FI60203B - Foerfarande foer framstaellning av saosom maskmedel anvaendbara 2-karbalkoxiamino-5(6)-fenylsulfonyloxibensimidazoler - Google Patents

Description

rBl KUULUTUSJULKAISU ^nonT jye IBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 0203 «Rä® C (45) ?~tr.'A'-A 10 12 1}:1 ^ T ^ (51) Kv.lk.3/lnt.ci.3 C 07 B 235/32 SUOMI — FINLAND (21) Putuntclhukomu* — Patuntanseknlng ^2397 (22) Htkemlspilvi —Araeknln(Mla( 26.08.75 (23) Alkupilvl — GIMfhutaduc 26.08.75 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offuotllg 29.02.76

Patentti· j· rekisterihallitus ,,,. ......... . . ., ,. .

_ _ . . . . . . (44) NlhUvIiulpsnon ja kuuLulkllsun pvm. — a 0

Patent· och registerstyrelsen v ' Anteksn utlsgd oeh uti.skriftun publkund 31.08.8l (32)(33)(31) Pyydetty utuoikuus —Buglrd prioritet 28.08.7¾

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2^1201.9 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, 6230 Frankfurt (Main) 80, Saksan Liittotasavalta- Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Heinz Loeve, Kelkheim/Taunus, Josef Urbanietz, Schwalbach/Taunus,

Dieter Duwel, Hofheim/Taunus, Reinhard Kirsch, Niederjosbach/Taunus,

Saksan Liitfcotasavalta-Förburidsrepubliken Tyskland(DE) (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä matolääkkeenä käyttökelpoisten 2-karbalkoksiamino-5(6)~ fenyylisulfonyylioksibehtsimidatsolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av säsom maskmedel användbara 2-karbalkoxiamino-5(6)-fenylsulfonyloxibensimidazoler 2-karbalkoksiaminobentsimidatsolyyli-johdannaiset, joilla on 5 (6 )-asemassa alkyyli-, asyyli-, fenoksi- ja fenyy litioryhmiä , ovat tunnettuja antihelmintteinä (P. Actor et ai., Nature 215, 321 (1967); DE-hakemus j ulkais ut 2 029 6 37 , 2 164 690 ja 2 36 3 348).

Keksintö kohdistuu menetelmään matolääkkeenä käyttökeInoisten 2-karbalkoks i amino-5 (6 )-fenyylisulfonyylioksibentsimidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava (1) ^ ° [§OC-NH-C00Ri

H

2 60203 jossa on 1-4 C-atomia sisältävä alkyyli, ja R^ ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, halogeeni, trifluorimetyyli, 1-4 C-atomia sisältävä alkyyli tai CN.

Substituenttien R^, R^ ja R^ alkyylinä tulevat kysymykseen metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli , sek.-butyyli ja tert.-butyyli. Substituenttien R2 ja R3 halogeeniatome ina tulevat kysymykseen fluori, kloori, bromi ja jodi.

Erityisen edullisia kaavan (1) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R^ on metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli, R2 on vety tai kloori ja R^ on vety, kloori tai trifluorimetyyli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että o-fenyleenidiamiinijohdannainen, jolla ,on kaava (2) jossa P2 3a Pg merkitsevät samaa kuin kaavassa (1), kondensoidaan pH-alueella 1-6, edullisesti 2-5, a) joko alkyyli-S-metyylitiovirtsa-ainekarboksilaatin kanssa, jolla on kaava (3) |®3 HN = C-N-C00R1 (3)

H

jossa R^ merkitsee samaa kuin kaavassa (1), tai b) syanamidikarboksilaatin kanssa, jolla on kaava (4) NC-N-COOR.

| 1 (4)

H

jossa P^ merkitsee samaa kuin kaavassa (1), tai c) saatetaan reagoimaan N-dikloorimetyleenikarbamidihappo-es terin kanssa, jolla on kaava (5) / P^O-C-N = c^^cl (5) ( 3 60203 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, edullisesti lämpöti lavä li llä -10...+40°C emäksen läsnäollessa, tai d) saatetaan reagoimaan bis-alkyyli tai bis-aryylitiomety-leeniaminomuurahaishappoesterin kanssa, jolla on kaava (6) j;c = N-C-OR. (6) tt 1 R5S^ 0 jossa R^ merkitsee samaa kuin kaavassa (1), ja R^ ja Rg ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät 1-4 C-atomia sisältävää alkyyliä, 3-5 C-atomia sisältävää alkenyyliä, sykloheksyyliä tai mahdollisesti substituoitua fenyyliä tai bentsyyliä, (7) (8) joissa substituentit X toisistaan riippumatta merkitsevät halogeeni-atomia, metyyli- tai nitroryhmää, tai jossa R^ ja R& voivat myös olla sulkeutuneina renkaaksi, joka sisältää 2 tai 3 metyleeniryhmää, ja jossa n on 0, 1 tai 2.

Reaktioiden kulkua voidaan esittää seuraavilla kaavioilla.

