DE2303306C3 - Piperidinobutanol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Piperidinobutanol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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Description

(CH2h—CH—Z
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, oder R und R1 zusammen eine 2. Bindung zwischen den die Symbole R und R1 tragenden Kohlenstoffatomen bedeuten, und Z einen Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenylrest, einen p-Alkylphenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, einen p-Methoxyphenyl-, p-Dimethylaminophenylrest, einen 2-Thienyl-, Piperidinophenyl-, Morpholinophenyl- oder Pyrrolidinophenylrest bedeutet, deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie die einzelnen optischen und geometrischen Isomeren der Verbindungen dieser allgemeinen Formel.
2. a-(p-tert.-Butylphenyl)-4-(a-hydroxy-a-phenylbenzyl)-l-piperidin-butanol sowie dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
3. <%-(p-tert.-Butylphenyl)-4-(diphenylmethylen)-1 piperidin-butanol sowie dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein «-Aryl-4-substituiertes Piperidino-butan-1-on der allgemeinen Formel A,
Die Erfindung betrifft Piperidinobutanol-Derivate mit antihistaminischer, antiallergischer und bronchodilatatorischer Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
C~ R
aR1
OH
I I
(CH2), CH Z
(A)
(CH2), C Z
in der R, R1 und Z die obigen Bedeutungen aufweisen, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 00C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels 0,5 bis 8 Stunden in an sich bekannter Weise reduziert.
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder R und R1 zusammen eine 2. Bindung zwischen den die Symbole R und R1 tragenden Kohlenstoffatomen bedeuten, und Z einen Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenylrest, einen p-Alkylphenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, einen p-Methoxyphenyl-, p-Dimethylaminophenylrest, einen 2-Thienyl-, Piperidinophenyl-, Morpholinophenyl- oder Pyrrolidinophenylrest bedeutet.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und die einzelnen optischen und geometrischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Aus der allgemeinen Formel I ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 4-Diphenylmethylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel II, 4-(<%-Hydroxy-*-phenylbenzyl)-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel III oder 4-Diphenyimethylenpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel IV sein können.
In den obengenannten allgemeinen Formeln II, III und IV hat Z die vorstehend angegebene Bedeutung.
Beispiele für p-Alkylphenylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl- und tert.-Butylphenylrest. Erfindungsgemäß bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV, in denen Z die obengenannte Bedeutung besitzt Diese Verbindungen zeigen keine das Zentralnervensystem stimulierenden (II) ϊ und dämpfenden Wirkungen tine! sind daher besonders gut als Antihistaminika, Antiallergika und Bronchodila tatoren verwendbar.
Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze dieser Verbindungen,
ίο deren optische und geometrische Isomeren und Säureadditionssalze. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind deren Salze mit jeder geeigneten anorganischen oder organischen Säure. Geeignete anorganische
i) Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphor-(MI) säure. Geeignete organische Säuren sind Essigsäure,
Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfel-
.'<) säure. Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure,
j") 2-Acetoxybenzoesäure oder Mandelsäure, Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder 0-Hydroxyäthansulfonsäure.
Die Antihistaminwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Hand von Vergleichsversuchen (IV) "' gegenüber 2-(Benzhydryloxy)-N,N-dimethyläthylamin, nachgewiesen. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel sehr gut toleriert wurden, wurde aus praktischen Gründen nicht immer ihre genaue Toxizität ermittelt, welcher bei einer oralen Dosierungsmöglich-
n keit von über ca. 1000 mg/kg keine wesentliche Bedeutung mehr zukommt. In der folgenden Tabelle sind die Mengen erfindungsgemäßer Verbindungen und der Vergleichssubstanz angegeben, die erforderlich sind, um durch intradermale Injektionen von 1 γ Histamin bei
κι Meerschweinchen erzeugte Schwellungen um 50% zu vermindern. Jede Verbindung wurde eine Stunde vor der Histamininjektion oral verabreicht.
