DE2140496A1

DE2140496A1 - Sulfonyl benzimidazole und ihre Saure additionssalze, Verfahren zu ihrer Her stellung und Arzneipraparate

Info

Publication number: DE2140496A1
Application number: DE19712140496
Authority: DE
Inventors: Rudiger Dieter Highland Park Narayanan Venkatachala Lakshmi Hightstown NJ Haugwitz (V St A )
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1970-08-12
Filing date: 1971-08-12
Publication date: 1972-02-17
Also published as: GB1366644A; FR2102219B1; CA949974A; US3714180A; FR2102219A1; CH545797A

Description

" Sulfonyl "benzimidazole und ihre Säureadditionssalze, Verfah ren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate "

Priorität: 12. August 1970, V.St.A., Nr. 63 274

Die Erfindung betrifft neue Sulfonylbenzimidazole der allgemeinen Formel (I)

(R)

(D

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Amino-, Nitro-, Thiocyanato- oder Mercaptogruppe, einen Niederalkoxy-, Aminoalkyl-, Niederalkyl-, Aryl-niederalkyl-, Aryl- oder Mederalkyl-arylrest oder einen Carbaminsäureesterrest der all-

5 5
gemeinen Formel -NHCOOR , in der R ein Niederalkyl-, Aryl-

oder Cycloalkylrest ist, bedeutet, R¹, R², R²', R³ und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Aryl- oder substituierte Arylreste darstellen, m die Zahl 1 oder 2, η den Wert 0 oder 1 und n^! den Wert 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten und die Summe von η plus n' höchstens 4

20S8ÖS/1S12

^ sowie ihre Säureadditionssalze.

Nieder
Die/alkylreste umfassen geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe. Vorzugsweise enthalten

1 2

die liiederalkylreste bei den Resten R, R und R bis zu 7 C-At ο -

me.und bei den Resten R und R bis zu etwa 5 C-Atome,

Die Niederalkylreste können auch mit einem der nachfolgend aufgeführten Arylreste substituiert sein.

Die Hiederalkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein und bis zu 7 C-Atome aufweisen. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe oder andere AIkoxyreste, die sich von den vorgenannten Alkylresten ableiten. Darüber hinaus umfasst die Bezeichnung Niederalkoxyrest auch Niederalkylendioxyreste, die über jeweils ein Sauerstoffatom mit zwei verschiedenen C-Atomen des Benzolrings verknüpft sind. Spezielle Beispiele sind die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe oder andere Alkylendioxyreste, die sich you den vorgenannten Alkylresten ableiten. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Präge. Chlor- und Bromatome werden bevorzugt. Die Aminogruppen können· substituiert sein und schliessen Mono- und Di-(niederalkyl)-gruppen ein, in denen der Niederalkylrest 1 bis etwa 7 C-Atome aufweist. Spezielle Beispiele sind die Methylamino-, Ä'thylamino-, Isopropylamino-, Heptylamino-,' Dirnetbylamino-, Diäthylamino-, Methyläthylamino-, Methylbutyl-

. . Ami no

amino- oder A'thylisopropylaminogruppe, oder Reste von/derivaten

2 0 3308/1922

2H0496

von HalogencarlDonsäureestern .der allgemeinen Formel

Il

XO-OR⁵

5 in der X ein Brom- oder Chloratom ist und R die vorgenannte

Bedeutung hat.

Geeignete Arylreste sind z.B. monocyclische oder bicyclische, einwertige oder zweiwertige aromatische Ringsysteme, wie die Phenyl-, liaphthyl-, Phenylen- oder Naphthylengruppe. Die Arylreste können als Substituenten Niederalkylreste tragen, die für R, R¹, R², R²', R⁵ und R⁴" genannt sind.

Bedeutet m die Zahl 2, so können die Reste R gleich oder verschieden sein.

Die Sulfonylbenzimidazole der allgemeinen Formel (I) bilden mit anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. Geeignete Säuren sind z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie die bevorzugte Chlor- und Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Metharisulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure. Die Salzbildung stellt häufig eine vorteilhafte Massnahme zur Isolierung der gewünschten Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch dar. Aus den Säureadditionssalzen erhält man die freie Base durch Behandeln mit Laugen, z.B. mit Natronlauge.

