DE2303246A1 - Substituierte piperidinoalkanonximderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Substituierte piperidinoalkanonximderivate und verfahren zu deren herstellung

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Description

CS. iüP. L.vl-Cn-A VVAUSR 25It
Ok. 1...L i-i-^-Criti-A. >1-J. WOU=P
DR. lüL HAi-43 CiUL-IIEiL
FRANKFUßT AM MAIN-HÖCHST ' AD&ONSIRASSES»
Unsere Nr. **
Richardson-Merrell Ine. New York, N.Y., V.St.A.
Substituierte Piperidinoalkanonoxim-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue substituierte Piperidinoalkanonoxim-Derivate. Insbesondere betrifft die Erfindung 4-Diphenyl methyl-, Zf-(s-Hydroxy-x-phenylbenzyl)- und 2f-Diphenylmethylenpip3ridinoalkanonoxim-Derivate, die als Antihistamine, Antiallergiemittel und Bronchodilatoren verwendet werden können, und ein Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung.
309831/1205
Die erfindungsgemäßen, als Antihistamine, Antiallergiemittel und Bronchodilatoren verwendbaren neuen substituierten Piperidin-Derivate besitzen die folgende Formel
(D
in der bedeuten: R = Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe; R =. Wasserstoff; oder R und R bilden zusammengenommen zwischen den Kohlenstoffatomen, die R und R tragen, eine zweite Bindung; η = eine positive ganze Zahl von 1 bis 3; Z = einen Thienyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest, in dem die Substituenten Halogenreste, wie Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodreste, gerade oder verzweigte niedere Alkylketten mit 1 bis Zf Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis Zf Kohlenstoffatomen, Di(nieder)-alkylaminogruppen oder gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-(nieder)Alkylpiperazinogruppen, sein können, die in o-, in- oder p-Stellung des Phenylrings stehen können. Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und die einzelnen geometrischen Isomeren von Verbindungen der Formel I.
Aus der Formel ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 4-Diphenylmethylpiperidin-Derivate der Formel II, Zf-(ot-Hydroxy-K-phenylbenzyl)piperidin-Derivate der Formel III oder Zf-Diphenylmethylenpiperidin-Derivate der Formel IV sein können.
30 9831/120$
CH
NOH
\ LH2 / f) · *-
(ID
(III)
(IV)
309831/1205
In den obengenannten Formeln II, III und IV haben η und Z die vorstehend angegebene Bedeutung.
Unter dem hier zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausdruck "niederer Alkylrest" wird eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis if Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise geeignete gerade oder verzweigte niedere Alky!ketten, die in den Verbindungen der Formeln I bis IV oder den Di(nieder)alkylaminsubstituenten oder den N-(nieder)-Alkylpiperazinsubstituenten an dem als Z bezeichneten Substituenten, wenn er ein Phenylrest ist, zugegen sein können, sind Methyl-Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl- und tert.-Butylreste.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden Verbindungen der Formeln III und IV, in denen η und Z die obengenannte Bedeutung haben, und die durch nachstehende Formel V gekennzeichnet sind. Diese Verbindungen sind ausgezeichnete Antihistamine, Antiallergiemittel und Bronchodilatoren. Außerdem ergeben diese Verbindungen keine das Zentralnervensystem stimulierenden und dämpfenden Wirkungen und sind daher besonders gut als Antihistamine, Antiallergiemittel und Bronchodilatoren verwendbar.
(V)
NOH (CH2)n — (j — Z
In der obengenannten Formel V bedeuten: R = eine Hydroxygruppe; R-5 = Wasserstoff; R und R-5 bilden zusammengenommen eine zweite Kohlenstoffbindung zwischen den R2 und R? tragenden Kohlenstoff-
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. 5 - 23Q3246
atomen; η = eine positive ganze Zahl von 1 bis 3J Z = einen Thienyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest, wobei die Substituenten in o-, m- oder p-Stellung am Phenylring stehen können, und Halogenreste, wie Chlor-, Fluor- oder Bromreste, gerade oder verzweigte niedere Alkylketten mit 1 bis if Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis if Kohlenstoffatomen, Di(nieder)alky!aminogruppen oder gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-(nieder)Alkylpiperazinogruppen, sein können.
Besonders werden erfindungsgemäße Verbindungen der Formel V bevorzugt, in denen η = 3 bedeutet.
Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze dieser Verbindungen, deren geometrische Isomeren und Salze. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind deren Salze mit jeder geeigneten anorganischen oder organischen Säure. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Geeignete organische Säuren umfassen Karbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, if-Aminobenzoesäure, if-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salizylsäure, if-Aminosalizylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetüxybenzoesäure, Mandelsäure und dergleichen, Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure, Ä'thansulfonsäure, (^-Hydroxyäthansulfonsäure und dergleichen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise if'-Fluor-if-(ifdiphenylmethylenpiperidino)butyrophenonoxim, 3-(4-Diphenylmethylenpiperidino)-1-(2-thienyl)-1-propanonoxim, if-(if-Diphenylmethylenpiperidino)butyrophenonoxim, 4'-Äthyl-if- (if-diphenylmethyl-pLperidino>-
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butyrophenonoxim, 4'-Fluor-if-[^-(oc-hydroxy-^-phenylbenzyl)-piperidino] butyrophenonoxim, L\-'-Fluor-3-[k-(x-hydroxy-P(-phenylbenzyl)piperidino] propiophenonoxim, 2f-[Zf-Gx-Hydroxy-;x-phenylbenzyl)piperidino] -V-piperidinobutyrophenonoxim, V-Br om-if-Qf-(ος-hydroxy-c*-phenylbenzyl)piperidino] butyrophenonoxim, 2-(If-Diphenylmethyl-piperidino)acetophenonoxim, k' -A'thyl-3-\k-(x-hydraecyo(-phenylbenzyl) piperidino] propiophenonoxim, V-Diisopropylaminoif-|"Zf-(£i< -hydroxy-0<-phenylbenzyl)piperidino] butyrophenonoxim, 4f-Isopropyl-if-Hf-(<x-hydroxy-o(-phenylbenzyl) piperidino] butyrophenonoxim , 4' -tert. -Butyl-Zf- [/f- (o( -hydroxy-x-phenylbenzyl) piperidino] butyrophenonoxim, /f-(if-Diphenylmethylen-piperidino)-ifl-methoxybutyrophenonoxim und dergleichen.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Antihistamine, Antiallergiemittel und Bronchodilatoren verwendbar sind, können entweder allein oder zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger verabreicht werden. Sie können dabei in fester oder in flüssiger Form, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, beispielsweise subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, ferner durch Eintropfen in die Nase oder durch Auftragen auf Schleimhäute, beispielsweise der Nase, des Halses und der Bronchialwege. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dabei als Aerosolspray, das kleine Teilchen der Verbindungen in Sprüh- oder Trockenpulver-Form enthält, verwendet werden.
Die zu verabreichende Menge der neuen Verbindungen kann in Ab-. hängigkeit vom Patienten und der Verabreichungsform in einem weiten Bereich variieren. Um die gewünschte Wirkung zu erzielen, kann die Dosierungseinheit etwa 0,01 bis 20 mg je kg Körpergewicht des Patienten betragen. Beispielsweise kann die erwünschte Antihistamin-, Antiallergie- und Bronchodilator-Wirkung durch
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täglich 1 bis if-maliges Einnehmen einer Tablette, die 1 bis 50 mg der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen enthält, erzielt werden.
Die feste Dosierungseinheit kann in der üblichen Form vorliegen. Beispielsweise kann dies eine Kapsel wie die übliche Gelatinekapsel sein, die eine oder mehrere der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen und einen Träger, beispielsweise Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Rohrzucker, Getreidestärke und dergleichen, enthält. Nach einer anderen Ausführungsform können die neuen Verbindungen zusammen mit Tablettengrundstoffen tablettiert werden. Hierzu eignen sich beispielsweise Lactose, Rohrzucker, Getreidestärfee und dergleichen in Verbindung mit Bindemitteln, wie Akaziengummi, Getreidestärke oder Gelatine, Auflockerungsmitteln, wie Getreidestärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiums te ar at.
Die neuen Verbindungen können ebenfalls als injizierbare Dosierungen verabreicht werden. Hierzu eignen sich Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen in physiologisch annehmbaren Verdünnungsmitteln mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit wie V/asser oder öl sein kann, wobei gegebenenfalls noch ein Oberflächenaktivstoff und andere pharmazeutisch annehmbare Zusätze zugefügt werden können. Geeignete öle sind beispielsweise Petroleum, tierische, pflanzliche oder synthetische Öle, beispielsweise Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl und dergleichen. Im allgemeinen werden als flüssige Trägerstoffe, insbesondere bei der Verwendung als injizierbare Lösungen, Wasser, Kochsalzlösungen, wäßrige Dextrose und ähnliche Zuckerlösungen, Glykole, wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykol, bevorzugt.