H

60203 R? ^£^-so2ci R2^\-s02-°Y^>I^NH2<-- + (13) ^nnh9 (2) (12) (14) sch3 HN = {:-N-COOR, I 1

H

(3) H2M-(j = NH 2.H2so4 -!-> C1 | S CH ~ Z-Ξ- ^C=N-C-OR, 3 Cl/ (5) 1 (9) ^ NC-NCa (11) C1C00R1 (10) ^ b TD o NC-N-COOR. -> I l_2_ /=N" S~0R1 H r5< ! (4) b 0 (6) ψ R2 ^gyso2-o -NH COOR1

H

(1) 5 60203

Reaktion suorittamiseksi kohdan a) mukaan sekoitetaan ensin veteen kaavan (9) mukaista S-metyylitiovirtsa-ainesulfaattia ja kaavan (10) mukaista kloorimuurahaishappoesteriä, jossa merkitsee samaa kuin kaavassa (1), seokseen lisätään tipoittaan vahvaa emästä, esimerkiksi 25 %:ista natriumhydroksidiliuos ta, pitäen tällöin lämpötilan alhaisena, edullisesti 0°C:ssa. Muodostunutta kaavan (3) mukaista alkyyli-S-metyylitiovirtsa-ainekarboksilaattia ei tarvitse eristää.

Kaavan (10) mukaisina kloorimuurahaishappoestereinä tulevat kysymykseen esimerkiksi kloorimuurahaishappometyyliesteri, kloorimuurahaishappoetyyliesteri, kloorimuurahaishappopropyyliesteri, kloorimuurahaishappo!sopropyyliesteri, kloorimuurahaishappobutyy lies teri , kloorimuurahaishappoisobutyyliesteri, kloorimuurahaishappo-tert.-butyyliesteri.

Edellä kuvatulla tavalla saadun reaktioseoksen dH säädetään sitten edullisesti arvoon 2-5, tarkoituksenmukaisesti lisäämällä orgaanista hapooa, kuten etikkahappoa tai maitohappoa. Sitten lisätään kaavan (2) mukaista o-fenyleenidiamiinijohdannaista joko vaoaana emäksenä tai happoadditiosuolana, esimerkiksi hydrokloridina. Viimeksimainitussa tapauksessa voi olla edullista lisätä puskuriksi orgaanisen hapon alkalisuolaa.

Reaktiossa lämpötila on tarkoituksenmukaisesti 30-100°C välillä; reaktioaika voi olla 30 minuutista 10 tuntiin. Sivutuotteena vapautuu metyleenimerkaptaania. Kaavan (1) mukaisen 2-karb-alkoksiamino-5(6)-fenyylisulfonyylioksibentsimidatsolin eristäminen tapahtuu tavanomaisesti, esim. laimentamalla reaktioseos vedellä ja suodattamalla erottunut tuote.

Näin saadaan: Sp^ (°C) 2-karbometoksi -5 (6 )-fenyy lisulfonyy lioksibentsimidatsol.i 2 M2 (ha j . ) " -(4-kloori-fenyylisulfonyylioksi-bents- imidatsoli 230 (haj .) " 3-kloori- " " 250 (haj.) " 3,M-dikloori- " " 255 (haj.) " 3,5-dikloori- " " 280 (haj.) 6 ουζυ ό sp. (°C) 2-kurbometoksi-5(6)-(3-bromi-fenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsoli 242 (haj . ) " 4-metyyli- " " 237 (haj.) " 3-metyyli- " " 250 (haj.) " 3-trifluorimetyyli- " " 215 (haj . )

Reaktion suorittamiseksi kohdan b) mukaan lisätään ensin vastaavanlainen kaavan (10) mukainen kloorimuurahaishapnoesteri kuin reaktiossa kohdan a) mukaan suolamuodossa, edullisesti kalsium-suolana olevan syanamidin (1) vesisuspensioon, jolloin reaktio-lämpötila pidetään jäähdyttämällä 40-60° välillä. Erottuneiden tummien sivutuotteiden Doissuodatuksen jälkeen suodoksesta saadaan kaavan (4) mukainen syanamidikarboksilaatti.

Näin saatu syanamidikarboksilaatti (4) saatetaan reagoimaan o-fenyleenidiamiinijohdannaisen (2) kanssa, ja seoksen pH säädetään lisäämällä mineraalihappoa, esimerkiksi väkevää suolahappoa, pH-arvoon 1-6, edullisesti 2-4. Reaktiossa reaktioseoksen lämpötila pidetään tarkoituksenmukaisesti 30-100° välillä, ja reaktioaika on 30 minuutista 10 tuntiin riippuen o-feny leenidiamiini johdannaisen reaktiokyvystä. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen saostunut reaktiotuote (1) eristetään suodattamalla ja pesemällä, o-fenyleeni-dianiinijohdannainen (2) voidaan saattaa reagoimaan alkyyli-S-metyylitiovirtsa-ainekarboksilaatin (3) kanssa joko vapaana amiinina edellä kuvatulla tavalla tai happoadditiosuolanaan sopivan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, kuten suolahapon, rikkihapon, etikka-hapon, oksaalihapon ym. kanssa.

