DE2365906A1 - Oxime von derivaten des 4- eckige klammer auf 4-(alpha-hydroxy-alpha-phenyl- benzyl)-piperidino eckige klammer zu -butan- 1-ons und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Oxime von derivaten des 4- eckige klammer auf 4-(alpha-hydroxy-alpha-phenyl- benzyl)-piperidino eckige klammer zu -butan- 1-ons und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
DR. JUR. ÜIPL-CHEM. WALTER BEIL
ALFRED HOEPPENER
OR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL
623 FRANKFURTAM MAIN-HOCHST
2365906 0.3. Juni 1976
Unsere Nr. 20 517 P/La
Richardson-Merell Inc. New York, N.Y., V.St.A.
Oxime von Derivaten des JJ-C^-Ca-Hydroxy-a-phenyl-benzyl)-piperidin©3-butan-l-ons
und diese enthaltende Arzneimittel
Zusatz zu DT-PS (P 23 03 305.8)
Ausscheidung aus Patentanmeldung P 23
Gegenstand des Hauptpatentes (Patentanmeldung
P 23 03 305.8) sind Derivate des 4-£4-(a-Hydroxy-a-phenylbenzyl)-piperidino]-butan-l-ons
der allgemeinen Formel
(CH2)3 - CO - Z
R f 1 9 R U 3 / 1 Ί 1
in der Z einen Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenylrest,
einen p-Alkylphenylrest mit ijbis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylanteil, einen p-Methoxyphenylrest, einen 2-Thienyl-, Piperidinophenyl- oder Morpholinophenylrest
bedeuten, deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen
dieser allgemeinen Formel.
Vorliegende Erfindung, die eine weitere Ausbildung des
Gegenstandes des Hauptpatentes ist, betrifft Oxime von Derivaten des 4-£4-(a-Hydroxy-<i-phenyl-benzyl)-piperidino]-butan-1-ons
der allgemeinen Formel Ia
(Ia)
NOH
I Il
(CH2)n -C-Z
worin η = eine positive ganze Zahl von 1 bis 3>
vorzugsweise 3,Z= einen Thienyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest, wobei die Substituenten in o-, m- oder p-Stellung
am Phenylring stehen können, und Halogenreste, wie Chlor-, Fluor- oder Bromreste, gerade oder verzweigte
niedere Alkylketten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Di(nieder)-alky!aminogruppen
oder gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder
N-(nieder)Alkylpiperazinogruppen, sein können; Beispiele für gerade oder verzweigte niedere Alkylketten, die
auch in den Di(nieder)alkylamino- oder N-(nieder)-Alkylpiperazinogruppen
zugegen sein können, sind Methyl-,Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl- und tert.-Butyl-
reste* BO 9 8 43 /1117
ORlGiNALiNSPECTED
insbesondere betrifft die Erfindung solche der allgemeinen
Formel
(Ib)
(CH2)3 -C-Z
worin Z die Phenyl-, p-Fluor-, p-Chlor- oder p-Bromphenylgruppe;
eine p-Alkylphenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylanteil; die p-Methoxyphenyl-, 2-Thienyl-j
Piperidino- oder Mo rph oli.no phenyl gruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und
geometrischen Isomeren.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel mit einem Gehalt an einer erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind deren Salze mit jeder geeigneten anorganischen oder organischen Säure. Geeignete
anorganische Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
und dergleichen. Geeignete organische. Säuren umfassen Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure,
Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure,
4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure,
Mandelsäure und dergleichen, Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure
und dergleichen.
6Ό9843/1Ί17 ORfGINAL INSPECTED .
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise 4l-Fluor-4-£4-(a-hydroxy-a-phenylbenzyl)-piperidin©]-butyrophenonoxim;
4 -£4-(α-Hydro xy-a-pheny Ib enzyl) piperidino 3-4 '-piperidino-
butyrophenonoximj
4l-Brom-4-£4-(a-hydroxy-a-phenylbenzyl)piperidino]butyro-
phenonoximj
4'-Diisopropylamino- sowie 4l-Dimethylamino--4-£4-(<x-hydroxy-
a-phenylbenzyl)piperidino]butyrophenonoximf
4'-Is opropy1-4-14-(a-hydroxy-a-phenyIbenzyl)piperidino J-
butyrophenonoxim;
4' -tert.-Butyl-4-£4-(a-hydroxy-a-phenylbenzyl)piperidin©3-
butyrophenonoxim.