Bevorzugt v/erden diejenigen Sulfonylbenzimidazole der allgemeinen Formel (i), in der R, R¹, R², R²', R⁵ und R⁴" Wasserstoffatome darstellen, η den Wert 0 hat und n^f die Zahl 1 bedeutet.

209808/1922

Spezielle Beispiele sind:

2U0496

1.

I! CH₂-S-CE,

-NH

2.

CH-. I ³U

CH-S-CH₀ 3

■^y

J-CIL

3.

Il

CH-S-CH_n

γ ι

NCH

C₂H₅

CH

Il

^C2^H5 CH.

5.

•NH

S CH"

Il ■

.CH.

-CH-

209808/1922

2UQ496

CH₂-CH-

Il s-

Il

CH₂-CH

CH

OCH-

HO

-NH

Il , ^c5^Hii

S CH

^C6^H13

S CH

« - CH

O ^Cti3

209808/1922

11.

CH,

I '

NH

N.

NH

Il

Ii

CH,

N-

SCNi

NH

W ' S-^- CH II >

CH.

CH

?2^H5

(CH₂)-

KfH Il

S CH.

Il

CH₃OOCNH

NH

-CH,

S —CH

209808/1922

CH₂- C— (CH₂) ₂-

S— CH -CH

CH.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Sulfonylbenziraidazole der allgemeinen Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2-Halogenalkyl-benzimidazol der allgemeinen Formel (II)

(H)

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Mercaptid der allgemeinen Formel (III)

(III)

3 4

in der R und R die vorgenannte Bedeutung haben und M ein Alkali- oder Erdalkaliatom ist, oder
ein 2-Hercaptoalkyl-fcfenziniidazol der allgemeinen Formel (Ha)

209808/192 2

2U0496

R²

12 2»

in der R, R , R , R , m, η, n^f und M die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Halogenverhindung der allgemeinen Formel (lila)

(HIa)

in der R^ ._- R¹*· ^ünd X die'vorgenannte Bedeutung haben,' zu einem Sulfid der allgemeinen Formel (IV)

^m ■ ■ ■ R

umsetzt, in der R, R"% R , R , R^, R^", m, η und n¹ die vorgenannte Bedeutung haben und das Sulfid der allgemeinen Formel (IV) der Oxydation unterwirft, sowie gegebenenfalls die freien Basen in die Säureadditionssalze überführt.

,Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung des 2-Halogenalkyl~benziraidazols der allgemeinen Formel (II) mit dem Mercaptid der allgemeinen Formel (III) im Mol verhältnis von etwa 1 : 1 bis 1 : 10 in Gegenwart von protischen oder aprotischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei !Temperaturen von etwa 0 bis 153°C.

2 0 9808/1922

In ähnlicher Weise erfolgt die Umsetzung des 2-Mercaptoalkylbenzimidazole der allgemeinen Formel (Ha) mit der Halogenver-Mndung der allgemeinen Formel (lila) vorzugsweise bei einem Molverhältnis von etwa 1 : 1 bis 10 : 1 in Gegenwart der vorgenannten protischen oder aprotisehen Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 130 C.

Spezielle Beispiele für Alkali- und Erdalkaliatome sind Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumatome.

Die Oxydation des Sulfids der allgemeinen Formel (IY) erfolgt über das SuIfoxid der allgemeinen Formel (V)

1 2 2' 3 4

in der R, R , R , R , R , R , m, η und n¹ die vorgenannte Bedeutung haben.

Für die Oxydation kommen organische und anorganische Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure oder Kaliumpermanganat in Frage. Weitere geeignete Oxydationsmittel sind in "The Organic Chemistry of Sulfur", Seite bis 773, J. Wiley and Sons, New York, 1949_f beschrieben.

Die Oxydation wird vorzugsv/eise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Bei Verwendung von Persäuren oder Wasserstoffperoxid sind z.B. Essigsäure, Aceton oder Chloroform und bei Verwendung von Kaliumpermanganat z.B. verdünnte Schwefelsäure, Äthanol, Tetrachlorkohlenstoff, Wasser oder Benzol als Lösungsmittel ge-

209808/1922

2H0496

eignet.