Kohdan c) mukaisen reaktion suorituksessa saatetaan tarkoituksenmukaisesti 1 mooli kaavan (2) mukaista o-fenyleenidiamiinijohdannaista reaktioon emäksen (2 moolia) läsnäollessa 1 moolin kanssa kaavan (5) mukaista N-dikloorimety leenikarbamiinihappoes teriä .

Emäksinä tulevat kysymykseen alkali- ja maa-alkalihydroksidit, -karbonaatit ja -vetykarbonaatit tai tertiääriset orgaaniset emäkset.

Lsimerkkeinä mainittakoon: natriumhydroksidi, natriumvetykarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, tri-etyyli amiini, pyridiini ja metyyli substituoitu pyridiini.

Kaavan (S) mukaiset N-dikloorimetyleenikarbamiinihappoesterit voidaan valmistaa DOS 1 932 297 mukaan tunnetusta dikloorimetyleeni-karbamidihappokloridista reaktiossa alkoholien kanssa inertin orgaanisen liuottimen, kuten eetterin, dioksaanin, tetrahydrofuraanin, bentseenin, tolueenin läsnäollessa lämpötiloissa 0-40°C.

Esimerkkeinä kaavan (5) mukaisista N-dikloorimety leenikarbamiinihappoes te reistä voidaan mainita N-dikloorimetyleenikarbamiini-happometyy liesteri , -etyy liesteri , -isopropyyliesteri , -propyy liesteri,- 7 60203 n-butyyliesteri ja -sek .-butyyliesteri.

Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä käytetään lämpötila-aluetta -10-60°C, edullisesti 0-30°C.

Reaktion suorittamiseksi kohdan d) mukaisesti on tarkoituksenmukaista saattaa 1-mooli kaavan (2) mukaista o-fenyleenidiamiini-johdannaista reagoimaan 1 moolin kanssa kaavan (6) mukaista bis-alkyyli- tai bis-aryy li tiomety leeniaminomuurahaishappoes teriä inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, isopropyylieetterissä tai kloroformissa, korotetussa lämpötilassa, tarkoituksenmukaisesti käytetyn liuottimen kiehumapisteessä.

Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan bis-alkyyli- tai -aryyli tiometyleeniaminomuurahaishappoestereitä voidaan myös valmistaa reakti oas tiassa iminoditiohiilihappoesterin hydrokloridista lisäämällä kaavan (10) mukaista k loorimuurahaishappoes teriä, kuten reaktiossa a) käytetään.

Tässä tapauksessa on lisättävä happoa sitovaa ainetta, joka voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen emäs, kuten natriumhydroksidi, natriumbikarbonaatti tai trietyyli amiini. Reaktioväliaineiksi sopivat polaariset ja polaarittomat liuottimet, kuten eetteri, asetoni, dioksaani, vesi, dimetyyliformamidi, bentseeni tai sykloheksaani, ja reaktiolämpöti la ei mieluiten saa nousta yli 20°C.

Bis-alkyyli- tai bis-aryylitiometyleeniaminomuurahaishaopc-esterit voidaan US patentin 3 562 290 mukaan valmistaa vastaavista ditioiminohiilihappoestereistä reaktiossa kaavan (10) mukaisten k loorimuurahaishappoes terien kanssa.

Esimerkkeinä kaavan (6) mukaisista bis-alkyyli- tai bis-aryy li tiome tyleeniaminomuurahaishappoes te reis tä mainittakoon: bis-metyyli tiometyleeniaminomuurahaishanpometyyliesteri, bi s-metyyli tiometyleeniaminomuurahai shappoe tyylies teri, bi s-metyylitiometyleeni aminomuurahaishappopropyylies teri, bi s-me tyyli ti ome tyleeni aminomuurahaishappois onropyylies teri, bi s-me tyyli tiometyleeni aminomuurahaishaopobutyylies teri, bi s-me tyyli ti ome tyleeni aminomuurahaish appo-sek.-butyyliesteri, b is-butyyli ti ometyleeni aminomuurahaishappometyylies te ri, me tyyli t i obutyyli ti ome tyleeni aminomuurahai sh appometyyli es te ri, allyyli tiosykloheksyyli tiometyleeni aminomuurahai shapDometyyli-e s te ri , me tyyli ti ofenyyli ti ometyleeni aminomuurahaishappometyylies teri, me tyyli tio-(3,4-diklooribentsyylitio)-metyleeniaminomuurahais-happoetyy li e s teri tai me tyyli tiö-(2-kloori- 4-metyyli ti o)-metyleeni aminomuurahaishappome tyy lies teri .

8 ö U 2 O 3 Lähtöaineena käytetty kaavan (2) mukainen o-fenyleenidiamiini- johdannainen saadaan pelkistämällä vastaava kaavan (12) mukainen amino-nitrojohdannainen, jossa ja merkitsevät samaa kuin kaavassa (1). Pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi hydraamalla Raney-nikkelin läsnäollessa liuottimessa, kuten metanolissa tai dimetyyliformamidissa, lämpötila välillä 20-60°C, tai käsittelemällä peIkistysainei 11a, kuten natri umdi ti onii ti 11a.