4'-Pluor-2-C4-(cC-hydroxy-<C-phenylbenzyl)-piperidinQ]acetophenonoxim
und
4f-Pluor-3-r4-(it-hydroxy-£L-phenylbenzyl)-piperidinoJpropiophenonoxim.
Die neuen Verbindungen besitzen wie die zugrundeliegenden Ketone gemäß Hauptpatent eine Antihistaminwirkung sowie eine
antiallergische und Dronchodilatatorische Wirkung, welche diejenige der zugrundeliegenden Ketone sogar übertreffen
kann (vgl. nachfolgende Tabelle 1).
In der folgenden Tabelle sind die Toxizitäten und Mengen typischer erfindungsgemäßer Verbindungen.^ von diesen zugrundeliegenden
Ketonen gemäß Hauptpatent sowie von dem bekannten Antihistaminikum Benadryl £2-(Benzhydryloxy)-N,N-dimethyläthylaminj
angegeben, die erforderlich sind, um durch intradermale Injektion« von 1 ^Histamin bei Meerschweinchen
erzeugte Schwellungen um 50 % zu vermindern. Jede Verbindung wurde eine Stunde vor der Histamininjektion oral verabreicht.
6 0 9843/1117
| Bsp. | Tabelle 4 | Name der Verbindung | butyrophenon-hydrochlorid | butyrophenon-hydrochlorid | ED50 | +) Verbindung gemäß Hauptpatent | -LD50 | therapeut. Index | |
| 4'-tert.-Butyl-4-i4-(a-hydroxy- | > größer als | (mg/kg | (mg/kg | ||||||
| gleich)phenylbenzy1)piperidin©]- | p.o.) | p.o.) | |||||||
| (Ver | Benadryl | 27,5 | 284 | 10,3 | |||||
| gleich) | Anm. : | ||||||||
| 1 | 4'-Fluor-4-£4-(<x-hydroxy-a- | 5,4 | ca.2000 | ca.370,4 | |||||
| phenylbenzyDp'iperidino J- | |||||||||
| butyrophenonoxim-hydrochlorid | |||||||||
| 2 | 4'-Brom-4-£4-(a-hydroxy-a- | 15,4 | ca.2000 | ca.129,9 | |||||
| phenylbenzyl)piperidino3- | |||||||||
| butyrophenonoxim-hydrochlorid | |||||||||
| 3 | 4'-tert.-Butyl-4-£4-(a-hydroxy- | 6,2 | >2000 | >322,6 | |||||
| a-phenylbenzyl)piperidino]- | |||||||||
| butyrophenonoxim-hydrochlorid | |||||||||
| (Ver-+) | 4'-Pluor-4-i4-(a-hydroxy-a- | 6,8 | ca.1000 | ca.147,1 | |||||
| gleich)phenylbenzy1)piperidin©]- | |||||||||
| (Veri) | 1,8 | 1000 | 555,6 | ||||||
| Q | |||||||||
| Q | |||||||||
| g | |||||||||
| - INSPECTED | |||||||||
KJ CO CQ
Die von den Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 mindestens erforderlichen Mengen, mit denen bei Meerschweinchen durch
AntigeriÄerosol erzeugte Bronchial-Spasmen und Tod verhindert
werden können, betrugen bei oralem Verabreichen jeweils 2,0 mg je kg Körpergewicht. Außerdem wurden durch
Histamin erzeugte Muskelkontraktionen an isoliertem Meerschweinchendarm durch 2 χ 10 molare Konzentrationen der
Verbindung nach Beispiel 3 aufgehoben.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Antihistamine,
Antiallergiemittel und Bronchodilatatoren verwendbar sind, können entweder allein oder zusammen mit
einem geeigneten pharmazeutischen Träger verabreicht werden. Sie können dabei in fester oder in flüssiger Form, beispielsweise
als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, beispielsweise subkutan, intravenös,
intramuskulär, intraperitoneal, ferner durch Eintropfen in die Nase oder durch Auftragen auf Schleimhäute,
beispielsweise der Nase, des Halses und der Bronchialwege. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dabei als Aerosolspray,
das kleine Teilchen der Verbindungen in Sprüh- oder Trockenpulverform enthält, verwendet werden.