Tabelle Beispiel
Name der Verbindung
(Vergleich) 2-(Benzhydryloxy)-N,N-dimethyläthylamin
tf-(p-tert.-Butylphenyl)-4-(ir-hydroxy-tfphenylbenzyl)-l-piperidinhutanol
4-(Diphcnylmethylen)-i/-(p-tluorphenyl)-1-piperidinbutanol-hydrochlorid
4-(tr-llydroxy-a-phenylbenzyl)-a-(p-tluorphenyD-1-pipcridinbutunol 4-(tf-IIydroxy-a-phcnylbenzyl)-ü'-(2-thienyl)-l-piperidinbutanol
ff-(Bromphenyl)-4-(a-hydroxy-ff-phenylbenzylH-piperidinbutunol
4-(I)iphenylmethyl)-ii-phcnyl-l-piperidinbutanol
4-(Diphenylmethyl)-tf-(p-lluorphenyl)-1-piperidinbuUinol
R R1 II EDs11
(mg/kg
p.o.)		 Uhu
(mg/kg
p.o.)		 Therapeut.
Index
H 27,5 284 10,3
OH H H 1,6 >2000 >1250
Doppelbindung Il 3,8 500 131,5
OH H 7,5 250-500 33,3-66,6
OH 9,7 250-500 27,8-51,6
OH 20,2 ca. 1000 ca. 49,5
Il 15,4 >10()0 >64,()
H 32 ca. 500 ca. 15,2
Fortsetzung
Beispiel Name der Verbindung R R1 ED,n LD51, Therapeut.
Index
(mg/kg (mg/kg
P-O.) P-O.)
4-(ff-Hydroxy-a-phenylbenzyl)-ir-(p-piperidinophenyl)-1 -piperidinbutanol
a-phenylbenzyl)-l-piperidinbutanol
4-(ff-Hydroxy-<i-phenyIbenzyl)-ff-(p-methoxyphenyl)-l-piperidinbutanol
a-(p-tert.-Butylphenyl)-4-diphenyImethyler!)-1-piperidinbutanol
4-(ff-Hydroxy-u'-phenylbenzyl)-u'-(p-morpholinophenyl)-l-piperidinbutanol
4-iDiphenylmethyJen)-<7-(p-pyrroIidinophenyl)-l-piperidinbutanol
Anmerkung: > = größer als.
> = viel größer als.
OH H 2,2 >500
OH H 2,6 >100
OH H 0,7 >150
Doppelbindung 0,5 2000
OH H 2,0 »150
Doppelbindung 7,0 »150
>227,3
>38,4
»68,2
4000
»75
Die von den Verbindungen der Beispiele 1, 3 und 4 mindestens erforderlichen Mengen, mit denen bei Meerschweinchen durch Antigen-Aerosol erzeugte Bronchial-Spasmen und Tod verhindert werden können, betragen bei oralem Verabreichen 1,0, 2,0 bzw. 4,0 mg/kg Körpergewicht
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise:
4-(«-Hydroxy-<x-phenylbenzyl)-«-(p-morpholinophenyl)-1 -piperidin-butanol,
4-(Diphenylmethylen)-a-(2-thienyl)-1 -piperidin-butanol,
4-(Diphenylmethylen)-a-(p-methoxyphenyl)-1 -piperidin-butanol,
4-(Diphenylmethyl)-«-(p-isopropylphenyl)-1 -piperidin-butanol,
4-(«-Hydroxy-«-phenylbenzyl)-«-phenyl-1 -piperidin-butanol, und
4-(«-Hydroxy-«-phenyIbenzyl)-«-(p-methylphenyl)-1 -piperidin-butanol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Antihistaminika, Antiallergika und Bronchodilatatoren verwendbar sind, können zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger verabreicht werden. Sie können dabei in fester oder in flüssiger Form, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, beispielsweise subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, ferner durch Eintropfen in die Nase oder durch Auftragen auf Schleimhäute, beispielsweise der Nase, des Halses und der Bronchialwege Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dabei als Aerosolspray, das kleine Teilchen der Verbindungen in Sprüh- oder Trockenpulverform enthält, verwendet werden.
