DE1965321A1 - Cyclische Ketalderivate,ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Cyclische Ketalderivate,ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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Description
DR. STEPHAN G. BESZEDES
PATENTANWALT
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P 226
zur Patentanmeldung
EGYESÜLT GYOGYSZER ES Ta'pSZERGYAR
Budapest, Ungarn
betreffend
Cyclische Ketalderivate, ihre Verwendung vx-Λ
Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue cyclische Ketalderivate beziehungsweise
1 ,J-Dioxolaiiderivate, ihre Verwendung, insbesondere
als Mittel gegen die Parkinsonsche Krankheit, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Einige aas dem Schrifttum bekannte 1,3-Dioxolanderivate
fc^ampfIBsende beziehungsweise spasmolytische, schmerz-
üäö b^i^imngsv-sie-s aiial^stigeiie s aaästhethisehe und
Xm^iJ:%.?^r^h1Ie tesatfe]b.t2Bgsw9i8@ muskelrölaxierende Wirkungen
S^t.M* λ/ύΐ;, fWf 20Λ [;iic^ls deutßclie Patentschrift
226^ GcA 5£s 3 V31 d [1962], US-Patentschrift 3 121 0?A,
Blei« Med. ßftv. 2« 212 0196I]5 Monats, 2£» 4^ £i962]).
009836/2212
bad original
Überraschenderweise wurde aber nun festgestellt, daß die
im folgenden festgelegten neuen cyclischen Ketalderivate vorteilhafte
therapeutische Wirkungen, insbesondere auf das Zentralnervensystem, haben.
Gegenstand der Erfindung sind cyclische Ketalderivate der
allgemeinen Formel
worin R für einen Alkylenrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
oder einen N-substituierten Nortropanrest mit einem Methyloder Carbäthoxy- beziehungsweise Äthoxycarbonylsubstituenten .
steht, X Wasserstoff eiler einen Hydroxymethyl-, Alkoxymethyl~s
Acyloxymethyl-, Haloganmethyl-, Carbamoyloxymethyl- oder
Piperidinomethylrest bedeutet und η eine gaase Zahl von 1 bis
4· ist, wobei, falls R für einen Alkylenrest mit 5 Kohlenstoffatomen
steht und X Wasserstoff bedeutet, η 3 oder 4· ist
beziehungsweise, falls R für einen Alkylenrest mit 6 Kohlenstoffatomen
steht und X einen Hydroxymethylrest bedeute ;s ..:.
eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, sowie ihre therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivatc.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, bei welchen η 1 oder 2 ist.
Ferner sind erfindungsg?laß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise
mehrere der obigen ^erbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus
dieser beziehungsweise diesen bestehen« vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben eis· 5 rarteilhaft©
Wirkung auf das Zentralnervensystem aus und ?iab&^ im Kahmen
009836/2212 bad original
196532·: - 3 -
dieser Wirkung eine starke beruhigende beziehungsweise tranquillisierende Wirksamkeit. Ferner wird der Nikotin- .
krampf durch diese Verbindungen wirksam verhindert. In der Therapie werden sie in erster Linie zur Behandlung der
Parkinsonschen Krankheit verwendet. Die Absorptionsverhältnisse der Verbindungen sind vorteilhaft und ihre Toxizität
ist besonders niedrig. Die Wirkungswerte einiger erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
009836/2212
cn
PO
to
| Verbindung | LD50 in mg/kg |
ED50 Verhinderung des ChIorpromazin- s t arrkrampf e s beziehungsweise der Chlorpro- masinkatalepsie |
in mg/kg Verhinderung des Perphenazin- starrkrampfes aeziehungsweise der Perphenazin-' katalepsie |
Nikotin- spasmolyse bezie hungsweise Nikotin krampflösung |
| N-CarbäthoxyriDitropinonpropylenketal | 2 300 p.o. | 78 p.o. | 190 p.o. | 380 p.o. |
| Tropinonäthylenketal-methyloodid | 1 000 p.o. ■ |
50 i.p. | ||
| Tropinonpropylenketal-methyljodid | 1 000 p.o. | 68 i.p. | 100 p.o. | |
| Tropinonäthylenketalhydrochlorid | 600 p.o. | 50 i.p. | 26 i.p. | |
| Tropinonpropylenketalhydrochlorid | 600 p.o. | 80 i.p. | 100 p.o. | 12,5 i.p. |
| 1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidino- propan-1~olhydrochlcrid (Tri- hexyphenidylhydrociLlorid) [Ver- gleichsversuch] |
365 p.o. | 50 p.o. | 66 p.o. | 50 p.o. |
VJJ
σ) cn co
1365321 - 5 -
ρ.ο· = oral
i.p. = intraperitoneal
Als Versuchstiere wurden Rattenmännchen verwendet.