Die zu verabreichende Menge der neuen Verbindungen kann in Abhängigkeit vom Patienten und der Verabreichungsform in
einem weiten Bereich variieren. Um die gewünschte Wirkung zu erzielen, kann die Dosierungseinheit etwa 0,01 bis 20 mg
je kg Körpergewicht des Patienten betragen. Beispielsweise kann die erwünschte Antihistamin-, Antiallergie- und
Bronchodilatator-Wirkung durch täglich 1 bis 4-maliges Einnehmen
einer Tablette, die 1 bis 50 mg der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen enthält, erzielt werden.
inspected 609843/1 117
Die feste Dosierungseinheit kann in der üblichen Form vorliegen.
Beispielsweise kann dies eine Kapsel wie die übliche Gelatinekapsel sein, die eine oder mehrere der neuen erfindungsgemäßen
Verbindungen und einen Träger, beispielsweise Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Rohrzucker,
Getreidestärke und dergleichen, enthält. Nach einer anderen Ausführ
ungsform können die neuen Verbindungen zusammen mit Tablettengrundstoffen tablettiert werden. Hierzu eignen sich
beispielsweise Lactose, Rohrzucker, Getreidestärke und dergleichen in Verbindung mit Bindemitteln, wie Akaziengummi, Getreidestärke
oder Gelatine, Auflockerungsmitteln, wie Getreidestärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel,
wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat.
Die neuen Verbindungen können ebenfalls als injizierbare Dosierungen verabreicht werden. Hierzu eignen sich Lösungen
oder Suspensionen der Verbindungen in physiologisch annehmbaren Verdünnungsmitteln mit einem pharmazeutischen Träger, der
eine sterile Flüssigkeit wie Wasser oder öl sein kann, wobei gegebenenfalls noch ein Oberflächenaktivstoff und andere
pharmazeutisch annehmbare Zusätze zugefügt werden können. Geeignete öle sind beispielsweise Petroleum, tierische, pflanzliche
oder synthetische öle, beispielsweise Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl und dergleichen. Im allgemeinen werden als
flüssige Trägerstoffe insbesondere bei der Verwendung als injizierbare Lösungen, Wasser, Kochsalzlösungen, wässrige
Dextrose und ähnliche Zuckerlösungen, Glycole, wie Propylenglycol oder Polyäthylenglycol, bevorzugt.
Bei der Verwendung als Aerosole werden die neuen Verbindungen als Lösung oder Suspension zusammen mit einem gasförmigen oder
verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Dichlordifluormethan, Dichlordifluormethan/Dichlordifluoräthan-Gemisch, Kohlendioxid,
6 0 9 8 4 3/1117
Stickstoff, Propan und dergleichen, mit den üblichen Zusätzen,
wie Colösungsmitteln und Netzmitteln, die erforderlich oder
erwünscht sind, in Aerosol-Druckbehälter gefüllt. Die Verbindungen
können jedoch auch drucklos verabreicht werden, beispielsweise mit einem Verneblungs- oder Zerstäubungsgerät.
Bei den obengenannten Verbindungen entsprechen die Beispielnummern
den Nummern der folgenden Beispiele, mit denen die Herstellung der Verbindungen veranschaulicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden,
indem man das zugrundeliegende Keton mit einem Hydroxylaminsalz umsetzt. Die Umsetzung kann in niederen alkoholischen
Lösungsmitteln oder in Wasser oder in einer Mischung aus einem niederen alkoholischen Lösungsmittel und Wasser in
Gegenwart einer mineralischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumacetat und dergleichen oder einer
organischen Base, wie Pyridin, ausgeführt werden. Die Reaktionszeit kann etwa 1 bis 8 Stunden und die Reaktionstemperatur bis zu 1000C betragen. In Abhängigkeit von der
eingesetzen Menge und Stärke der Base und/oder dem Aufarbeitungsverfahren werden die Verbindungen
entweder als freie Base oder deren Säureadditionssalz gewonnen. Dies wird in den Beispielen näher veranschaulicht.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
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4'-Fluor-4-£4-(α-hydroxy-a-phenyIbenzyl)piperidino]-butyrophenonoximhydrochlorid
Eine Mischung von 15al g (0,035 Mol) 4-Fluor-4-£4-(ahydroxy-a-phenylbenzyl)piperidino]butyrophenon
und 15 g (0,216 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 150 cm Pyridin wurde
1 1/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 150 cm Wasser
und 200 cnr Methanol versetzt. Die Lösung wurde auf 200 cm
konzentriert. Der beim Abkühlen erhaltene Niederschlag wurde in Äthanol umkristallisiert. Erhalten wurde die in der Überschrift
des Beispiels genannte Verbindung (Smp.: l40 - 150 C).