Die zu verabreichende Menge der neuen Verbindungen kann in Abhängigkeit vom Patienten und der Verabreichungsform in einem weiten Bereich variieren. Um die gewünschte Wirkung zu erzielen, kann die Dosierungseinheit etwa 0,01 bis 20 mg je kg Körpergewicht des Patienten betragen.
Die feste Dosierungseinheit kann in der üblichen Form vorliegen. Beispielsweise kann dies eine übliche Gelatinekapsel sein, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen Träger, beispielsweise Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Rohrzucker, Getreidestärke und dergleichen, enthält. Nach einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen zusammen mit Tablettengrundstoffen tablettiert werden. Hierzu eignen sich beispielsweise Lactose, Rohrzucker, Getreidestärke und dergleichen in Verbindung mit Bindemitteln, wie Akaziengummi, Getreidestärke oder Gelatine, Auflockerungsmitteln, wie Getreidestärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls als injizierbare Dosierungen verabreicht werden. Hierzu eignen sich Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen in physiologisch annehmbaren Verdünnungsmitteln mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser oder öl, sein kann, wobei gegebenenfalls noch ein Oberflächenaktivstoff und andere pharmazeutisch annehmbare Zusätze
so zugefügt werden können. Geeignete öle sind beispielsweise Petroleum, tierische, pflanzliche oder synthetische öle, beispielsweise Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl und dergleichen. Im allgemeinen werden als flüssige Trägerstoffe, insbesondere bei der Verwendung als injizierbare Lösungen, Wasser, Kochsalzlösungen, wäßrige Dextrode und ähnliche Zuckerlösungen, Glykole, wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykol, bevorzugt.
Bei der Verwendung als Aerosole werden die Verbindungen als Lösung oder Suspension zusammen
bo mit einem gasförmigen oder verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Dichlordifluormethan, Dichlordifluormethan/Dichlordifluoräthan-Gemisch, Kohlendioxid, Stickstoff, Propan und dergleichen, mit den üblichen Zusätzen, wie Colösungsmitteln und Nctzmitteln, die
b5 erforderlich oder erwünscht sind, in Aerosol-Druckbehälter gefüllt. Die Verbindungen können jedoch auch drucklos verabreicht werden, beispielsweise mit einem Verneblungs- oder Zerstäubungsgerät.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem folgenden Reaktionsschema in an sich bekannter Weise durch Reduzieren der entsprechenden «-Aryl-4-substituierten Piperidino-butan-1-one hergestellt:
(Λ) Reduktion
C-R
'■Ν'' I
on
CH -Z
In den obengenannten allgemeinen Formeln haben R, R1 und Z die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel 1 erläuterte Bedeutung.
Als bevorzugtes Reduktionsmittel kann bei der obengenannten Reaktion Natriumborhydrid, und als Lösungsmittel ein niedermolekularer Alkohol, wie Methanol, Isopropylalkohol oder tert.-Butylalkohol verwendet werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 00C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels innerhalb von etwa 0,5 bis etwa 8 Stunden ausgeführt. Als Reduktionsmittel können jedoch auch andere Hydride, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und Diboran, Hydride, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und Diboran, in geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Diäthyläther, verwendet werden.
Weiterhin ist es möglich, unter Verwendung von Raney-Nickel-, Palladium-, Platin- oder Rhodium-Katalysatoren in Lösungsmitteln, wie niedermolekularen Alkoholen, Essigsäure oder deren wäßrigen Mischungen, katalytisch zu reduzieren oder Aluminiumisopropoxid in Isopropanol zu verwenden.