Kaavan (12) mukaisia aminonitrojohdannaisia puolestaan saadaan saattamalla kaavan (13) mukainen bentseenisulfonihappokloridi, jossa ^2 ^3 mer,kitse vät samaa kuin kaavassa (1), reagoimaan kaavan (14) mukaisen 3-ni. tro-4-aminofenolin kanssa inertissä liuottimessa tri-etyyliamiinin läsnäollessa.

Keksinnön mukaisesti valmistetut 2-karbalkoksiamino-5(6)-fenyylisulfonyyli-oksibentsimidatsolit ovat arvokkaita kemoterapeUtteja ja sopivat loisten aiheuttamien sairauksien torjuntaan ihmisillä ja eläimillä.

Ne ovat erityisen tehokkaita monia erilaisia sisälmysmatoja vastaan, joista voidaan mainita esimerkkeinä Hacmonchus, Trichos trongy lus , Ostertagia, S trongy loi des , Cooperia, Chabertia, Oesophagostotum,

Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris ja Heterakis. Erityisen selvä on teho maha-suolisto-strongylideja vastaan, joista varsinkin märehtijät kärsivät. Näiden loisten aiheuttama eläinten sairastuminen saa aikaan suuria ta loudellisia tappioita, minkä vuoksi keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää varsinkin eläinlääkkeinä.

Kaavan (I) mukaisia tehoaineita annetaan lääkkeeksi aina tapauksesta riippuen 0,5-50 mg/kehonpaino-kg 1-14 päivän aikana.

Oraaliin lääkekäyttöön tulevat kysymykseen tabletit, drageet, kapselit, jauheet, rakeet tai pastat, jotka sisältävät tehoaineita yhdessä tavallisten apu- ja kantoaineiden kanssa, kuten tärkkelyksen, se lluloosajauheen, talkin, magnesiums tearaatin, sokerin, gelatiinin, kalsiumkarbonaatin, hienojakoisen piihapon, karboksimetyyli-selluloosan tai samankaltaisten aineiden kanssa.

Parenteraalissa lääkekäytössä tulevat kysymykseen liuokset, esim. öljy liuokset, jotka valmistetaan käyttäen seesamöljyä, risiiniöljyä tai synteettisiä triglyseridejä mahdollisesti lisäten anti-oksidantiksi tokoferolia ja/tai käyttäen mukana pinta-aktiivisi a aineita, kuten sorbitaaniras vahappoes tereitä. Lisäksi tulevat kysymykseen vesisuspensiot, jotka valmistetaan käyttäen etoksiloituja sorbi, taan! ras vahappoes te rei tä , ja mahdollisesti lisäten paksunnos-aineita, kuten polyetyleeniglykolia tai karboksimetyyliselluloosaa.

Kaavan 1. mukaisten tehoaineiden väkevyys niistä tehdyissä valmisteissa on edullisesti eläinlääketieteellisessä käytössä 2-20 60203 paino-%; ihmis lääkkeissä käytetyt tehoainepitoisuudet ovat edullisesti 20-80 paino-%.

Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden vaikutuksen toteamiseksi suoritettiin kemoterapeuttisia tutkimuksia noin 30 kg painavilla lampaankaritsoi11a, jotka oli kokeellisesti tartutettu Haemonchus contortus'in tai vastaavasti Trichostrongylus colubriformis'in touki 11a.

Koe-eläimiä pidettiin kivilaattapohjäisissä häkeissä, jotka puhdistettiin päivittäin perusteellisesti. Prepatenssiajän (infektion ja loisten sukukypsyyden välinen aika, joka sukukypsyys ilmenee munien tai toukkien erottumisena) kuluttua määritettiin mukaellun MCMaster-menetelmän mukaan Wetzel'in esittämällä tavalla (Tierärzliche Umschau 6, 209-210 (1951) munien luku ulosteen grammaa kohti. Välittömästi tämän jälkeen suoritettiin lampaiden käsittely (yleensä 4-8 eläintä kutakin tehoainetta kohti, kuitenkin vähintään 2 eläintä), hläimi Ilo annosteltiin menetelmätuotteita suspension muodossa aina 1U ml kullekin 1 %:ina tyloosisuspensiona. Aina 7, 14 ja 28 päivän kuluttua käsittelystä määritettiin jälleen edellä mainitulla menetelmällä munien lukumäärä ulostuksen grammaa kohti, ja laskettiin niiden prosentuaalinen väheneminen ennen käsittelyä saatuun lähtöarvoon verrattuna.

Vertailukokeet

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden tehoa verrattiin FX—patenttihakemuksen 2052/74 esimerkistä 1 tunnetun oksfendatsolin eli 5-fenyylisulfinyyli-2-bentsimidatsolyylikarbam.iini- hapon metyylies terin tehoon nähden. Koe-eläiminä käytettiin kokeellisesti tartutettuja lampaita. Karitsoille annettiin oraalisesti 200 Fasciola hepatican metacercaria-toukkaa; prepatenssiajan kuluttua infektion olemassaolo tarkistettiin. Eläinten käsittelyn jälkeen ne tutkittiin uudelleen, jolloin käytetyn yhdisteen vaikutus saatiin selville.

Seuraavassa taulukossa on esitetty oraalisesti annetun tehoaineen annos ja siitä johtuva loisten määrän pieneneminen.