Bei der Verwendung als Aerosole werden die neuen Verbindungen als Lösung oder Suspension zusammen mit einem gasförmigen oder verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Dichlordifluormethan,
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Dichlordifluormethan/Dichlordifluoräthan-Gemisch, Kohlendioxid, Stickstoff, Propan und dergleichen, mit den üblichen Zusätzen, wie Colösungsmitteln und Netzmitteln, die erforderlich oder erwünscht sind, in Aerosol-Druckbehälter gefüllt. Die Verbindungen können jedoch auch drucklos verabreicht werden, beispielsweise mit einem Vernebelungs- oder Zerstäubungsgerät.
Um die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu veranschaulichen, werden in der folgenden Tabelle die Mengen bestimmter typischer Verbindungen angegeben, die erforderlich sind, um durch intradermale Injektionen von 1 ^ Histamin bei Meerschweinchen erzeugte Schwellungen um 50% zu vermindern. Jede Verbindung wurde eine Stunde vor der Histamininjektion oral verabreicht.
Beispiel Verbindung ED1- mg/kg
4 '-Fluor-4- JÄ-fa. -hy dr oxy-N-phenylbenzyl)piperidino*-butyrophenonoxim-hydrochlorid
ffpfCQyyi phenylbenzyl) piperidino! butyrophenonoxim-hydrochlorid 15,4
3 4' -ter t. -Butyl-4- [4- (o4-hydroxy- «<-phenylbenzyl)piperidino] butyrophenonoxim-hydrochlorid 6,2.
Die von den Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 mindestens erforderlichen Mengen, mit denen bei Meerschweinchen durch Antigen Aerosol erzeugte Bronchial-Spasmen und Tod verhindert werden können, betragen bei oralem Verabreichen jeweils 2,0 mg je kg Körpergewicht. Außerdem wurden durch Histamin erzeugte Muskel-
Kontraktionen an isoliertem Meerschweinchendarm durch 2 χ 10 ' molare Konzentrationen der Verbindung nach Beispiel 3 aufgehoben.
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Bei den obengenannten Verbindungen entsprechen die Beispielnummern den Nummern der folgenden Beispiele, mit denen die Herstellung der Verbindungen veranschaulicht wird.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Aryl-substituiertes Piperidinoalkylketon nach dem folgenden Reaktionsschema mit einem Hydroxylaminsalz umsetzt:
NHgOH «Χ ν
(CH2)n-C-Z
C^-R
CT
*Ν
NOH
(CHa)n-C-Z
(A)
(D
In den obengenannten Formeln haben H, R , η und Z die im Zusammenhang mit der Formel (I) erläuterte Bedeutung. ΝΗ20Η·Χ ist ein Säureadditionssalz, beispielsweise ein Hydrochlorid oder Sulfat des Hydroxylamine.
Die Reaktion kann in niederen alkoholischen Lösungsmitteln oder in Wasser oder in einer Mischung aus einem niederen alkoholischen Lösungsmittel und Wasser in Gegenwart einer mineralischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumacetat und dergleichen oder einer organischen Base, wie Pyridin, ausgeführt werden. Die Reaktionszeit kann etwa 1 bis 8 Stunden und die Reaktionstemperatur bis zu 1000C betragen. In Abhängigkeit von der eingesetzten Menge und Stärke der Base und/oder dem Aufarbeitungsver-
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fahren werden die Verbindungen der Formel (I) entweder als freie Base oder deren Säureadditionssalz gewonnen. Dies wird in den Beispielen näher veranschaulicht.
Die Aryl-substituierten Piperidinoalkylketon-Derivate der Formel (a) können durch eine übliche Alkylierung eines entsprechend substituierten Piperidin-Derivats mit einemw-Halogenalkylarylketon-Derivat in einem Alkohol, Keton oder Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, die in den Unterlagen der Parallelanmeldung Nr. (interne Nr. 697-M) näher beschrieben ist, hergestellt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel!
/f · -Fluor-if-[V- 0* -hydroxy-Qt-phenylbenzyl) piperidino] -butyrophenonoximhydrochlorid.