Die arylsubstituierten Piperidinobutan-1-on-Derivate der allgemeinen Formel (A) können durch eine übliche Alkylierung eines entsprechend substituierten Piperidin-Derivats mit einem entsprechenden l-Aryl-4-Halogenbutan-1-on-Derivat in einem Alkohol, Keton oder Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie in der DE-OS 23 03 305 näher beschrieben, hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch durch Alkylieren von 4-Diphenylmethylenpiperidin, 4-Diphenylmethylpiperidin oder «,«-Diphenyl-4-piperidinmethanol mit einem l-Aryl-4-halogenbutan-l-oI-Derivat, beispielsweise in einem Alkohol- oder Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base innerhalb von etwa 24 bis 72 Stunden bei einer Temperatur von etwa 700C bis zur Rückfluß temperatur des Lösungsmittels hergestellt
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht
Beispiel 1
fl£-(p-tert-Butylphenyl)-4-{«-hydroxy-«-phenylbenzyl)-1 -piperidin-butanol
Zu 60 g (0,12 Mol) 4'-tert-Butyl-4-[4-(«-hydroxy-«- phenyl-benzylj-piperidinoj-butyrophenonhydrochlorid, die in 1200 cm3 Methanol gelöst waren, wurde methanolisches Kaliumhydroxid gegeben, bis die Lösung basisch war. Unter Rühren wurde die Lösung in einem Eisbad abgekühlt und 5 g (0,13 Mol) Natriumborhydrid portionsweise zugesetzt. Die Lösung wurde eine weitere halbe Stunde gerührt, dann auf Raumtemperatur anwärmen gelassen und dann eine halbe Stunde auf
:<> einem Dampfbad erhitzt Unter vermindertem Druck wurde das Lösungsmittel entfernt, der verbleibende Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde. F. = 146,5-148,50C.
Diese Verbindung kann auch durch Reduzieren des entsprechenden in Methanol gelösten Butyrophenon-Derivates in Gegenwart eines Rhodium-auf-Holzkohle-Katalysators bei einem Wasserstoffdruck von 2 at in etwa 3 Stunden hergestellt werden. Nach der Reduktion
jo wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zu einem Feststoff eingeengt, der nach dem Reinigen durch Umkristallisieren zum gewünschten Produkt führt.
Beispiel 2
4-(Diphenylmethylen)-Ä-(p-fluorphenyl)-1 -piperidinbutanol-hydrochlorid
Zu 12 g (0,029 Mol) 4'-F!uor-4-(4-diphenylmethylenpiperidino)-butyrophenon, die in 1000 cm3 Isopropanol gelöst waren, wurde 1 g (0,027 Mol) Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten stehengelassen und dann bis zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der verbleibende Rückstand mit Wasser und anschließend mit Petroläther verrieben und filtriert.
Der Rückstand wurde aus Äther/Petroläther umkristallisiert und ergab 4-(Diphenylmethylen)-«-(p-fluorphenyl)-l-piperidin-butanol, das anschließend in das Hydrochlorid umgewandelt wurde (F. = 193—194°C).
so Beispiel 3
4-(«-Hydroxy-ac-phenylbenzyl)-ix-(p-fluorphenyl)-1-piperidinbutanol
Zu einer Lösung von 43,15 g(0,l Mol)4'-Fluor-4-[4-(ahydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-butyrophenon in 3000 cm3 Methanol wurden bei Raumtemperatur portionsweise insgesamt 3,78 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend das Lösungsmittel unter Erwärmen auf einem Dampfbad bei vermindertem Druck entfernt Der verbleibende Rückstand wurde in Äther/Wasser gelöst und die Schichten getrennt Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert Der Äther wurde verdampft und Petroläther zugefügt Der dabei gebildete Niederschlag wurde aus Äther umkristallisiert und ergab das gewünschte Produkt (F. = 114,5- 116,50C).
Beispiel 4
4-(a-Hydroxy-<x-phenylbenzy!)-«-(2-thienyi)-1-piperidin-butanol
Zii einer Lösung von 15,1 g (0,03 Mol) 4-[4-(«-Hydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-1 -(2-thienyl)-butan-1 on-hydrochlorid in 600 cm3 Methanol wurde eine alkoholische Kaliumhydroxidlösung gegeben, bis die Lösung basisch war. Zu dieser Lösung wurden portionsweise insgesamt 4 g (0,11 Mol) Natriumborhydrid gegeben und die Mischung über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde auf einem Dampfbad entfernt und zum Rückstand 150 cm3 Wasser gegeben, wobei sich der Rückstand verfestigte. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton und Hexan umkristaüisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (F. = 134-136°C).