60203 10

Esimerkki Fasciola/lammas % vaikutus mg/kg p.o.

1 1 x 50 100 2 1 x 50 100 3 1 x 50 100 *+ 1 x 50 100 3 1 x 30 80 6 1 x 50 · 100 7 1 x 50 100 10 1 x 10 100 18 1 x 30 100 19 1 x 30 100 20 1 x 30 100 21 1x50 100

Oksfendatsoli 1 x 30 0

Myös muilla keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on edellä esitetyn kaltainen vaikutus.

Menetelmätuotteet ovat erittäin tehokkaita paitsi oraalisti otettuina, myös parenteraalissa lääkeannossa annoksina aina alas 2 mg/kg asti. Täten ne ovat kaikkiin verrattavissa oleviin bentsimi-datsolijohdannaisiin nähden, varsinkin tunnettuihin 5(6)-substituoi-tuihin 2-bentsimidatsolikarbam.inaatteihin nähden aivan ylivoimaisia. Menetelmä a) ΓΊ s i me rk k i 1

Hyvin sekoitettuun seokseen, jossa on 22,2 g S-metyylitiovirt-na-ai.nes ulfaatti a 35 ml :ssa vettä ja 10,2 ml:ssa kloorimuurahaishapDO-metyy 2 ies teriä, lisätään tipoittain ei yli 10°C:n lämpötilassa jäillä jäähdyttäen 47,7 g 25 %:ista natriumhydroksidia. Sekoitusta jatketaan vielä 1/2 tuntia, sitten seokseen lisätään jääetikan (17 ml) ja veden (100 ml) seos.

Tämän jälkeen lisätään 15,8 g bentseenisulfonihappo-3,4-di-aminofenyy lies teriä liuotettuna 100 ml: aan isopropanolia ja seosta kuumennetaan 2 tuntia palauttaen, jolloin alkaa pian erottua kiinteä sakka.

Sakka suodatetaan imulla, pestään hyvin metanolilla ja sitten vedellä. Raakatuotteen puhdistamiseksi se kiteytetään kahdesti uudelleen jääetikka/motanolista. Saadaan 9,6 g puhdasta 2-karbmetoksiamino-5(6)-fenyylisulfonyylioksibentsimidatsolia, haj oamispiste 2 42°C.

11 60203

BentseenisulfonihapDo-3,4-diaminofenyyliesteri valmistetaan hydraamalla 17,5 g bentseenisulfonihappo-3-nitro-U-aminofenyyliesteriä 200 ml:ssa dimetyyliformamidia erityisen nikkelikatalysaattorin (ns. Ruhr-katalysaattori) avulla huoneen lämpötilassa 50 at vedyn ylipaineessa. Katalysaattori suodatetaan sitten pois, ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksenä saadaan bentseenisulfonihappo- 3,4-diaminofenyyliesteriä, jota käytetään ilman enempää puhdistusta suoraan renkaansulkemisreaktioon.

Bentseenisulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyyliesterin valmistamiseksi sekoitetaan 15,4 g 3-nitro-4-aminofenolia 100 mlrssa asetonia trietyyliamiinin (14 ml) kanssa, ja seokseen lisätään tipoit-tain sekoittaen jäähauteella 17,6 g bentseenisulfonihappokloridia liuotettuna 30 ml:aan asetonia siten, että seoksen sisäinen lämpötila ei kohoa yli 20°C. Sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa, trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan imulla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen sekoitetaan 50 ml metanolia, sitten suodatetaan imulla. Pestään metanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 18,2 g bentseenis ulfonihappo-3-n.itro-4-aminofenyyliesteriä , sp. 140 °C.

Analogisesti valmistetaan käyttäen vastaavasti muunnettua lähtöainetta: 2) 4-klooribentseenisulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyylies terin (sp. 137°C) ja 4-klooribentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyylieste-rin väli tykse llä 2-karbometoksi amino-5 (6 ) - ( 4-kloori-fenyy lisulfonyy Iloksi )-bentsimidatsolia, sp. 230°C (haj.).

3) 3-klooribentseenisulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyylieste-rin (sp. 154°C) ja 3-klooribentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyy lies te ri n väli tykse llä 2-karbometoksi. amino-5 (6 ) - ( 3-k loorifenyy li -sulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp. 250°C (haj.).

4) 3,5-diklooribentseeni sulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyyli-esterin (sp. 170°C) ja 3,5-diklooribentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyy lies terin väli tykse llä 2-karbometoksi amino-5 (6) — (3,5 — di — kloorifenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp. 280°C (haj.).

5) 3-bromibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyyli-esterin (sp. 158°C) ja 3-bromibentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyy lies terin välityksellä 2-karbometoksi amino-5 (6 ) - ( 3-bromi fenyy lisulfonyy lioksi)-bentsimidatsolia, sp. 242°C (haj.).

6) 4-metyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyyli-esterin (sp. 149°C) ja 4-metyylibentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyy lies terin välityksellä 2-karbometoksiamino-5 (6)-(4-metyyli-fenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp. 237°C (haj.).