Wie es den Angaben der obigen Tabelle zu entnehmen ist, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr vorteilhafte
Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Ausführungsform
der Erfindung in der Weise hergestellt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
= 0 II ,
worin R wie oben festgelegt ist, oder ein Salz eines Tropanderivates
der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
worin η wie oben festgelegt ist und Xf für Wasserstoff oder einen
Halogenmethyl- oder Hydroxymethylrest steht, oder mit einem
Mit Aceton gebildeten Ketal der Verbindung der allgemeinen Foreel
III umsetzt und im Falle einer Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher X einen Hydroxymethylrest bedeutet, als Umsetzungsprodukt
gegebenenfalls dieses in eine Cärbamoylverbindung überführt, veräthert, verestert oder halogeniert, im Falle einer
Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher X einen Halogen-■ethylrest
bedeutet, als Umsetzungsprodukt gegebenenfalls dieses «it Piperidin oder einem Piperidinsalz umsetzt und im Falle eines
Tropinonketalderivates als Umsetzungsprodukt gegebenenfalls dieses mit Chlorameisensäureäthylester umsetzt sowie im Falle von
Stickstoff enthaltenden Verbindungen als Umsetzungsprodukten gegebenenfalls diese in ihre Säureadditionssalze oder
quaternären Oniumderivate überführt und/oder gegebenenfalls
aus den als Salze erhaltenen Stickstoff enthaltenden Verbin-
- 6 009836/2212
• 1365321
düngen die Base freisetzt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird vorteilhafterweise in Gegenwart einer Säure oder
eines Lewis-Säure-Katalysators durchgeführt. Es kann jedoch
auch so vorgegangen werden, daß die Umsetzung in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren, aber mit Wasser ein azeotropes
Gemisch bildenden Lösungsmittels, beispielsweise von Benzol, vorgenommen und das erhaltene Wasser im Laufe der
Reaktion mittels Destillation aus dem System entfernt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate können als
solche oder in Kombination mit 1 oder mehreren biologisch aktiven und/oder zur Wirkungssteigerung fähigen Mitteln unter
Verwendung der üblichen Verdünnungs-, Träger- und Hilfsmittel in bekannter Weise in Arzneimittel überführt werden. Als
Träger-, Füll- beziehungsweise Hilfsmittel können beispielsweise Wasser, in der Therapie verwendbare organische Lösungsmittel,
Milchzucker, Stärke, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat,
Talk und ähnliche Substanzen verwendet werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird
an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert. In diesen werden die Tropanderivate
als Ketale des Tropinons gemäß der in Chemical Abstracts verwendeten Nomenklatur benannt, während bei den Cycloalkanonderivaten
die Genfer Nomenklatur verwendet wird.
— *7 —>
009836/2212 on»iN*t «nspecteo
Es wurden 234,0 g (1,68 Mol) Tropinon in 1 1 Benzol gelöst,
das Gemisch wurde in einen mit einem Wasserabscheideaufsatz und einem Rührer versehenen 2 1 Rundkolben gefüllt und es
wurden ihm unter Kühlen in Eiswasser 349,3 S (1,84 Mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt. Nach Beendigung der
Salzbildung wurden dem Gemisch 104,5 g (95 cnr; 1,68 Mol)
Äthylenglykol zugesetzt und es wurde unter Rühren auf eine Außentemperatur von 120 bis 1300C erhitzt. Unter Rückfluß des
Benzols wurde das entstehende Wasser kontinuierlich abgetrennt. Innerhalb 10 bis 12 Stunden schied sich die gesamte
Wassermenge (65 bis 70 cnr) ab. Das Reaktionsgemisch wurde auf
Zimmertemperatur gekühlt und das ausgeschiedene kristalline Tropinonäthylenketal-p-toluolsulfönat wurde filtriert. Das
Rohprodukt wurde in 1 1 Aceton suspendiert und die Suspension wurde 1 Sturide lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann
filtriert. Es wurden 5^5 S (91% der Theorie) des reinen Produktes
mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 169°C erhalten.