Die Oxydation wird bei Temperaturen von etwa 0 bis 10O⁰C über einen Zeitraum von etwa 1 bis 24 Stunden vorgenommen. Das Oxydationsmittel wird in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1 bis 10 : 1, jeweils bezogen auf das Sulfid der allgemeinen Formel (IY), verwendet.

Das 2-Halogenalkyl-benzimidazol der allgemeinen Formel (II) und das 2-Mereaptoalkyl—benzimidazol der allgemeinen Formel (Ha) sind bekannt und können gemäss dem Reaktionsschema, in dem R,

12 2' 3 4

R, R, R f R , R , m, η und n¹ die vorgenannte Bedeutung haben,

hergestellt werden:

(VII)

(VIII)

(Ha·)

Die Umsetzungen werden vorzugsweise in saurem Medium, z.B. in verdünnter Salzsäure, gemäss der in "Journal of the Chemical Society (1928), 2593 beschriebenen »Phillips Benzimidazole Synthesis" durchgeführt.

Hierbei erhält man bei der umsetzung des o-Phenylendiaminderivats der allgemeinen Formel (Vl) mit der Halogenalkansäure der allge-

209808/1922

2U0496

meinen Formel (VII) das 2-Halogenalkyl-benzimidazol der allgemeinen Formel (II). Bei der Umsetzung des o-Phenylendiamins der allgemeinen Formel (VI) mit der Mercaptoalkansäure der allgemeinen Formel (VIII) erhält man zunächst das Mercaptoalkyl-benz-.imidazol der allgemeinen Formel(Ha¹),das anschliessend durch Behandlung mit einer Base, v/ie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder mit Metallalkoholaten, wie Natriummethylat, in das 2r-Mercaptoalkyl-benzimidazol der allgemeinen Formel (Ha) überführt wird.

Die Sulfonylbenzimida?ⁿ3e der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sind wertvolle Anthelmintika, die sich zur Bekämpfung und/oder Verhinderung von Wurmbefall bei Haustieren, wie Schweinen, Pferden, Rindern, Schafen und Ziegen, eignen. Die verabreichte Wirkstoffdosis hängt in hohem Mass von dem speziellen Sulfonylbenzimidazol, der Stärke des Wurmbefalls und von der Art der zu behandelnden Tiere ab. Im allgemeinen werden die Sulfonylbenzimidazole der Erfindung in Dosen von etwa 50 bis 300 mg, vorzugsweise 100 bis 200 mg, jeweils pro Tag und kg Körpergewicht, verwendet. Die Wirkstoffe werden entweder als Einzeldosis oder unterteilt in mehrere kleinere Dosen verabreicht. Gegebenenfalls kann die Behandlung über mehrere Tage ausgedehnt werden, wobei die Tagesdosis gegebenenfalls erniedrigt wird. Selbstverständlich werden bei prophylaktischer Verabreichung geringere Wirkstoffdosen angewendet, vorzugsweise etwa 10 bis 70 mg pro Tag und kg Körpergewicht.

Die Verabreichung der Sulfonylbenzimidazole der Erfindung kann in Form von Arzneipräparaten erfolgen. Die Wirkstoffe können

209808/1922

- 12 - - 2U0496

jauch dem Futter oder dem Trinkwasser sowie Lecksteinen zugesetzt werden. Für die Therapie der Helminthiasis werden vorzugsweise Arzneipräparate verwendet, während für die Prophylaxe die Wirkstoffe vorzugsweise dem Futter oder Trinkwasser zugesetzt werden.

fast
In/allen Fällen v/erden die Wirkstoffe oral verabreicht, da auf diese Weise .der wurmbefallene Magenr ocfei» Intestinaltrakt am wirksamsten -behandelt werden" kann. ---■