Eine Mischung von 15,1 g (0,035 Mol) ifphenylbenzyl)piperidino] butyrophenon und 15 g (0,216 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 150 enr Pyridin wurde 1 1/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 150 cm^ Wasser und 200 cet Methanol versetzt. Die Lösung wurde auf 200 cnr konzentriert. Der beim Abkühlen erhaltene Niederschlag wurde in Äthanol umkristallisiert. Erhalten wurde die in der Überschrift des Beispiels genannte Verbindung (Smp.: HO bis 150°C).
Beispiel 2
4'-Brom-Zf-Qf-(fc-hydroxy-o^-phenylbenzyl)piperidino] -butyrophenon oximhydrochlorid.
Zu einer Lösung von 23 g HydroxylaminhydrοChlorid in 150 zxP Wasser wurden 10 g (0,02 Mol) 4-Brom-4-[4-(o<-hydroxy-D(-phenyl-
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benzyl)piperidino] butyrophenonhydrochlorid, 100 cur einer 10xigen NaOH-Lösung und 1100 cm^ Äthanol gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde in Isopropanol umkristallisiert und dann getrocknet. Erhalten wurde das gewünschte Produkt (Smp.: 217 bis 219°C).
Beispiel3
Af '-tert.-Butyl-i+-[Zf-(cx-hydroxy-cii-phenylbenzyl)piperidin^butyrophenonoximhydrochlorid.
Eine Mischung von 15 g (0,03 Mol) iff-tert.-Butyl-if-[zf-Gx-hydroxy-&-phenylbenzyl)piperidino] butyrophenonhydrochlorid und 15 g Hydroxylaminhydrochlorid in 120 cur Pyridin wurde 1+ 1/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck entfernt, der verbleibende Rückstand in einer minimalen Menge Methanol gelöst und zu überschüssiger geeister 1Obiger Salzsäure gegeben. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Isopropanol umkristallisiert. Erhalten wurde das gewünschte Produkt (Smp.: 160 bis 172°C).
Beispiel 4
if' -tert. -Butyl -if-Qf- («.-hydroxy-ö(-phenylbenzyl) piperidino] butyrophenonoxim.
Eine Mischung aus 15 g (0,03 Mol) Zfl-tert.-Butyl-if-[zJ.-fa-hydroxy- ^-phenylbenzyl)piperidino] butyrophenonhydrochlorid und 15 g Hydroxylaminhydrochlorid in 120 cm* Pyridin wurde k Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Pyridin wurde bei vermindertem Druck auf einem Dampfbad entfernt, der Rückstand mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung verrieben und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
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getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand konzentriert, der mit Hexan verrieben wurde. Der entstandene Rückstand wurde abfiltriert und in Äthanol umkristallisiert. Erhalten wurde das gewünschte Produkt (Smp.: 211 bis 2130C).
Beispiel 5
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge Zf'-Äthyl-3-[*f-diphenylmethyl en) piperidino] propiophenon oder Zf'-Fluor-2-[/f-( diphenylmethyl )piperidino] acetophenon anstelle von if'-Fluor-4-[4-(dihydroxy-Of-phenylbenzyl) piperidino] butyrophenon, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
4f-Äthyl-3-(ii.-diphenylmethylen-piperidino)propiophenonoximhydrochlorid und
k '-Fluor-2- (Zf-diphenylmethyl piperidino) ac etophenonoximhydrochlorid.
In gleicher Weise wurden nach dem im Beispiel Zf beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge der in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Ausgangsprodukte anstelle von Zf'-tert.-Butyl-^-f^f-^-hydroxy-w-phenylbenzyl)-piperidino] butyrophenonhydrochlorid, die ebenfalls aus der Tabelle 1 ersichtlichen Produkte hergestellt.
Tabelle 1
Beispiel Ausgangsprodukt Produkt
Zf- [Zf- («-Hydroxy-«-phenyl- k-[k- (<*-Hydroxy-<Xr· ' benzyl)piperidino] butyro- phenylbenzyl)piperi-
phenonhydrochlorid, - dinol butyrophenonoxim Smp.: 193,5 - 195°C
k-ik- (« -Hydroxy-a-phenyl- Zf- [Zf- («-Hydroxy- <*-
benzyl)piperidino] -1- phenylbenzyl)piperi-
(2-thienyl)-1-butanonhydro- dino] -1-(2-thienyl)-
chlorid, 1-butanonoxim Smp.: 192,5 - 193,50C
309831/^205
Beispiel
Nr.