Das erhaltene Tropinonäthylenketal-p-toluolsulfonat wurde
in der 11-fachen Wassermenge gelöst und der Lösung wurde unter Kühlen und Rühren die berechnete Menge Natriumhydroxydlösung
zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 3 x 200 cur Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung wurde über geglühtem
Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert und daraufhin wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde unter
vermindertem Druck bei 6 mm Hg destilliert. Es wurden 24-2 g (79% der Theorie) Tropinonäthylenketal mit einem Siedepunkt
von 99 bis 100°C/6 mm Hg und einem n^°-Wert von 1,4920 erhalten,
Analyse:
berechnet: C - 65,55%, H = 9,35%, N - 7,64%;
gefunden: C - 65,13%, H = 9,83%, N = 7,61%.
Es wurden auch die folgenden Derivate des Tropinonäthylenketals hergestellt;
ORIGINAL INSPECTED - 8 -
009836/2212
Tropinonäthylenketal-methyljodid, Schmelzpunkt: 176 bis 177°C (aus Aceton),
Tropinonäthylenketalhydrochlorid,
Schmelzpunkt: 237 "bis 239°C (aus Chloroform) und
Tropinonäthylenketalpikrat, Schmelzpunkt: 199 "bis 2010C (aus Äthanol).
Es wurden in einen mit einem Rührer und einem Wasserabscheideaufsatz
versehenen 2 1 Rundkolben 139 g (1 Mol) Tropinon, 500 cnr Benzol und 209 S p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
eingebracht. Zur Tropinon-p-toluolsulfonatlösung wurden
91 g (86 cnr) 1,3-Propandiol zugegeben und das Gemisch
wurde 10 Stunden lang unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach erfolgter Reaktion schieden sich etwa 40 cnr Wasser ab. Die
Benzollösung wurde abgedampft, dem Rückstand wurden 50 g
Natriumhydroxyd in Form einer wäßrigen Lösung zugesetzt und
das Tropinonpropylen(1,3)-ketal wurde mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wurde über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde
abgedampft. Der Rückstand wurde unter einem Druck von 7 mm Hg
destilliert. Es wurden 85,4 g (44% der Theorie) Tropinonpropylen(1,3)-ketal
mit einem Siedepunkt von 125 bis 13O°C/7mmHg
20
und einem n^ -Wert von 1,4972 erhalten.
und einem n^ -Wert von 1,4972 erhalten.
Analyse s
berechnet: C « 66,97%, H = 9,71%, N = 7
gefunden: C = 66,53%, H . 9,69%, N - 7,15%.
Es wurden auch die folgenden Derivate des Tropinonpropylen(1,3)-ketals
hergestellt:
— 9 _ 009836/221 2
ORIGINAL INSPECTED
Tropinonpropylen(1,3)-ketal-p-toluolsulfonat,
Schmelzpunkt: 109 bis 1110C,
Tropinonpropylen(1,3)-ketalhydrochlorid,
Schmelzpunkt: 201 bis 2020G.
Es wurden in einen mit einem Rührer und einem Wasserabscheideaufsatz
versehenen 2 1 Rundkolben 139 g (1 Mol)
7.
Tropinon, 500 cnr Benzol und unter Kühlen 209 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
eingebracht. Zur Lösung des Tropinon-
-p-toluolsulfonates in Benzol wurden 84 cnr Glycerin zugegeben
und das Gemisch wurde unter Rühren 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion schieden sich im Aufsatz
50 cm Wasser ab. Das Gemisch wurde gekühlt, das Benzol
wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit einer 50 g enthaltenden wäßrigen Lösung behandelt. Die Lösung wurde mit
3 χ 150 cnr Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung wurde
über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde
unter vermindertem Druck bei 1 mm Hg destilliert. Es wurden 96,6 g (45,5% der Theorie) Tropinonglycerin(1,2)-ketal mit
einem Siedepunkt von 118 bis 120°C/1 mm Hg erhalten.
