vom F. 197 Ms 199°C*
2-/(Methylsulf onyl )-methyl7-5 >
6-dimethyl-benzimidazol
Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-mercaptomethyl-benzimidazol
anstelle des 2-Mercaptomethyl~ benziiaidazols die gewünschte Verbindung.
Beispiel 5
2-Z*(Äthylsulfonyl)'-methyl7--5~hydroxy-b3nzimidazol
Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 2-Ohlormethyl-5-hydroxy-tßnziinidazol
anstelle des 2-Chlormethyl-5.-chlor-benzimidazols
die gewünschte Verbindung. "
Beispiel 6
2--i!C(Methylsulfonyl)-methyl/-'l--benzyl'-b3nzimidazol
Gemäös Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von -l~Benzyl-2-chlorraethyl-benzimidazol
anstelle des 2-Chlormethyl-benzimidazols
die gewünschte Verbindung..
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Beispiel 7 ;
2-/<^Propyl3ulfon.Yl)-meth.yl7-5-t>utyl-ten'zimidazol
TSemäss Beispiel 3'erhält man unter Verwendung von 5-Butyl-2-chlormethyl-tenzimidazol
anstelle des 5-Chlor-2-ehlormethylbenzimidazols und von Propylmereaptan anstelle des Äthylmercaptans
die gewünschte Verbindung.
Beispiele 8 bis 12
Beispiel 3 wird unter Verwendung der in Tabelle I angegebenen.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III1) wiederholt.
Die Oxydation des Reaktionsprodukte mit m-Chlorperbenzoesäure
ergibt die gewünschten Sulfonylbenzimidazole der allgemeinen Formel (I), die ebenfalls in Tabelle I zusammengestellt
sind.
9808/1922
—49—
(ID
Beispiel-Fr. | = Cl · | |
co | 8 R | = 2 (5,6) * H ■ |
O to |
ml Rg |
* CH* β CK |
00 | • r2' | SS 1 |
η | := 2 | |
—» | n! | = Br |
X | ||
Ni | = NH2 (4) | |
9 R | = Benzyl | |
R | = p-Chlorphenyl | |
• R2· | ·— IJ. | |
R2 | = 1 | |
η | = 2 | |
η« | = Cl | |
X | - C4H9 (5) ' | |
10 R | a 37 * | |
ml | = H | |
R2 | = H 7 C4H9 |
|
*2· | ||
HS-CH
■ V
(III·)'
(D
CH, | R | = Cl |
chI | ='2 (5,6) | |
R | = H . | |
η | = 1 3 · | |
ni | = 2 | |
R4 | = CH5 | |
H | R | ' ?= EfH5 (4) |
C4H9 | m | = 1 . |
= Benzyl | ||
r|, | , = p-Chlorphenyl | |
R | = H | |
η | = 1 | |
η1 | _ p | |
H | r4 | — TT |
C6H5 | R | = CH« (5) |
mi | — 1 | |
• R2 | = H ■ °4H9 |
Tabelle I - Fortsetzung
Beispiel-Nr. | η. · | = 0 |
10 | η1 | = 3 |
X | = Cl | |
R' | = OCH, | |
11 | m-, | = 2 5(5,6) |
R2 | = H | |
R2 | = H | |
■ R2' | ||
η | = ι2 5 | |
η· | = 1 | |
X | = Br | |
R | = NO2 (5) | |
12 | 12I ΈΓ |
= 1 — XJ |
Rf, | = H = Ή |
|
η | = 0 | |
η' | = 0 | |
X | = Cl | |
13
η ττ
A = P~fPy 4" = p-Nitrophenyl
R = -ITHCOO-IrCJS7 (4·)
|ι
R2' η η'
X
=
R? = H = C0H,
,3
H 1 3 Br
'(5,6)
= 0 = 3 = H = C6H5
= OCH,
= H
*"* JLa
- HO2 (5)
Jl tt *~ TJ
= H = 0 = 0
- p~3Ü[itroph.enyl
= p-¥itrophenyl
= -NHCOO-I-CrH7 (4)
Ε* =
H J 1
H · C2H5
Beispiele 14 und 15
Beispiel 1 wird unter Verwendung der in Tabelle II aufgeführten
Ausgangsverbiiidungen der allgemeinen Formeln (Ha1) und (lila)
wiederholt. Hierbei erhält man die SuIfonylbenzimidazöle der
allgemeinen Formel (T), die ebenfalls in Tabelle II zusammengestellt
sind.