Ausgangsprodukt Produkt
Zf-[Zf- (c<-Hydroxy~&-phenyl-
benzyl) piperidinc]-4r -
me thylbutyrophenonhydro-
chlorid,
Smp.: 236 - 237 C f f(yy phenylbenzyl piperidino^ f-methylbutyrophenonoxim
Zf- [4- (ot-Hydroxy- fc-phenylbenzyl) piperidino] -if · piperidinobutyrophenon, Smp.: 137,5 - 13STC.
/f- Zf-(cv-Hydroxy-^- phenylbenzyl)piperidino -Zf'-piperidinobutyrophenonoxim
10
4'-Fluor-2-[4- O* -hydroxycx -phenylbenzyl) piperidino] acetophenonhydrpchlorid, Smp.: 171 - 174 C Zf»-Fluor-2- [Zf- Cx-hydroxy-V-phenylbenzyl)-piperidino] acetophenonoxim
4'-Fluor-3- \\-( -hydroxyw;-phenylbenzyl) piperidino] propiophenon,
Smp.; 2500C
Zf1-Fluor-3-[4-( -hydroxy- ν- phenylbenzyl)-piperidinoj propiophenonoxim
12
Zf- (Zf-Di phenylme thyl piperidino )butyrophenonhydrochlorid,
Smp.: 163,5 - 164,5 C Zf-(4-Diphenylmethylpiperidino)butyrophenon- oxim
13
Zf · -Fluor-Zf- (4-diphenylmethylpiperidino)butyrophenonhydrochlorid; Smp.: 194 - 195,5 C 4'-Fluor-4-(4-diphenylme thylpiperidino)-butyrophenonoxim
4·-Fluor-4-(4-diphenylmethylen-piperidino)-butyrophenonhydrochloridf Smp.: 190 - 191 C 4'-Fluor-4-(4-diphenylmethylen-piperidino)-butyrophenonoxim
15
4-(4-Diphenylmethylenpiperidino)-1-(2-thienyl)-1-butanonhydrochlorid, Smp.: 132,5 - 134,50C 4-(4-Diphenylmethylenpiperidino)-1-(2-thienyl)-1-butanonoxim
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Beispiel
Fr.
Ausgangsprodukt
Produkt
Z+- (Zf-Dipheny !methyl enpiperidino^butyrophenonhydroehlorid,
Smp.: 160 - 161,5 C
if- (M-- Di pheny !methyl enpiperidino)butyrophenonoxi m
17
4 · -Brom-if- (4-diphenylmethylen-piperidino)-butyrophenonhydroehlorid, Smp.: 228 - 2300C
1+' -Brom-Zf- (if-diphenylmethylen-piperidino)-butyrophenonoxim
/f · -t ert. -Butyl-if- (Zt-di- -phenylmethylen-piperidino)butyrophenonhydroehlorid ,
Smp.: 223,5 - 225,50C
1+' -t er t. -Butyl-Zf- (4-diphenylmethylen- piperidino)butyrophenonoxim
Beispiel 19
HartgelatinekapseUn mit einer erfindungsgemäßen Verbindung können wie folgt hergestellt werden. Die Füllung besteht aus den folgenden Komponenten:
(a) k'-tert.-Butyl-Zf-[Zf-0* -hydroxy-oi-phenylbenzyl)piperidinoj butyrophenonoximhydrochlorid
(b) Talkum
(c) Lactose
10 mg 5 mg 100 mg
Die Zusammensetzung wird in der Weise hergestellt, daß man die Komponenten (a) und (b) als trockene Pulver durch ein feines Sieb gibt und sie gut mischt. Anschließend werden Hartgelatinekapseln mit 115 mg des Pulvers je Kapsel gefüllt.
Beispiel
20
Veranschaulicht wird die Herstellung von Tabletten. Die Zusammensetzung besteht aus den folgenden Komponenten:
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(a) k*-tert.-Butyl-A·-Df-(*-hydroxy-c*-phenyl benzyl)piperidino]butyrophenonoximhydro-
chlorid 5 mg
(b) Stärke 43 mg
(c) Lactose 60 mg
(d) Magnesiumstearat 2 mg
Eine Mischung aus Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke wird mit einer Stärkepaste granuliert, getrocknet, gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt, die jeweils 110 mg wiegen.