Die Arzneipräparate können z.B. in Form von Kapseln, Bolus, Tabletten oder in flüssiger Form verabreicht werden. Hierbei werden die Wirkstoffe im allgemeinen zusammen mit üblichen, 'pharmakologiseh verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und sonstigen üblichen Zusatzstoffen verwendet. Beispiele für geeignete Zusatzstoffe sind Dispergiermittel, wie Bentonit, Füllstoffe, Zerfallmittel, Gleitmittel oder Bindemittel, v/ie Stärke, Lactose, Talcum, Magnesiumstearat oder Pflanzengummen. Die Zusammensetzung der vorgenannten Arzneipräparate hinsichtlich ihres Gesamtgewicht und ihres Wirkstoffgehalts kann in weitem Rahmen variieren. Die Zusammensetzung hängt unter anderem von der Art des zu behandelnden Wirtstieres, von der gewünschten Dosis und von der Stärke und der Art des Wurmbefalls ab. Für grosse Tiere, wie Schafe, Schweine oder Rinder, werden z.B. Bolus mit bis zu 15 g, vorzugsweise von 2 bis 10 g, verwendet, die 1 bis 5 g des Wirkstoffs enthalten. Diese Bolus. sowie kleinere Tabletten enthalten Bindemittel und Gleitmittel und . werden auf bekannte Weise hergestellt. Kapseln enthalten ein Gemisch aus dem V/irkstoff und Verdünnungsmitteln, wie Stärke oder Lactose. '

209808/1922

-13- 2U0496

Zur Herstellung flüssiger Präparate werden die Wirkstoffe z.B. in Bentonit dispergiert. Das feste Gemisch wird vor der Verabreichung mit Wasser angerührt. Die flüssigen Präparate enthalten vorzugsweise etwa 5 "bis 50 Gewichtsprozent eines erfind ungs-. gemässen Wirkstoffs.

Die Sulfonylbenzimidazole der Erfindung können auch dem Putter oder Trinkwasser zugesetzt werden. Als Trinkwasserzusatz eignen sich wasserlösliche Salze oder dispergierbare, benetzbare Pulver, die den Wirkstoff enthalten. Erfindungsgemässe Putterzusatzstoffe enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die in inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln dispergiert oder mit diesen vermischt ist. Vorzugsweise v/erden solche Trägerstoffe und Verdünnungsmittel verwendet, die ohnehin einen Bestandteil der tierischen Ernährung darstellen oder darstellen können. Pur die Prophylaxe werden die Wirk—" stoffe den Futtermitteln in solchen Mitteln zugesetzt,* dass die Tiere etwa 10 bis 70 mg pro Tag und kg Körpergewicht des Wirk- . Stoffs aufnehmen. ·' - -

In den Futtermittelzusätzen ist der Wirkstoff in relativ hoher Konzentration vorhanden. Diese Fut'termittelzusätze werden dem Putter entweder direkt oder nach vorherigem Verdünnen zugesetzt. Für diese Zwecke sind insbesondere essbare Trägerstoffe und

Treber,
Verdünnungsmittel, wie getrockneter/Maismehl, Citrusmehl,

Permentationsrückstände, gemahlene Muschelschalen, Attapulgus-Ton, Weizenabfalle, lösliche Zuckersirupbestandteile, Maiskolbenmehl, essbare Pflanzenbestandteile, Mehl von gerösteten, geschälten Sojabohnen, gemahlene Sojabohnen, Sojageeignet gries, gemahlener Kalkstein oder Antibiotika^ Die Wirkstoffe

209808/1922

- 14 - . 2U049.6

werden mit den festen inerten !'rager stoff en, z.B. durch. Verreiben, Rühren, Mahlen oder Schütteln, innig vermischt. Durch die "Auswahl geeigneter Verdünnungsmittel und durch Veränderung des Verhältnisses von Trägerstoff zu Wirkstoff lassen sich Futter-• mittelzusätze beliebiger Konzentrationen herstellen. Die Futtermittelzusätze der Erfindung enthalten vorzugsweise etwa 5 bis 50 Gewichtsprozent, insbesondere etwa 10 bis 30 Gewichtsprozent, des Wirkstoffs. Im allgemeinen bestehen die Futtermittelzusätze aus einer gleichmässigen Dispersion des Wirkstoffs in dem Verdünnungsmittel. In einigen Fällen ist jedoch der Wirkstoff an Irägerstoffen absorbiert. ' '