Beispiel 5
*-(p-Bromphenyl)-4-((x-hydroxy-«-phenylbenzyl)-1-piperidinbutanol
Zu einer Lösung von 23 g (0,44 Mol) 4'-Brom-4-[4-(«- hydroxy-a-phenylbenzyl)-piperidino]-butyrophenonhydrochlorid in 900 cm3 Methanol, die mit überschüssigem alkoholischen Kaliumhydroxid vorbehandelt und auf 0°C abgekühlt war, wurden 4 g (0,11 Mol) Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten unter Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von 00C gerührt und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Wasser zugefügt. Das dabei erhaltene öl wurde mit Toluol extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde bis zu einem Volumen von 100 cm3 konzentriert, dann 250 cm3 Petroläther (Kp. = 75 bis 900C) zugefügt, und das Material gekühlt. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde aus Äther, Petroläther (Kp. = 75 bis 900C) und Aceton umkristallisiert und ergab das gewünschte Produkt (F. = 134— 1370C.
Beispiel 6
<x-(p-Bromphenyl)-4-(diphenylmethylen)-1 -piperidinbutanol-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 73 g (0,019 Mol) 4'Brom-4-(4-diphenylmethylenpiperidino)-butyrophenonhydrochlorid in 1500 cm3 Methanol wurde eine methanolische Kaliumhydroxidlösung gegeben, bis die Lösung basisch war, und dann wurden 2 g (0,053 MoI) Natriumborhydrid zugefügt Die Mischung wurde 3 Stunden stehen gelassen, und das Methanol wurde sodann durch Erhitzen unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt der dabei erhaltene Feststoff abfiltriert und in Äther gelöst Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert Das Filtrat wurde mit ätherischer Salzsäure behandelt, und der erhaltene Niederschlag aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (F. = 215-217-C).
Beispiel 7 4-(Diphenylmethyl)-«-phenyl-1 -piperidin-butanol
Eine Mischung aus 39,76 g (0,1 Mol) 4-(4-Diphenylmethylpiperidino)-butyrophenon, 3000 cm3 Isopropanoi, 500 cm3 Methanol und 8 g (0,21 Mol) Natriumborhydrid wurde bei Raumtemperatur 63 Stunden stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und dem Rückstand wurden 1000 cmJ Wasser zugesetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und aus Petroläther umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (F. = 122,5— 124° C).
Beispiel 8
4-(Diphenylmethyl)-«-(p-fluorphenyl)-1 -piperidin-butanol
Zu einer Mischung aus 45,2 g (0,1 Mol) 4'-Fluor-4-(4-diphenylmethylpiperidinoj-buiyrophenonhydrochlorid, 2500 cm3 warmem Isopropano! und 5,6 g Kaüumhydroxid wurden 4 g (0,105 Mol) Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten stehen gelassen, wonach weitere 4 g (0,105 Mol) Natriumborhydrid zugegeben wurden. Die Lösung wurde eine Stunde stehen gelassen und dann zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der feste Rückstand mit Wasser versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Petroläther (Kp. = 75—900C) umkristallisiert, wobei das gewünsch-
>> te Produkt erhalten wurde (F. = 129-131°C).
Beispiel 9
<x-(p-Dimethylaminophenyl)-4-(«-hydroxy-«-phenylbenzyl)-1 -piperidinbutanol
Zu einer Lösung von 3 g (0,0065 Mol) 4'-Dimethylamino-4-[4-(Ä-hydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-butyrophenon in etwa 250 cm3 Methanol wurden bei Raumtemperatur portionsweise insgesamt 2 g (0,032
π Mol) Kaliumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden gerührt Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und durch Wasser ersetzt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, die Ätherfraktion wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öligen Rückstand eingeengt. Das öl wurde mehrmals aus Methanol/Heptan und Isopropanoi umkristallisiert. Das gewünschte Produkt wurde als Isopropanolsolvat gewonnen (F. = 58-60°C).