12 6020 3 7) 3-metyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyyli-osterin (sp. 142°C) ja 3-metyylibentseenisulfonihappo-3,4-diamino-fenyy lies terin vä li tykse llä 2-karb ometoksiamino-5 (6 ) - ( 3-metyyli-fenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp. 250°C (haj.).

8) 2-metyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyyli-esterin (sp. 136°C) ja 2-metyylibentseenisulfonihappo-3,4-diamino-fenyy lies terin vä li tykse llä 2-karb ometoksiamino-5 ( 6 ) - (2 -me tyy li -fenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp. 2 45°C (haj.).

9) 4-tert-butyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-amino-fenyylies terin (sp. 122°C) ja 4-tert-butyylibentseenisulfonihappo- 3,4-diaminofenyy lies terin vä li tykse llä 2-karbometoksi amino-5 (6)-(4-tert-butyylifenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp. 2 2 7°C (haj . ).

10) 3-trifluorimetyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-amino-fenyyliesterin (sp. 131°C) ja 3-trifluorimetyylibentseenisulfoni-happo-3,4-diaminofenyylies terin välityksellä 2-k arbometoksiamino-3(6)-(3-trifluorimetyylifenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsoli a sp. 21S°0 (haj.).

11) 4-isopropyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyyliesterin (sp. 106°C) ja 4-isopropyylibentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyy lies terin vä li tykse llä 2-karb ometoksiamino-5 (6)-(4-iso-propyylifenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp. 275°C (haj.).

12) 2-metyyli-5-isopropyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyylies terin (sp. 116°C) ja 2-metyyli-5-isopropyylibentseenisulf onihappo-3,4-diaminofenyyliesterin välityksellä 2-karbometoksi-ami no-5(6)-(2-metyyli-5-isopropyylifenyylisulfonyylioksi)-bents- imidatsoli a, sp. 22 4°C (haj.).

13) 3-syaanibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyyliesterin (sp. 170°C) ja 3-syaanibentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyy li.es terin vä li tykse llä 2-karb ometoksiamino-5 (6 ) - ( 3-syaani-fonyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp. 257°C (haj.).

14) bentseenisulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyyliesterin ja bentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyylies terin välityksellä 2- I· arbetoks iamino-5 (6 ) - fenyy lisulfonyy lioksibentsimidatsolia , sp .

2 2 7°C (haj.).

15) bentseenisulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyyliesterin ja bentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyyliesterin välityksellä 2-karbisopropoksi amino-5(6)-fenyylisulfonyylioksibentsimidatsolia, sp. 205°C (haj.).

16) bentseenis ulfonihappo-3-ni tro-4-aminofenyy lies te ,rin ja bentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyyliesterin välityksellä 2- 13 60203 karb obutoksiamino-5 (6 ) -fenyy lisulfonyy li oksi bents imi datsoli a, sp .

205°C.

1 7) bentseenisulfonihappo- 3-ni tro- 4-aminofenyy lies terin ja bentseenisulfonihappo- 3,4-diaminofenyy lies terin väli tyksellä 2-karbi s obutoksiamino-5 (6 ) - fenyy lisulfonyy li oksibentsimidatsolia, sp .

2 4 3°C (haj.).

18) 3,4-diklooribentseenisulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyyli-esterin (sp. 149°C) ja 3,4-diklooribentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyy lies terin välityksellä 2-karbometöksiamino-5 (6)-(3,4-dikloori-fenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp. 255°C (haj.).

19) 3-trif luorimetyy libentseenis ulfonihappo-3-nitro-4-aminofenyylies terin (sd. 131°C) ja 3-trifluorimetyylibentseeni- s ulfonihappo-3,4-diaminofenyyliesterin välityksellä 2-karhetoksi-amino-5(6)-3-(3-trifluorimetyylifenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatso-lia, sp. 227°C (haj.).

20) 3-trifluorimetyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-amino-fenyylies terin (sp. 131°C) ja 3-trifluorimetyylibentseenisulfoni-happo- 3,4-diaminofenyy li esterin välityksellä 2-karbisopropoksiamino-5(6)-( 3-trifluorimetyy lifenyy lisulfonyy li oksi )-bentsimidatsolia, sp.

205°C (haj.).

21) 3-trifluorimetyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-amino-fenyylies terin (sp. 131°C) ja 3-trifluorimetyylibentseenisulfoni-happo- 3,4-diaminofenyy lies terin välityksellä 2-karbisobutoksiamino-5(6)-(3-trifluorimetyylifenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp. 243°C (haj.).

Menetelmä b)

Esimerkki 22

Liuokseen, jossa on 42 g syanamidia 210 mlrssa vettä, lisätään 90 g kloorimuurahaishappometyylies teriä ja 218 g 33 %:ista natriumhydroksidi li uosta. Sitten seosta sekoitetaan toista tuntia 30-35°C:n lämpötilassa. Siihen lisätään sitten liuos, jossa on 213 g bentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyyliesteriä 1 litrassa isopropanolia, ja lämpötila kohotetaan 80°C:een. Lisätään 200 ml jää-etikkaa, ja reaktioseos saa seistä vielä 3-4 tuntia 90°C:ssa. Sen annetaan sitten jäähtyä ja se saa seistä yli yön jääkaapissa. Saos-Lunut 2-karborneLOksi amino-5 (6 ) - fenyy lisulfonyy li oksi bent s imi datsoli suodatetaan imulla ja pestään vedellä. Raakatuotteen puhdistamiseksi •se kiteytetään uudelleen jääetikka/metanoli s ta. Saanto 80 g, hajoamispiste 2 42°C.

Bentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyyliesteri valmistetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla siinä samoin kuvatusta bentseeni- 1“ 60203 s ulfonihappo-3-ni tro-4-aminofenyylies teris tä.

Analogisesti valmistetaan käyttäen vastaavasti muunnettuja lähtöaineita: 2 3) 3-1rifluorimetyylibentseenisulfonihappo-3-ni tro-4-amino-fenyy lies terin (sp. 131°C) ja 3-trifluorimetyylibentseenisulforii-happo- 3,4-diaminofenyy lies terin välitykse llä 2-karbome toks iarrii no-5(6)-(3-trifluorimetyylifenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp. 215°C (haj.).

24) 3-trifluorimetyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-amino-fenyyliesterin (sp. 131°C) ja 3-trifluorimetyylibentseenisulfoni-happo-3,4-diaminofenyy liesterin välityksellä 2 -karbis opropoks i -amino-5(6)-(3-trifluorimetyylifenyylisulfonyylioksi)-bents imidatsolia, sp. 205°C (haj.).

25) 3-trifluorimetyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-amino-fenyylies terin (sp. 131°C) ja 3-trifluorimetyylibentseenisulfoni-happo-3,4-diaminofenyylies terin väli tyksellä 2-karhisobutoks i amino-5 (5 ) - ( 3-trif luorime tyyli fenyylisulfonyy lioksi ) -bents imi dat s o li a , sp . 2 43°C (haj .) .

Menetelmä c

Esimerkki 26

Sekoitetaan 26,4 g bentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyylies teriä, 20,2 g trietyyliamiinia ja 300 ml kloroformia, ja tähän seokseen lisätään hitaasti samalla sekoittaen korkeintaan 20°C lämpötilassa liuos, jossa on 15,6 g N-dikloorimety leenikarbami ini-happometyy lies teriä 50 ml:ssa kloroformia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan, sakka suodatetaan imulla ja pestään kloroformi 11a.

Raakatuotteen puhdistamiseksi se kiteytetään uudelleen jää-etikka/metanolista, kiteet suodatetaan imulla, Destään ja kuivataan. Saadaan 5 g 2-karbometoksiamino-5 (6)-fenyylisulfonyylioksibentsimidat-solia, hajoamispiste 242°C.

Bentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyyliesteri valmistetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla samoin siinä kuvatusta bentseeni-s ulfonihappo-3-ni tro-4-aminofenyyliesteristä.

Analogisesti valmistetaan käyttäen vastaavasti muunnettuja lähtöainei ta: 27) 3-trifluorimetyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-amino-fenyy liesterin (sp. 131°C) ja 3-trifluorimetyylibentseenisulfoni-happo-3,4-diaminofenyyliesterin välityksellä 2-karbometoksiamino-5 (6 )- 15 60203 (3-trifluorimetyylifenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp.

215°C (haj .).

28) 3-trifluorimetyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-amino-fenyylies terin (sp. 131°C) ja 3-trifluorimetyylibentseenisulfoni-happo- 3 , 4-diaminofenyy lies terin välityksellä 2-karbisopropoksiamino-5(6)-(3-trifluorimetyylifenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp .

205°C (haj .) .

29) 3-trifluorimetyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-aminofe-lyyliesterin (sp. 131°C) ja 3-trifluorimetyylibentseenisulfonihanpo-3,4-diaminofenyylies terin välityksellä 2-karbisobutoksiamino-5(6)-(3-tri-fluorimetyylifenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp. 243°C (haj.).

Menetelmä d)

Esimerkki 30 17,9 g bis-metyylitiometyleeniaminomuurahaishappometyyliesteriä lisätään 26,4 g:aan bentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyyliesteriä 200 mlrssa tetrahydrofuraania, ja seosta kuumennetaan palauttaen 4 tuntia. Seos saa jäähtyä, saostunut 2-karbometoksiamino-5 (6)-fenyylisulfonyyli-oksibentsimidatsoli suodatetaan imulla ja puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen jääetikka/metanolista. Saanto 12 g. Hajoamisoiste 242°C. Reaktiotuote on identtinen esimerkissä 1 kuvatun kanssa.

Bentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyyliesteri valmistetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla samoin siinä kuvatusta bentseenisulfonihappo- 3-nitro-4-aminofenyylies teristä.

Esimerkki 31 Jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 19,7 g iminoditiohii lihaDDo-metyyliesterihydrokloridia ja 12,5 g kloorimuurahaishapoometyyliesteriä 50 ml:ssa vettä, tiputetaan 10 %:ista natriumhydroksidiliuosta, jolloin lämpötila ei saa kohota yli 10°C. Kun pH-arvo 7,5 on saavutettu, lisätään 26,4 g bentseenisulfonihappo-3,4-diaminofenyyliesteriä 50 mlrssa jääetikkaa, ja seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palauttaen 2 tuntia. Seos saa jäähtyä, sitten muodostunut 2-karbometoks iamino-5 (6 )-fenyy lisulfonyy lioksibentsimidatsoli suodatetaan imulla, saatu yhdiste on ominaisuuksiltaan identtinen esimerkin 30 reaktiotuotteen kanssa.

