SU461497A3 - Способ получени производных пиперидиналканоноксима - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНАЛКАНОНОКСИМА

1

Предлагаетс  способ получени  новых соединений , которые могут найти применение в медицине.

Использу  известный в органической химии метод получени  оксимов взаимодействием кетонов с гидроксиламином в присутствии основани , авторы получили р д новых соединений , обладающих биологической активностью.

Предлагаемый способ получени  производных пиперидиналканоноксима общей формулы

N NOH iCHiib-e-Z

местители которого могут быть присоединены в орто-, мета- или пара-положении фенильного  дра и означают галоген, низший алкил с нормальной или разветвленной цепью, имеющий 1-4 углеродных атома, низший алкоксил, имеющий 1-4 углеродных атома, ди (низшую) алкиламиногруппу или насыщенное моногетероциклическое кольцо, означающее пирролидин , пиперидин, морфолин или N-(низший) алкилпиперазин ,

или их 1олей заключаетс  в том, что соединение общей формулы

15

20

где R - водород или гидроксил;

R - водород или R и R вместе образуют двойную св зь между углеродными атомами, св занными с R и R;

п - целое положительное число 1-3;

Z - тиенил, фенил, замещенный фенил, за (СНг)„-С-г

где R, R, Z и /г имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с солью гидроксиламина в среде растворител  в присутствии основани .

Эту реакцию можно проводить в низшем спирте или воде, или в смеси спиртового растворител  с водой в присутствии такого неорганического основани , как гидроокись натри , гидроокись кали , ацетат натри  и тому подобное, или такого органического основани , как пиридин. Продолжительность реакции измен етс  от 1 до 8 час, температура может достигать 100°С.

Целевой продукт выдел ют в виде основани  или соли. Кроме того, целевой продукт можно выделить в виде оптических изомеров или их солей. Дл  получени  солей обычно используют такие неорганические кислоты, как сол на , бромистоводородна , серна , фосфорна . Из числа органических кислот пригодны соли уксусной, пропионовой, гликолевой , молочной, пировиноградной, малоновой,  нтарной, фумаровой, коричной, винной, лимонной , аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой и диоксималеиновой, бензойной, фенилуксусной , 4-аминобензойной, 4-оксибензойной , антраниловой, пробковой, салициловой, 4-аминосалициловой, 2-феноксибензойной, 2ацетоксибензойной , миндальной кислот и таких кислот, как метансульфокислота, этансульфокислота , р-оксиэтансульфокислота.

Пример 1. Хлоргидрат 4-фтор-4- 4- (аокси-а - фенилбензил) пиперидин бутирофеноноксима .

Смесь 15,1 г (0,035 моль) 4-фтор-4- 4-(аокси-а- фенилбензин) пиперидин бутирофенона и 15 г (0,216 моль) хлоргидрата гидроксиламина в 150 мл пиридина нагревают на паровой бане 1,5 час. Затем удал ют растворитель в вакууме и к остатку добавл ют 150 мл воды и 200 мл метанола. Полученный раствор концентрируют до 200 мл. Остаток, образовавшийс  после охлаждени , перекристаллизовывают из метанола и получают целевой продукт с т. пл. 140-150°С.

Пример 2. Хлоргидрат 4-бром-4- 4-(аокси - а - фенилбензил) пиперидин бутирофеноноксима .

К 25 г хлоргидрата гидроксиламина в 150 мл воды добавл ют 10 г (0,02 моль) хлоргидрата 4-бром-4- 4- (а-окси-а-фенилбензил) пиперидин бутирофенона, 100 мл 10%-ного раствора гидроокиси натри  и 1100 мл этанола . Смесь нагревают на паровой бане 1 час, после чего растворитель удал ют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта, высушивают и получают целевой продукт с т. пл. 217-219°С.

Пример 3. Хлоргидрат 4-г/7ет-бутил-4 4- (а-окси - а-фенилбензил) пиперидин бутирофеноноксима .

Смесь 15,0 г (0,03 моль) хлоргидрата 4-7рет-бутил - (а-окси-а-фенилбензил)пиперидин бутирофенона и 15 г хлоргидрата гидроксиламина в 120 мл пиридина нагревают на паровой бане в течение 4,5 час. Затем удал ют пиридин при пониженном давлении

и остаток раствор ют в минимальном количестве метанола с добавлением избытка 10%ной сол ной кислоты, охлажденной льдом. Полученный раствор фильтруют дл  отделени  твердого продукта, который промывают

водой, перекристаллизовывают из изопропилового спирта и получают целевой продукт с т. пл. 160-172°С.

Пример 4. 4-трег-Бутил-4- 4- (а-окси-афенилбензил )пиперидин бутирофеноноксим.

Смесь 15 г (0,03 моль) хлоргидрата 4-третбутил-4 - 4-(а - окси-а-фенилбензил) пиперидин бутирофенона и 15 г хлоргидрата гидроксиламина в 120 мл пиридина нагревают при

перемешивании на паровой бане в течение 4 час, а затем охлаждают до комнатной температуры . Пиридин удал ют на паровой бане при пониженном давлении, остаток растирают в разбавленном растворе гидроокиси натри 

и экстрагируют хлороформом. Хлороформенный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют и концентрируют до образовани  остатка, который растирают с гексаном. Твердое вещество

фильтруют и перекристаллизовывают из этанола . Получают целевой продукт с т. пл. 211 - 213°С.

Пример 5. Повтор ют пример1, но заменив 4-фтор-4- 4-(а-окси-а-фенилбензил) пиперидин бутирофенон соответствующим количеством 4-этил-3- 4- (дифенилметилен) пиперидин пропиофенона или 4-фтор-2- 4-(дифенилметил )пиперидин ацетона, получают хлоргидрат 4-этил-3-(4-дифенилметиленпиперидин) пропиофеноноксима и хлоргидрат 4-фтор-2 (4 - дифенилметилпиперидин)ацетофеноноксима .

Повтор ют пример 4, заменив хлоргидрат 4-трет-бутил - (а-окси-а-фенилбензил) пиперидин бутирофенона соответствующим количеством одного из перечисленных исходных продуктов, получают соответствующие соединени , указанные в таблице.