Das Tropinonglycerin(1,2)-ketal-methyl-p-toluolsulfonat
beziehungsweise Tropinonglycerin(1,2)~ketal-methotosylat hat
einen Schmelzpunkt von 156 bis 1580C.
Analyse:
berechnet: C = 57,11%, N = 3,49%, S = 8,02%;
gefunden: C » 57,21%, N « 3,48%, S « 8,04%.
Es wurden 48 g Tropinonglycerin(1,2)-ketal in 200 cnr
Chloroform gelöst, der Lösung wurden 29 cnr Benzoylchlorid
tropfenweise zugesetzt und dann wurde das Gemisch 4 Stunden
- 10 009836/2212
' - ίο -
lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der kristalline Rückstand wurde mit Aceton
gewaschen und aus einem Chloroform/Benzin-Gemisch umkristallisiert. Es wurden 51*2 g Tropinon-CbenzoyloxyglycerinO ,2)-
-ketal]-hydrochlorid beziehungsweise Tropinon-glycerin(1,2)-
-ketal-benzoat-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von
2070O erhalten.
Analyse:
berechnet: C = 61,10%, N « 3,96%, Cl = 10,02%; .
gefunden: C = 61,32%, N « 4,10%, Cl « 10,24%.
I
Es wurden 112 g (0,6 Mol) Tropinonäthylenketal in 150 cnr
absolutem Benzol gelöst und der Suspension wurde unter Rühren und Siedenlassen die Lösung von 175 cur Chlorameisensäureäthylester
in 120 cnr absolutem Benzol zugetropft. Das Gemisch
wurde bis zur Beendigung der Gasentwicklung zum Sieden erhitzt und gerührt und dann bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Das in geringer Menge ausgeschiedene feste Produkt wurde abfiltriert, die Benzollösung wurde mit 3 x 40 cnr 10%-iger
Essigsäurelösung und 2 χ 40 cnr Wasser gewaschen und ge-
) trocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde unter vermindertem Druck bei 0,2 mm Hg destilliert. Es wurden 91 6 (63% der Theorie) N-Carbäthoxynortropinonäthylenketal
beziehungsweise N-Athoxycarbony]nortropinonäthylenketal
mit einem Siedepunkt von 105 bis 106°C/0,2 mm Hg und einem Schmelzpunkt von 610C erhalten.
Analyse:
berechnet; C = 59,75%» H « 5,90%, N = 7,89%;
gefunden: 0 - 60,06%, H » 6,05%, N - 7,76%.
009836/2212
- 11 Beispiel 5
Es wurden 30 g Tropinon-(benzoyloxyglycerinketal)-
-hydrochlorid beziehungsweise Tropinon-gLycerinketal-benzoat-
-hydrochlorid in der Lösung von 4,5 g Natriumhydroxyd in
250 cm Wasser gelöst, das Gemisch, wurde mit 3 x 60 cnr
Benzol extrahiert und der Auszug wurde über geglühtem Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Benzollösung wurde filtriert und dem
•z Filtrat wurde unter Sieden ein Gemisch von 30 cnr Benzol und
39 g (34)2 cmr) Chlorameisensäureäthylester zugesetzt. Das
Gemisch wurde bis zur Beendigung der Gasentwicklung zum Sieden erhitzt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt und
filtriert. Das Filtrat wurde zuerst mit 30 cnr einer 10%-igen
■7. Essigsäurelösung und dann mit 2 χ 20 cnr Wasser gewaschen,
die Benzollösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck bei
0,08 mm Hg destilliert. Es wurden 20,8 g (65,2% der Theorie) N-Carbäthoxynortropinon-[benzoyloxyglycerin(1,2)-ketaIJ beziehungsweise
N-Äthoxycarbonylnortropinon-glyeerin(1,2)-
-ketal-benzoat mit eiiK-a Siedepunkt von 199 bis 200°C/0,08 mm Hg
und einem Schmelzpunkt von 88 >I-"; 90^0 srlial^no
Analyse:
berechnet: C « 63,99%, H = 6,71%, N = 3,73%;
gefunden: C = 6$,96%, H = 7,01%, N = 3,55%·
Es wurden 20 g (0,116 Mol) 2-Hydroxymethyl-1,4~dioxaspiro[4,5]l-decan
(nach der schweizerischen Patentschrift 455 382 hergestellt) in einem Gemisch von 11,4 cnr absolutem
Pyridin und 75 cnr absolutem Chloroform gelöst. Dem Reaktionsgemisch wurden unter Eiskühlung 31,3 S Xanthen-9-carbonsäurechlorid
zugetropft und es wurde über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemiecli wurde mit Aktivkohle bei Zimmertemperatur
geklärt und filtriert und das Filtrat wurde mit einer geringen
BAO ORIGINAL - 12 009836/221 2
Menge wäßriger Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck bei 0,08 mm Hg destilliert,
Es wurden 20,6 g (45,2% der Theorie) 2-[(Xanthen-9-carbonyl)- -Qxymethyl]-1,4-dioxaspiro[4,53~^ecan mit einem Siedepunkt
von 220°C/0,08 mm Hg erhalten.