Beispiel 21
Veranschaulicht wird die Herstellung einer Aerosol-Lösung. Die Lösung besteht aus den folgenden Komponenten:
Gewichtsprozent
(a) 4-Df-6*-Hydroxy-x-phenylbenzyl)piperidino] -V-dimethylaminobutyrophenonoxim-
hydrοchlorid 5»0
(b) Äthanol 35,0
(c) Dichlordifluormethan 60,0
Die Komponenten (a), (b) und (c) werden in einen 15 cm -Behälter aus rostfreiem Stahl gefüllt, der mit einer Meßdüse ausgestattet ist, die eine Dosis von 0,2 g abmißt, was einer Menge von 10 mg der neuen Verbindung (a) entspricht.
Beispiel 22
Veranschaulicht wird die Herstellung einer Aerosol-Suspension. Die Suspension besteht aus den folgenden Komponenten:
/\,·™ , r, /■ , , , -, Gewichtsprozent
(a) 4 ·-Fluor-4-[4-W-hydroxy-ος-phenyl-
benzyl)piperidino] butyrophenonoxim-
hydrochlorid (Teilchengröße <10/«.) 20,0
(b) Sorbitantrioleat 0,5
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Gewichtsprozent
(c) Diehlordi fluorine than . 39,75
(d) Dichlordifluoräthan 39,75
Me Komponenten (a) bis (d) v/erden in einen 15 cm^-Behälter aus rostfreiem Stahl gefüllt, der mit einer Meßdüse ausgestattet ist, die 50 mg je Dosis abmißt, was einer Menge von 10 mg der neuen Verbindung (a) entspricht.
Beispiel £3
Veranschaulicht wird die Herstellung einer injizierbaren Suspension (Icm^-Ampulle für eine intramuskuläre Injektion).
Gewichtsprozent
(a) Zf-(4-Diphenylme thylen-piperidino)-
4'-dimethylaminobutyrophenonoximhydro-
chlorid (Teilchengröße <1OyO 1,0
(b) Polyvinylpyrrolidon
(Molgewicht 25000) 0,5
(c) Lezithin 0,25
(d) Wasser für die Injektion aufgefüllt auf 100,0
Die Komponenten (a) bis (d) werden gemischt, homogenisiert und in 1 cm -Ampullen gefüllt. Anschließend werden die Ampullen verschlossen und 20 Minuten im Autoklaven bei 1210C gehalten. Jede Ampulle enthält 10 mg der neuen Verbindung (a) je cirr^.
Beispiel 2Zf
Zf · -Dirne thylamino-Zf-[Zf- (a. -hydroxy-cx-phenylbenzyl) piperidino] butyrophenonoxim.
Zu 8 g (0,017 Mol) Zf«-Dimethylamino-Zf-[Zf-(o<-hydroxy-^-phenylbenzyl)piperidino] butyrophenon in etwa 150 em^ Pyridin wurde
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ein vierfacher Überschuß Hydroxylaminhydrochlorid gegeben und die Mischung auf einem Dampfbad etwa 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wurde entfernt, der Rückstand mit verdünnter Natriumhydroxidlösung verrieben und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand konzentriert, der in Methanol-Heptan, Äthanol-Wasser und Äthanol umkristallisiert wurde und dabei das gewünschte Produkt ergab (Smp.: 174 bis 176 C). ■
Beispiel 25
Zf- (Zf-Di phenylme thylen-piperidino) -Zf' -methoxybutyrophenonoxim.
Nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge Zf-(4~Diphenylmethylenpiperidino)-Zf '-methoxybutyrophenonhydrochlorid anstelle von V-Brom-Zf-j~Zf-(<x-hydroxy-K-phenylbenzyl)piperidino] butyrophenonhydrochlorid und Umkristallisieren in Benzol-Hexan, wurde das gewünschte Produkt als freie Base erhalten (Smp.: 88 bis 980C).
Beispiel 26
Zf · -Fluor-2-[V- (ut-hydroxy-x-phenylbenzyl)piperidino] acetophenonoxim.