4'-Brom-4-i4-(α-hydroxy—a-phenylbenzyl)piperidino]-butyrophenonoximhydrochlorid
Zu einer Lösung von 25 g Hydroxylaminhydrochlorxd in 150 cm
Wasser wurden 10 g (0,02 Mol) 4-Brom-4-[4-(α-hydroxy-aphenylbenzyl)piperidino]butyrophenonhydrochlorid,
100 cm einer 10 %igen NaOH-Lösung und 1100 cm Äthanol gegeben. Die
Mischung wurde eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der verbleibende
Rückstand wurde in Isopropanol umkristallisiert und dann getrocknet. Erhalten wurde das gewünschte Produkt
(Smp.: 217 - 219°C).
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Jj' -tj^rt .-Butyl-4-£4-(a-hydroxy-3£-phenylbenzyl)plperidin©]-butyrophenonoximhydrochlorid
Eine Mischung aus 15 g (0,03 Mol) 4'-tert.-Butyl-4-£4-(ahydroxy-a-phenylbenzyl)piperidin©jbutyrophenonhydrochlorid
und 15 g HydroxylaminhydroChlorid in 120 cnr Pyridin wurde
4 1/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck entfernt, der verbleibende Rückstand
in einer minimalen Menge Methanol gelöst und zu überschüssiger geeister 10 %±gev Salzsäure gegeben. Der entstehende
Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Isopropanol umkristallisiert. Erhalten wurde das gewünschte
Produkt (Smp.: 160 - 172°C).
4'-tert .-Butyl-^-lil-Ci.-hydroxy-a-phenylbenzyDpiperidinoJ-butyrophenonoxim
Eine Mischung aus 15 g (0,03 Mol) 4'-tert .-Butyl-4-'£4-(ahydroxy-aTphenylbenzyl)piperidin©jbutyrophenonhydrochlorid
und 15 g Hydroxylaminhydrochlorid in 120 cm Pyridin wurde 4 Stunden auf einem- Dampfbad erhitzt und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt. Das Pyridin wurde bei vermindertem Druck auf einem Dampfbad entfernt, der Rückstand mit einer
verdünnten Natriumhydroxidlösung verrieben und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand konzentriert, der mit Hexan verrieben
wurde. Der entstandene Rückstand wurde ab filtriert und in Äthanol umkristallisiert. Erhalten wurde das erwünschte
Produkt (Smp.: 211 - 213°C). .
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Beispiele 5-8
In gleicher Weise wurden nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge
der in der folgenden Tabelle aufgeführten Ausgangsprodukte anstelle von 4 '-tert .-Butyl^-i^-Ccc-hydroxy-a-phenylbenzylJ-piperidinoIlbutyrophenonhydrochlorid',
die ebenfalls aus der Tabelle 2 ersichtlichen Produkte hergestellt.
Beispiel Ausgangsprodukt
Endprodukt
4 _£ 4 _ (OE-Hy droxy-a-pheny 1-benzyi)piperidino]
butyrophenonhydrochlorid,
Smp.: 193,5 - 195 C.