Analyse:
berechnet: C = 72,61%, H « 6,36%;
gefunden: C = 72,45%, H = 6,41%.
Es wurden in einen mit einem Rührer und einem Wasserabscheideaufsatz
versehenen 2 1 Rundkolben 105 cm* (98 g) Cyclohexanon (Cyclohexan), 500 cnr Benzol, 10 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
und dann 110 g Glycerinmonochlorhydrin eingebracht. Im übrigen wurde nach Beispiel 2 gearbeitet.
Es wurden 152 g 2-Chlormethyl-1,4-dioxaspiro[4,5j-
-decan mit einem Siedepunkt von 107 bis 110°C/15 mni Hg erhalten.
| Analyse: | ,69%, | H = | 7 | ,93%, | Cl | = 18 | ,60%; | |
| berechnet: | C = 56 | .33%, | H = | 8 | ,15%, | Cl | « 18 | ,65%. |
| gefunden: | C = 56 | |||||||
Es wurden 100 g 2-Chlormethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]]-decan
in 350 cnr absolutem Piperidin gelöst, das Gemisch wurde 4
Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann wurde der Piperidinüberschuß abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und
die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet und
- 13-
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ORIGINAL INSPECT6D
filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck bei 1 mm Hg destilliert.
Es wurden 58 g (48% der Theorie) 2-Piperidinomethyl-1,4- -dioxaspiro[4,53-decan mit einem Siedepunkt von 113
113 bis 114°C/1 mm Hg erhalten.
Es wurde 1 Mol 2-Piperidinomethyl-1 ,4-dioxaspiro[j4,53-
-decan in Aceton gelöst, der Lösung wurde 1 Mol p-Toluolsulfonsäuremethylester
zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft
und der Rückstand wurde mit Petroläther verrieben. Das 2-Piperidinomethyl-1,4-dioxaspiro[4,5.!l-decan-methyl-p-
-toluolsulfonat beziehungsweise 2-Piperidinomethyl-1,4-
-dioxaspiro[4,5D-decan-methotosylat mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 1290C wurde in einer 87%-igen Ausbeute erhalten.
Es wurde gemäß Beispiel 7 verfahren, Jedoch mit dem Unterschied, daß statt Cyclohexanon eine äquivalente Menge
Cyeloheptanon als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Es wurde 2-Chlormethyl-1,4-dioxaspiro[4,6]-undecan mit einem Siede
punkt von 132 bis 134°C/16 mm Hg in einer 69%-igen Ausbeute
erhalten.
Das. 2-Piperidinomethyl-1,4-dioxaspiro£4,6]-undecan wurde
ausgehend vom 2-Chlormethyl-1,4-dioxaspiro£4,6H-undecan
in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise durch 5 Stunden lan ges Sieden hergestellt. Der Siedepunkt des Produktes betrug
110 bis 112°C/1 mm Hg und die Ausbeute war 56% der Theorie.
Es wurde 1 Mol 2-Piperidinomethyl-1 ^- -undecan in Aceton gelöst, der Lösung wurde 1 Mol MethyliJodid
zugesetzt und das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit
- 14 ORIGINAL INSPECTED
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_ 14 -
Extraktionsbenzin gesättigt. Das 2-Piperidinomethyl-1,4-
-dioxaspiro[4,63TUndecan-methyljodid beziehungsweise
2-Piperidinomethyl-1,4-dioxaspiroC4,63-undecan-metho jodid
fiel in kristalliner Form aus. Sein Schmelzpunkt betrug 112 bis 114°C.