Eine Mischung aus 8,0 g (0,018 Mol) 4'-Fluor-2-fZf-(<*-hydroxy-<xphenylbenzyl)piperidino] acetophenon, 70 cnr Äthanol und 70 cnr Pyridin wurde mit 2,5 g (0,036 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 20 cnr Äthanol versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in eine Mischung aus Eis und V/asser gegossen, mit Wasser auf etwa 1750 cm-5 verdünnt und über Nacht siöiengelassen. Das dabei gebildete öl wurde nach Abtrennen der darüberliegenden Flüssigkeit mit V/asser gewaschen. Dann wurde das öl in Methylenchlorid
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- ιδ -
gelöst, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und wieder zu einem öl konzentriert. Das öl wurde in 200 cnr Hexan unter
Rückfluß erhitzt, wobei allmählich etwa 75 cnr Benzol zugesetzt wurden. Anschließend wurde die obere Flüssigkeitsschicht dekantiert und über Nacht stehen gelassen. Der gebildete Rückstand wurde, wie oben beschrieben, mit Hexan und Benzol behandelt. Die Lösung wurde filtriert. Beim Stehen kristallisierte
das gewünschte Produkt aus (Smp.: 157 bis 1610C).
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Claims (13)

  1. Patentansprüche
    Verbindung der folgenden Formel
    NOH
    (CH2)n C
    worin bedeuten: R - Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe; E = Wasserstoff; oder R und R bilden zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die R und R tragen; η = eine positive ganze Zahl von 1 bis 3» Z = einen Thienyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest, in dem die Substituenten in o-, m- oder p-Stellung des substituierten Phenylrings stehen können, und Halogenreste, gerade oder verzweigte niedere Alkylketten mit 1 bis 1+ Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Di(nieder)alkylaminogruppen, oder gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-(nider)Alkylpiperazinogruppen, sein können, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindung.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R ; Wasserstoff bedeuten.
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  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die R und R tragen, bilden.
  4. Zf. Verbindung nach Anspruch 3i dadurch gekennzeichnet, daß η = 3 ist»
  5. 5. Verblndixng nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Zf-£Zf-(Diphenylmethylen)piperidinq] -Zf '-methoxybutyrophenonoxim oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch T, dadurch gekennzeichnet, daß R = eine Hydroxygruppe und R = Wasserstoff ist.
  7. 7* Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Zf '-FlUOr-A-[Zf-(^ -hydroxy-iy-phenylbenzyl) piperidino"] acetophenonoxim oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung ist. .
  8. 8» Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß η = 3 ist.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Zf'-Fluor-Zf-[Zf-(t>(-hydroxy-^-phenylbenzyl)piperidino] butyrophenonoxim oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung ist*
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein 4' -Brom-Zf-[Zf-(<χ -hydroxy-üi-phenylbenzyl) piperidinoj butyrophenonoxim oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-
    • additionssalz dieser Verbindung ist.
  11. 11, Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Zf · -tert. -Butyl-Zf-£Zf- («-hydroxy-oi-phenylbenzyl) piperidino] -
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    butyrophenonoxim oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung ist.
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein /f1-Dirnethylamino-i|.-[/f-(^-iiydroxy-«-phenylbenzyl)piperidino] butyrophenonoxim oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung ist.
  13. 13. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Dosierungseinheit von etwa 1 bis 50 mg einer Verbindung nach Anspruch 1 und eine bedeutende Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers enthält.
    1i+. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel
    C—R
    (CH2)n
    NOH
    in der bedeuten: R = Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe; R = Wasserstoff; oder R und R bilden zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die R und R tragen; η = eine positive ganze Zahl von 1 bis 3; Z = einen Thienyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest, in dem die Substituenten in 0-, m- oder p-Stellung des substituierten Phenylrings stehen können, und Halogenreste, gerade oder ver-
    309831/1205
    zweigte Alkylketten mit 1 bis l\ Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxy gruppen mit 1 bis 1+ Kohlenstoffatomen, Di(nieder)alkylaminogruppen, oder gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-(nieder)Alkylpiperazinogruppen, sein können, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindung , dadurch gekennzeichnet, dgiß man eine Verbindung der folgenden Formel
    (CH2)n-C-Z
    in der R, B , η und Z die obengenannte Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base etwa 1 bis 8 Stunden bei einer Temperatur bis zu 10O0C mit einem Hydroxylaminsalz umsetzt.
    Für:
    Richardson-Merrell, Inc. New York, N.Y., V.St.A.
    (Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt
    309831/1205
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