Die Wirkstoffkorizentration im Futter hängt insbesondere von dem verwendeten Wirkstoff ab. Vorzugsweise betragen die Wirkstoffkonzentrationenim Futter 0,10 bis 2,0 Prozent. Bei Futtermitteln, die in Form eines Granulats verfüttert werden, wird der Wirkstoff vorzugsweise bereits bei der Herstellung dem Granulat einverleibt. So wird z.B. für therapeutische Zwecke Alfalfa-Granulat während der Herstellung mit 0,5 bis 5 g des Wirkstoffs, bezogen auf 455 g des Granulats, versetzt. Für prophylaktische Zwecke ist der Wirkstoffgehalt entsprechend niedriger. Der Wirkstoffgehalt in Lecksteinen unterliegt an sich keiner Beschränkung. Vorzugsweise enthalten die, z.B. für Schafe, Einder und Ziegen, geeigneten Lecksteine 5 bis 25 Gewichtsprozent des Wirkstoffs.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

209808/1922

2U0496

- B.ei spiel 1 2-£( Methylsulf onyl )-methyl7-benzimidazol

(a) Eine Lösung von 20 g 2-Mercaptomethyl-benzimidazol, 14,6 g Natriummethylat und 8 ml Methyljodid in 1 Liter Methanol wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers wird das erhaltene 2-/j[Methylthio)-methyl7-benzimidazol aus Äthyläcetat umkristallisiert.. Man erhält 13 g vom P. 151 bis 153⁰C

(b) Eine eiskalte Lüs~ig von 5 g des Sulfids von (a) in 200 ml Chloroform wird mit 12 g m-Chlorbenzoesäure versetzt. Each beendeter Zugabe wird das Reakt ions gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit bildet sich ein weisser Niederschlag. Nach dem Verdünnen des Reakti ons gemisch es mit 50 ml V/asser wird der p™ mit gesättigter Kaliumc arbonatlö sung auf einen Wert von 8 eingestellt. Dieses Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden vereinigt und mit Wasser "bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen des Extrakts und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das

zweimal,
kristalline SuIfon, das/aus Äther umkristallisiert wird.

Man erhält 2,4 g des analytisch reinen SuIfons vom F. I96 bis 198⁰C. ' .

' B e i s ρ i e 1 2

2-A( Äthylsulf onyl )-methyl7-5-nitrobenzimidazol (a) eine Lösung von 1,25 g Natrium und 3,6 ml Äthylmercaptan in 400 ml wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung von 10 g 2-Chlormethyl-5-nitrobenzimidazol versetzt. Das Reaktionsge-

209808/1922

2U0496

misch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in V/asser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 13 g des öligen 2~/"( Äthyl thio )-methyl7-5-riitrobenzimidazois.

(b) Eine Lösung dieses Öls in 250 ml Chloroform wird nach dem Kühlen in einem Eisbad unter Rühren mit 20 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml Wasser versetzt. Anschliessend wird der p_H mit gesättigter Kaliumcarbcnatl'Jc-ig auf einen Wert von 8 eingestellt, das erhaltene Geraisch wird gründlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt,, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 3»5 g des gewünschten Produkts vom P. 208 bis 210⁰C. .

Beispiel 3 —

2~2ÜÄthylsülfonyl)~methyl7-5--chlorbenzimidazol

(a) Eine Lösung von 6,4 g Natriumcarbonat und 3»6 g Äthylmercaptan in 600 ml V/asser wird mit einer Lösung von 8 g 2-Chlor- ' iaethyl-5-chlorbenzimidazol in 300 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Sulfid mit Äther extraliiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Extrakts erhält man 9 g des öligen 2-/^Äthylthio)-methyl7-5-chlorbenzimidazols.

(b) Eine eiskalte Lösung von 4,5 g dieses öligen Sulfids in

209808/1922

50 ml Chloroform wird unter Rühren mit 10,6 g m-Chlorbenzoesäure versetzt. Nach 30minütigem Rühren "bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 75 ml V/asser versetzt und der p™ wird mit gesättigter Iialiumcarbonatlösung auf einen Wert von 8 einge-. stellt. Das erhaltene Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser Ms zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und zweimaligem Umkristallisieren aus Äceton-Äther erhält' man

1 g des reinen SuIfons vom F. 197 Ms 199°C*

Beispiel 4

2-/(Methylsulf onyl )-methyl7-5 > 6-dimethyl-benzimidazol Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-mercaptomethyl-benzimidazol anstelle des 2-Mercaptomethyl~ benziiaidazols die gewünschte Verbindung.