/ 1 Ί I I
Pi.
in
cm to
OW W
^HWWOHHWO
Il Il Il Il Il Il Il II- Il
HCMCM - K"v -Φ
pi BPiPiPi ti tiPiPi
LTv | |
CM | |
MH | |
VD | tO |
O | W |
CM | O |
FQ | W | LfN | |
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Claims (7)
- Patentans prtiche SuIf onylbenzimidaz öle der allgemeinen Formel (I)βΙΝ,4 U)in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Amino-, Uitro-, Ihiocyanato- oder Mercaptogruppe, einen Niederalkoxy-, Aminoalkyl-, Niederalkyl-, Aryl-niederalkyl-, Aryl- oder Niederalkyl-arylrest oder einen Carbamxnsaureesterrest der allgemeinen Formel -IiHCOOR , in der R^ ein Niederalkyl-,1 2 2' ~κAryl- oder Cycloalkylrest ist, bedeutet, R , R , R , B? und R gleich oder verschieden. sind und Wasser st off atome, üTiederalkyl-, Aryl-· oder substituierte Arylreste darstellen, m die Zahl 1 oder 2, η den Wert 0 oder 1 und n1 den Wert O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten und die Summe von η plus n1 höchstens 4 ist,sowie ihre Säureadditionssalze.1 2 2 * "5
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R, R , R , R ,Rund R Wasserstoff atome sind und η und n1 den Wert 0 haben.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R eine Nitrogruppein 5-Stelluiig, m die Zahl 1, R5 die Methylgruppe und R^, R1, R22'
und R Wasserstoff atome bedeuten und η und n1 den Wert 0 haben. - 4. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R ein Chlor atom in5-Stellung, m die Zahl 1, R5 die Methylgruppe und R4", R1,. R221
und R V/asser st off atome bedeuten und η und n1 den Wert 0 haben.209808/1922 - 5.· Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R eine Isopropoxy-in 5-Stellung . 3 2 2' 1^ 4-carbonylaminogruppe/, m die Zahl 1 und R, R , R ,R und R Wasser st off atome bedeuten und η und n1 den Wert O haben.
- 6. Verfahren zur Herstellung der SuIfony!benzimidazole und ihrer Säureadditionssalze nach Anspruch I bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Halogenalkyl-benzimidazol der allgemeinen Formel (II)(ID
Γ I /nt] x 1 R N R m in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Mercaptid der allgemeinen .Formel (III)3 4in der R und R die vorgenannte Bedeutung haben und M ein Al kali- oder Erdalkaliatom ist, oder
ein 2-Mercaptoalkyl-benzimidazol der allgemeinen Formel (Ha)T^-sa12 2*in der R, R , R , R , m, n, n1 und M die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel (lila)209808/1922-25- 2U0496(iiia)in der R ,.R4 und X die vorgenannte Bedeutung haben, zu einem Sulfid der allgemeinen Formel (IV)(it)1 2 2 · "5 4·umsetzt, in der R, R , R , R , R , R-, m, η und n1 die vorgenannte Bedeutung haben, und das Sulfid der allgemeinen Formel (17) der Oxydation unterwirft, sowie gegebenenfalls die freien Basen in die Säureadditionssalze überführt, - 7. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel'(I) oder deren Säureadditionssalz nach Anspruch sowie gegebenenfalls Tragerstoffen, Verdünnungsmitteln und anderen üblichen Zusätzen.209808/1922
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