Beispiel 10
4-(«-Hydroxy-a-phenylbenzy!)-<x-(p-methoxyphenyl)-1 -piperidin-butanol
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge 4-[4-(«-Hydroxy-a-phenylbenzyI)-piperidino]-4'-methoxybutyrophenonhydrochlorid anstelle von 4'-tert-Butyl-4-[4-(a-hydroxy-a:-phenylbenzyl)-piperidino]-buty- rophenonhydrochlorid, und unter Verwendung von Kaliumborhydrid anstelle von Natriumborhydrid, wurde die gewünschte Verbindung erhalten (F. = 130— 133° C).
bo B e i s ρ i e 1 11
a-(p-tert-Butylphenyl)-4-(diphenylmethylen)-1 -piperidinbutanol
9,76 g (0,02 Mol) 4'-tert-Butyl-4-[4-(diphenylmethylen)-piperidino]-butyrophenonhydrochlorid in 50 ml Methanol wurden mit 1,1 g (0,02 Mol) Natriummethylat und sodann mit 2,7 g (0,05 Mol) Kaliumborhydrid versetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2
Stunden gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad abgezogen, wonach 50 ml einer 10%igen Natronlauge zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, und 100 ml Chloroform wurden zugegeben. Es wurde eine weitere halbe Stunde gerührt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und mit 25 ml Chloroformextrakten der wäßrigen Phase vereint. Die vereinten Chloroformextrakte wurden mit Wasser und sodann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Dieser wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 122,5 bis 124° C erhalten wurde.
Beispiel 12
4-(«-Hydroxy-«-phenylbenzyl)-«-(p-morpholinophenyl)-1 -piperidinbutanol
Nach dem Verfahren des Beispiels 9, wobei jedoch
das 4'-DimethyIamino-4-[4-(«-hydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-butyrophenon durch 2 g (0,004 Mol) 4-[4-(a-Hydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-4'-mor-
pholinobutyrophenon ersetzt wurde und 0,43 g (0,008 Mol) Kaliumborhydrid verwendet wurden, wurde die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 86°C erhalten.
■) B e i s ρ i e I 13
4-(Diphenylmethylen)-<x-(p-pyrrolidinophenyl)-1-piperidin-butanol
Nach dem Verfahren des Beispiels 9, wobei das ίο 4'-Dimethylamino-4-[4-(«-hydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidinoj-butyrophenon durch 5 g (0,01 Mol) 4-[4-(Diphenylmethylen)-piperidino-4'-pyrrolidinobutyrophenon ersetzt wurde, und 1,6 g (0,03 Mol) Kaliumborhydrid verwendet wurden, wurde die gewünschte Verbindung i) mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 127°C erhalten.
Beispiel 14
Nach dem in Beispiel 2 beschrieben Verfahren, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge von ><> 4-[4-(«-Hydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-4'-piperidino-butyrophenon (F. = 137,5—139°C) als Ausgangsprodukt anstelle von 4'-Fluor-4-(4-diphenylmethylenpiperidinoj-butyrophenon, wurde 4-(<x-Hydroxy-«-pheny !benzyl)-ix-(p-piperidinophenyl)-1 -piperidin-butanol »■> mit einem Schmelzpunkt von 74 — 78° C erhalten.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Piperidinobutanol-Derivate der allgemeinen Formel I
    (I)
    5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Diphenylmethylen-piperidin, 4-Diphenylmethylpiperidin oder «A-Diphenyl-4-piperidinmethanol in einem geeigneten Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, bei einer Temperatur von etwa 700C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, innerhalb von etwa 24 bis 72 Stunden mit einem entsprechenden 1 -Aryl-4-halogenbutan-1 -oI-Derivat in an sich bekannter Weise alkyliert.
    6. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 sowie einen üblichen pharmazeutischen Trägerstoff enthält.
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