Analyse:
berechnet: C = 48,61%, N = 3,54%, J = 32,10%;
gefunden: C = 48,68%, N > 3,48%, J - 32,31%.
Es wurden 100 g (0,6 Mol) 2-Hydroxymethyl-1,4-dioxaspiro(j4,5l-decan
und 52 g Urethan in 300 cnr Benzol gelöst
und dann wurde das Benzol zwecks Entwässerung verdampft. Dem syrupartigen Rückstand wurden 29 g Aluminium!sopropylat zugesetzt
und das Gemisch wurde 4 Stunden lang in einem Ölbad bei einer Temperatur von 1500C gerührt. Die erhaltene Schmelze
wurde in einem Gemisch von 400 cnr Äthanol und 1 500 cm^
Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Ein Teil des wäßrigen Alkoholes wurde verdampft
und die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Chloroform F extrahiert. Die Chloroformlösung wurde getrocknet und filtriert
und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Abkühlen auf Zimmertemperatur. Das Rohprodukt
wurde aus der 10-fachen Menge Petroläther umkristallisiert. Es wurden 22,1 g (18% der Theorie) 2-Carbamoyloxymethyl-1,4-dioxaspiro[j4,5j-decan
mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116°C erhalten.
Analyse:
berechnet: C = 55,81%, H » 7>95%, N - 6,51%;
gefunden: C « 56,04%, H - 8,13%, N « 6,48%.
009836/221 2
ORIGINAL
ι y D b J ^ j
Es wurden 17 g (0,1 Mol) 2-Hydroxymethyl~1,4~dioxaspiro[/^-,5l"-decan
und das aus 20 g Trxmethoxybenzoe säure hergestellte Säurechlorid in 100 cur absolutem Dioxan gelöst
und die Lösung wurde 5 Stunden lang in einem Ölbad bei einer Temperatur von .1500C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft,
dem Rückstand wurde die Lösung von 4- g Natriumhydroxyd in 60 cmr Wasser zugesetzt und die wäßrige Lösung
wurde mit 5 x 30 cm* Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Es wurden 20,8 g (56% der Theorie) 2-£(Trimethoxybenzoyloxy)-methyl] -1,4-dioxaspiro[^,iO-decan
mit einem Siedepunkt von 189°C/O,O7 mm Hg und einem Schmelzpunkt
von 71 bis 73°C erhalten.
Analyse:
berechnet: C = 62,28%, H = 7,15%; gefunden: C = 62,4-2%, H = 7,21%.
Patentansprüche
INSPECTED 009836/2212
Claims (28)
- Patentansprüche 1.) / Cyclische Ketalderivate der allgemeinen Formelworin E für einen Alkylenrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen N-substituierten Nortropanrest mit einem Methyl- oder Carbäthoxy- beziehungsweise Äthoxycarbonylsubstituenten steht, X Wasserstoff oder einen Hydroxymethyl-, Alkoxymethyl-, Acyloxymethyl-, Halogenmethyl-, Carbamoyloxymethyl- oder Piperidinomethylrest bedeutet und η eine ganze %ahl von 1 bis 4- ist, wobei, falls E für einen Alkylenrest mit 5 Kohlenstoffatomen steht und X Wasserstoff bedeutet, η 3 oder 4 ist beziehungsweise, falls E für einen Alkylenrest mit 6 Kohlenstoffatomen steht und X einen Hydroxymethylrest bedeutet., η eine ganze Zahl von 2 bis 4- ist, sowie ihre therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.
- 2.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 oder 2 ist, wobei, falls E für einen Alkylenrest mit 5 Kohlenstoffatomen steht, X von Wasserstoff verschieden ist beziehungsweise, falls E für einen Alkylenrest mit 6 Kohlenstoffatomen steht und X einen Hydroxymethylrest bedeutet, η 2 ist.
- 3·) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen Acylgruppe sich von einer cyclischen Carbonsäure ableitet, bedeutet.