Beispiel 5

2-Z*(Äthylsulfonyl)'-methyl7--5~hydroxy-b3nzimidazol Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 2-Ohlormethyl-5-hydroxy-tßnziinidazol anstelle des 2-Chlormethyl-5.-chlor-benzimidazols die gewünschte Verbindung. "

Beispiel 6

2--i!C(Methylsulfonyl)-methyl/-'l--benzyl'-b3nzimidazol Gemäös Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von -l~Benzyl-2-chlorraethyl-benzimidazol anstelle des 2-Chlormethyl-benzimidazols die gewünschte Verbindung..

209808/ 1922

Beispiel 7 ^;

2-/<^Propyl3ulfon.Yl)-meth.yl7-5-t>utyl-ten'zimidazol TSemäss Beispiel 3'erhält man unter Verwendung von 5-Butyl-2-chlormethyl-tenzimidazol anstelle des 5-Chlor-2-ehlormethylbenzimidazols und von Propylmereaptan anstelle des Äthylmercaptans die gewünschte Verbindung.

Beispiele 8 bis 12

Beispiel 3 wird unter Verwendung der in Tabelle I angegebenen. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III¹) wiederholt. Die Oxydation des Reaktionsprodukte mit m-Chlorperbenzoesäure ergibt die gewünschten Sulfonylbenzimidazole der allgemeinen Formel (I), die ebenfalls in Tabelle I zusammengestellt sind.

9808/1922

Tabelle I

—49—

(ID

	Beispiel-Fr.	= Cl ·
co	8 R	= 2 (5,6) * H ■
O to	^ml Rg	* CH* β CK
00	• r2'	SS 1
	η	:= 2
—»	n^!	= Br
	X
Ni		= NH₂ (4)
	9 R	= Benzyl
	R	= p-Chlorphenyl
	• ^R2·	·— IJ.
	R²	= 1
	η	= 2
	η«	= Cl
	X	- C₄H₉ (5) '
	10 R	a 37 *
	^ml	= H
	^R2	= H 7 C₄H₉
	*2·

HS-CH

■ V

(III·)'

(D

CH,	R	= Cl
chI		='2 (5,6)
	R	= H .

	η	= 1 ³ ·
	ni	= 2
	^R4	= CH₅
H	R	' ?= EfH₅ (4)
C₄H₉	m	= 1 .
		= Benzyl
	r\|,	, = p-Chlorphenyl
	R	= H
	η	= 1
	η¹	_ p
H	r4	— TT
C₆H₅	R	= CH« (5)
	^mi	— 1
• R²	= H ■ °4^H9

Tabelle I - Fortsetzung

Beispiel-Nr.	η. ·	= 0
10	η¹	= 3
	X	= Cl
	R'	= OCH,
11	m-,	= 2 ⁵(5,6)
	^R2	= H
	R²	= H
	■ R²'
	η	= ι^{2 5}
	η·	= 1
	X	= Br
	R	= NO₂ (5)
12	¹²I ΈΓ	= 1 — XJ
	Rf,	= H = Ή
	η	= 0
	η'	= 0
	X	= Cl

13

η ττ

A ⁼ P~fPy ⁴" = p-Nitrophenyl

R = -ITHCOO-IrCJS₇ (4·)

|ι

R²' η η' X

=

R? = H = C₀H,

,3

H 1 3 Br

'(5,6)

= 0 = 3 = H = C₆H₅

= OCH,

⁼ H

*"* JLa

- HO₂ (5)

Jl tt *~ TJ

= H = 0 = 0

- p~3Ü[itroph.enyl = p-¥itrophenyl

= -NHCOO-I-CrH₇ (4)

Ε* =

H ^J 1

H · C₂H₅

Beispiele 14 und 15

Beispiel 1 wird unter Verwendung der in Tabelle II aufgeführten Ausgangsverbiiidungen der allgemeinen Formeln (Ha¹) und (lila) wiederholt. Hierbei erhält man die SuIfonylbenzimidazöle der allgemeinen Formel (T), die ebenfalls in Tabelle II zusammengestellt sind.