Analogisesti valmistetaan käyttäen vastaavasti muunnettua lähtöainetta : 32) 3-trifluorimetyylibentseenisulfonihappo-3-nitro-4-amino-fenyy lies terin (sp. 131°C) ja 3-trifluorimetyylibentseenisulfonihapDo- 3,4-diaminofenyy lies terin välityksellä 2-karbometoks iamino-5 (6 ) - ( 3-tri -fluorimetyylifenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia sp. 215°C (haj.).

ie 60203 33) 3-trifluorimetyylibentseenisulfonihappo-S-nitro-^-aminofenyy-liesterin (sp. 131°C) ja 3-trifluorimetyylibentseenisulfonihappo-3,4-di-aminofenyylies terin välityksellä 2-karbisopropoksiamino-5(6)-(3-trifluo-rimetyylifenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp. 205°C (haj.).

34) 3-trif luorimetyy libentseenisulfonihappo- 3-nitro-4-ami n of eriyy-liesterin (sp. 131°C) ja 3-trifluorimetyylibentseenisulfonihappo-3,4-di-aminofenyy lies terin välityksellä 2-karbisobutoksiamino-5 (6)- (3-trif luorimetyy lifenyylisulfonyylioksi)-bentsimidatsolia, sp. 243°C (haj.).

Claims (4)

1 7 60203 Patenttivaatimus Menetelmä uusien matolääkkeenä käyttökelpoisten 2-karbalkoksi-amino-5(6)-fenyylisulfonyylioksibentsimidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava (1) ^S02-0{^VNH-COOR1 (1) H jossa on 1-4 C-atomia sisältävä alkyyli, R2 ja Rg ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, halogeeni, trifluorimetyyli, 1-4 C-atomia sisältävä alkyyli tai CN, tunnettu siitä, että o-fenyleenidiamiinijohdannainen, jolla on kaava

(2) R-jV*/-\ _NH0 R^g>-S02-0jg^ NsNH2 jossa R2 ja Rg merkitsevät samaa kuin kaavassa (1), a) kondensoidaan joko alkyyli-S-metyylitiovirtsa-ainekarbok-silaatin kanssa, jolla on kaava (3) SCH- t * HN = C-N-C00R1 (3) jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa (1), tai b) syanamidikarboksilaatin kanssa, jolla on kaava (4) NC-N-C00R1 (4) H jossa R^ merkitsee samaa kuin kaavassa (1), kussakin erillisessä tapauksessa pH alueella 1-6, tai c) saatetaan reagoimaan N-dikloorimetyleenikarbamidihappo-esterin kanssa, jolla on kaava (5) 60203 1 8 .^ci R.-O-C-N = (5) ^C1 0 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, tai d) saatetaan reagoimaan bis-alkyyli- tai bis-aryylitio-metyleeniaminomuurahaishappoesterin kanssa, jolla on kaava (6) C = N-C-OR. (6) / ” 1 V 0 jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa (1), ja R^ ja R5 ovat joko samanlaisia tai erilaisia, ja merkitsevät 1-4 C-atomia sisältävää alkyyliä, 3-5 C-atomia sisältävää alkenyyliä, sykloheksyyliä tai mahdollisesti substituoitua fenyyliä tai bentsyyliä, jolla on kaava ( 7 ) tai ( 8) (7) (8) joissa X:t toisistaan riippumatta merkitsevät halogeeniatomia, metyyli- tai nitroryhmää, tai jossa R4 ja R5 voivat myös olla sulkeutuneina renkaaksi, joka sisältää 2 tai 3 metyleeniryhmää, ja jossa n on 0, 1 tai 2, 19 6C203 Förfarande för framstälining av nya, sasom maskmedel använd-bara 2-karbalkoxiamino-5 (6 )-fenylsulfonyloxi-bensimidazoler med forme In (1) £ ^3^©·302'0'(θζ^-ΝΗ-™θΚι <„ H väri är en alkyl med 1-4 C-atomer, R2 och R^ är vardera oberoen-de av varandra väte, halogen, trifluormetyl, en alkyl med 1-4 C-atomer eller CN, kännetecknat därav, att ett o-fenylen-diaminderivat med formeln (2) väri R2 och R^ betyder det samma som i formeln (1), a) kondenseras antingen med ett alky1-S-mety1-tiokarbamid-karboxylat med formeln (3) sch3 HN = C-N-COOR.

(3) 1 1 H väri R^ betyder det samma som i formeln (1), eller b) med ett cyanamidkarboxylat med formeln

(4) N C-N-COORj ’ (4) H väri R,j betyder det samma som i formeln (1), i varje särskilt fall inom ett pH-omräde av 1-6, eller c) omsättes med en N-diklormetylen-karbamidsyraester med formeln (5) .^Cl R.-O-C-N = (5) 0 ^C1