- 4.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen_—— ,V1- -€098 3 6 /22 12?\3."·-:' -■■■■·■ORIGINAL INSPECTEDAcylgruppe sich von einer aromatischen Carbonsäure ableitet, bedeutet.
- 5.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß X den, gegebenenfalls substituierten, Benzoyloxymethylrest bedeutet.
- 6.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß X einen alkoxysubstituierten, vorzugsweise methoxysubstituierten, beziehungsweise hydroxysubstituierten Benzoyloxymethylrest bedeutet.
- 7.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen Acylgruppe sich von einer heterocyclischen Carbonsäure ableitet, bedeutet.
- 8.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen Acylgruppe sich von einer ein Ringsauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Carbonsäure ableitet, bedeutet .
- 9.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 3, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen Acylgruppe sich von einer heterocyclischen Carbonsäure mit einem Fyranring ableitet, bedeutet.
- 10.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen Acylgruppe sich von einer aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit kondensierten aromatischen und/cder heterocyclischen Ringen ableitet, bedeutet.
- 11.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen Acylgruppe sich von. einer aliphatischen Carbonsäure ableitet, bedeutet.- 18 -009836/2212 omm^ ^^
- 12.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1» 2 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen Acylgruppe sich von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen ableitet, bedeutet.
- 13·) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Alkoxymethylrest, dessen Alkoxygruppe 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet.
- 14.) Tropinonäthylenketal sowie seine SäureaddiÜonssalze und quaternären Oniumderivate.
- 15.) Tropinonpropylen(1,3)-ketal sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.
- 16.) Tropinonglycerin(1,2)-ketal sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.
- 17») N-Carbäthoxynortropinonäthylenketal beziehungsweise N-Äthoxycarbonylnortropinonäthylenketal sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.
- 18.) N-Carbäthoxynortropinonpropylenketal beziehungsweise N-Äthoxycarbonylnortropinonpropylenketal sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.
- 19.) 2-[(Xanthen-9-carbonyl)-oxymethyl]]-1,4-dioxa-Bpiro|~4,53-decan.
- 20.) 2-Piperidinomethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]-decan sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.
- 21.) 2-Piperidinomethyl-1,4«dioxaspirof4 j6]]-undecan sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.- 19 -009836/2212ORIGINAL INSPECTED
- 22.) 2-Carbamoyloxymethyl-i ,4—dioxaspiropl-^l-decan sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.
- 2$.) 2- £(Trimethoxybenzoyloxy)-methyl]-1,4-dioxaspiro[4,53-decan.
- 24.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 23 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.
- 25·) Arzneimittel nach Anspruch 24-, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehreren weiteren biologisch aktiven und/oder zur Wirkungssteigerung fähigen Mitteln und üblichen Konfektionierungsmitteln.
- 26.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel= 0 II ,worin E wie in den Ansprüchen 1 bis 23 festgelegt ist, oder ein Salz eines Tropanderivates der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen FormelIIIworin η wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist und X' für Wasserstoff oder einen Halogenmethyl- oder Hydroxymethylrest steht, oder mit einem mit Aceton gebildeten Ketal der Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt und im Falle einer Verbindung der■- 20 009836/221 2ORIGINAL INSPECTEDallgemeinen Formel I, bei welcher X einen Hydroxymethylrest bedeutet, als Umsetzungsprodukt gegebenenfalls dieses in eine Carbamoylverbindung überführt, veräthert, verestert oder halogeniert, im Falle einer Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher X einen Halogenmethylrest bedeutet, als Umsetzungsprodukt gegebenenfalls dieses mit Piperidin oder einem Piperidinsalz umsetzt und im Falle eines Tropinonketalderivates als Umsetzungsprodukt gegebenenfalls dieses mit Chlorameisensäureäthylester umsetzt sowie im Falle von Stickstoff enthaltenden Verbindungen als Umsetzungsprodukten gegebenenfalls diese in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Oniumderivate überführt und/oder gegebenenfalls aus den als Salze erhaltenen Stickstoff enthaltenden Verbindungen die Base freisetzt.
- 27·) Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III in Gegenwart einer Säure oder eines Lewis-Säure-Katalysators durchführt.
- 28.) Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel unter kontinuierlichem Abdestillieren des entstehenden Wassers durchführt.009836/2212ORIGINAL IMSPECTED
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