/ 1 Ί I I

Pi.

in

cm to

OW W

^HWWOHHWO

Il Il Il Il Il Il Il II- Il

HCMCM - K"v -Φ pi BPiPiPi ti tiPiPi

	LTv
	CM

MH
VD	tO
O	W
CM	O

	FQ	W	LfN
	Il	Il	W
		UD
		O
cd H		CM
H		O
		Il

CvI

W ο

t
W

SHWOWWOOH Il Il Il Il Ii Il Il Il Il

H CM CM to ~φ

CM

w"

m wo

Il If Il

XPiPi

W ω

CJ

erf

M
M

cm

° " " '■ W O
Il Il Il Il Il

ti

-IH

Il I!

Hwci
ti fH Ph ρ:, ίί rf CM

tn,
W
O

tA

{?! H W O W O r-l Ii !I Il Il Il Il Il

H cjci

(4 ti Pi rfi PM £{

Ö 0 8 / i a

Claims

Patentans prtiche SuIf onylbenzimidaz öle der allgemeinen Formel (I)

^βΙΝ,4 U)

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Amino-, Uitro-, Ihiocyanato- oder Mercaptogruppe, einen Niederalkoxy-, Aminoalkyl-, Niederalkyl-, Aryl-niederalkyl-, Aryl- oder Niederalkyl-arylrest oder einen Carbamxnsaureesterrest der allgemeinen Formel -IiHCOOR , in der R^ ein Niederalkyl-,

1 2 2' ~κ

Aryl- oder Cycloalkylrest ist, bedeutet, R , R , R , B? und R gleich oder verschieden. sind und Wasser st off atome, üTiederalkyl-, Aryl-· oder substituierte Arylreste darstellen, m die Zahl 1 oder 2, η den Wert 0 oder 1 und n¹ den Wert O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten und die Summe von η plus n¹ höchstens 4 ist,sowie ihre Säureadditionssalze.

1 2 2 * "5
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R, R , R , R ,R

und R Wasserstoff atome sind und η und n¹ den Wert 0 haben.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R eine Nitrogruppe

in 5-Stelluiig, m die Zahl 1, R⁵ die Methylgruppe und R^, R¹, R²

2'
und R Wasserstoff atome bedeuten und η und n¹ den Wert 0 haben.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R ein Chlor atom in

5-Stellung, m die Zahl 1, R⁵ die Methylgruppe und R⁴", R¹,. R²

2¹
und R V/asser st off atome bedeuten und η und n¹ den Wert 0 haben.

209808/1922
5.· Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R eine Isopropoxy-

in 5-Stellung . 3 2 2' ¹^ 4-carbonylaminogruppe/, m die Zahl 1 und R, R , R ,R und R Wasser st off atome bedeuten und η und n¹ den Wert O haben.
6. Verfahren zur Herstellung der SuIfony!benzimidazole und ihrer Säureadditionssalze nach Anspruch I bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Halogenalkyl-benzimidazol der allgemeinen Formel (II)

(ID

Γ I /nt] x 1 R N R m

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Mercaptid der allgemeinen .Formel (III)

3 4

in der R und R die vorgenannte Bedeutung haben und M ein Al kali- oder Erdalkaliatom ist, oder
ein 2-Mercaptoalkyl-benzimidazol der allgemeinen Formel (Ha)

T^-^sa

12 2*

in der R, R , R , R , m, n, n¹ und M die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel (lila)

209808/1922

-25- 2U0496

(iiia)

in der R ,.R⁴ und X die vorgenannte Bedeutung haben, zu einem Sulfid der allgemeinen Formel (IV)

_(it)

1 2 2 · "5 4·

umsetzt, in der R, R , R , R , R , R-, m, η und n¹ die vorgenannte Bedeutung haben, und das Sulfid der allgemeinen Formel (17) der Oxydation unterwirft, sowie gegebenenfalls die freien Basen in die Säureadditionssalze überführt,
7. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel'(I) oder deren Säureadditionssalz nach Anspruch sowie gegebenenfalls Tragerstoffen, Verdünnungsmitteln und anderen üblichen Zusätzen.

209808/1922