ij_ CM-(«L-Hydroxy-<*--phenylbenzyl)piperidino]
-1-(2-thienyl)-1-butanonhydrochlor
id,
Smp.: 192,5 - 193,5°C
Smp.: 192,5 - 193,5°C
4- C4-(«c-Hydroxy-a,-phenyl-
benzyl)piperidino3-4'-
methylbutyrophenonhydro-
Chlorid,
Smp.: 236 - 237 C
4- C4-(ct-Hydroxy-cC-phenylbenzyl)piperidino3-4'-piperidinobutyrophenon,
Smp.: 137,5 - 139°C
phenyIb enzy1)ρ iperidinoj-t>
ut y ro phenono xim
k- W- (-t-Hydroxy-^-
phenylbenzyl)piperidino J-I-(2-thienyl)-1-butanonoxim
phenylbenzyl)piperidino J-I-(2-thienyl)-1-butanonoxim
4- C4 - (öL-yy
phenylbenzyDpiperidinoj -4'-methylhutyrophenonoxim
phenylbenzyDpiperidinoj -4'-methylhutyrophenonoxim
4 - C4 - (o6.-Hy dr oxy-oL·-
phenylbenzyl)piperidinoJf-4' -piperidinobutyrophenonoxim
phenylbenzyl)piperidinoJf-4' -piperidinobutyrophenonoxim
Hartgelatinekapseln mit einer erfindungsgemäßen Verbindung
können wie folgt hergestellt werden. Die Füllung besteht aus den folgenden Komponenten:
6 0 9 8 4 3/1117
2385906
(a) 4'-tert.-Butyl-4-C-4-(oC-hydroxy-(i-phenylbenzyl)piperidino]butyrophenonoximhydro-
chlorid 10 mg
(b) Talkum * 5 mg
(c) Lactose 100 mg
Die Zusammensetzung wird in der Weise hergestellt, daß man die Komponenten (a) und (b) als trockene Pulver durch ein
feines Sieb gibt und sie gut mischt. Anschließend werden Hartgelatinekapseln mit 115 mg des Pulvers je Kapsel gefüllt.
Veranschaulicht wird die Herstellung von Tabletten. Die . Zusammensetzung besteht aus den folgenden Komponenten:
(a) V-tert.-Butyl-^-C^-CoL-hydroxy-dL-phenylbenzyl)piperidino^butyrophenonoximhydro-
chlorid 5 mg
(b) Stärke 43 mg
(c) Lactose 60 mg
(d) Magnesiumstearat 2 mg
Eine Mischung aus Lactose mit der Verbindung (a) und einem
Teil der Stärke wird mit einer Stärkepaste granuliert, getrocknet,
gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die
Mischung wird zu Tabletten verpreßt, die jeweils 110 mg wiegen.
Beispiel 11 ■
Veranschaulicht wird die Herstellung einer Aerosol-Suspension. Die Suspension besteht aus den folgenden Komponenten:
609843/1 1 17
Gew.
-%
(a) 4t-Fluor-4-Dt-(<k-hydroxy-.l-phenylbenzy1)piperidino!
butyrophenonoximhydrochiorid (Teilchengröße <1O μ) 20,0
(b) Sorbitantrioleat 0,5
(c) Dichlordifluormethan 39»75
(d) Dichlordifluoräthan 39,75
Die Komponenten (a) bis (d) werden in einen 15 cm -Behälter aus rostfreiem Stahl gefüllt, der mit einer Meßdüse ausgestattet
ist, die 50 mg je Dosis abmißt, was einer Menge von 10 mg der neuen Verbindung (a) entspricht.
Claims (2)
1. Oxime tfon Derivaten des 4-pl-(i-Hydroxy-oL-phenylbenzyl)-piperidinoj-butan-l-ons
der allgemeinen Formel
-C-Z
worin Z die Phenyl-, p-Fluor-, p-Chlor- oder p-Bromphenylgruppe;
eine p-Alkylphenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylanteil; die p-Methoxyphenyl-, 2-Thienyl-;
Piperidino- oder Morpholinophenylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und
geometrischen Isomeren.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
Pur: Richardson-Merell,· Inc.
Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
609843/1 1 1 7
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00221822A US3829433A (en) | 1972-01-28 | 1972-01-28 | Substituted piperidinoalkanone oxime derivatives |
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| DE2365906A1 true DE2365906A1 (de) | 1976-10-21 |
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Family Applications (2)
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2303246A Expired DE2303246C3 (de) | 1972-01-28 | 1973-01-24 | Oxime von Derivaten des 4-(4-Diphenylmethylen-piperidino)-butan-1-ons und diese enthaltende Arzneimittel |
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