DE2316728A1

DE2316728A1 - Scopolaminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2316728A1
Application number: DE2316728A
Authority: DE
Inventors: Silvano Casadio; Arturo Donetti
Original assignee: Instituto de Angeli SpA
Current assignee: Instituto de Angeli SpA
Priority date: 1972-04-18
Filing date: 1973-04-04
Publication date: 1973-10-25
Also published as: NO138176B; IL41959A0; US3853886A; HU165697B; AT327406B; FI56685B; FI56685C; NL159667B; DD106840A5; FR2187333A1; YU35025B; DK138801C; AU466971B2; JPS4914615A; IE38748B1; AU5440673A; IE38748L; CH576979A5; ATA348173A; ES413535A1

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath

Dr. Dieter Weber
Dipl.-Phys. Klaus Seiffert

PATENTANWÄLTE

D — 62 WIESBADEN _r 13.März 1973 Postfach 1327

Gustav-Freytag-StraSe ® (06121) 3727S0 Telegrammadresse! WILLFATfNT

F 441/10

Istituto de Angeli S.p.A.

Via Serio N. 15 20 139 Mailand, Italien

Scopolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Priorität; vom 18. April 1972 in Großbritannien-, Anmelde-Nr. 17 920/72

Die vorliegende Erfindung betrifft neue quaternäre Salze von Scopolamin (der Lävo-Form von Hyoscin) mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung besitzen die allgemeine Formel

309843/1155

Postscheck: Erankfurt/Maln 67 6S Bank: Dresdner Bank AG. Wiesbaden, Konto-Nr. 276 807

CH--

CH-COO-CK ■ H₃C -N^ (CH₂)_n~R CH₂OH CH₂-

Br>

worin R eine Cycloalkyl-, alkylsubstituierte Cycloalkyl- oder eine Epoxyäthy!gruppe bedeutet und η 1 oder 2 ist.

In Verbindungen der Formel (I) , in denen R_- eine Cycloalkyl— oder

eine alkylsubstituierte Cycloalky!gruppe ist/ können solche Gruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten und sind vorzugsweise eine Cyclopropyl-/ Cyclobutyl- oder eine Methyl eye lopropy !gruppe.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung besitzen wertvolle spasmolytische und geschwürverhindernde Eigenschaften, wie nachfolgend im einzelnen gezeigt wird.

Nach einem anderen Merkmal, der Erfindung bekommt man ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) , das darin besteht, daß man Scopolamin als freie Base mit einem Bromid der allgemeinen Formel

R-(CH₉J-Br

(II)

v;orin R die obige Bedeutung hat, unter Quaternisierung umsetzt.

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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem polaren inerten Lösungsmittel oder gegebenenfalls in einem Überschuß des Broirads der Formel (II) und bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise zwischen 40 und IQO⁰C. Es sei festgestellt, daß die Reaktionszeit je nach dem Lösungsmittel und der Reaktionstem-

r/ ■
psatur variieren kann. So wird vorteilhafterweise Acetonitril als Lösungsmittel verwendet, wobei die Temperatur auf der Riickflußtemperatur des Reaktionsgemisches gehalten wird.

Nach einer bevorzugten Arbeitsweise zur Durchführung der Reaktion wird ein Mol Scopolamin als freie Base, gelöst in Acetonitril, mit einem Überschuß des Bromids der Formel (II) (1/1 bis 2 Mol) während einer Zeit von 10 bis 100 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene quaternäre Salz kann dann durch Kühlen des Reaktionsgemisches und Abfiltrieren, wie durch Abnutschen, des kristallinen Feststoffes, der sich abtrennt, oder wenn das quaternäre Salz so löslich ist, daß es nicht aus dem Reaktionsinedium auskristallisiert, durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verminwerden
dertam Druck erhalten^ wobei der so erhaltene Rückstand dann in Wasser gelöst, die Lösung über Aktivkohle filtriert, mit Äthyläther gewaschen und die Lösung zur Trockene eingedampft und vorzugsweise lyophilisiert wird, um das quaternäre Salz zu ergeben.

Es sei festgestellt, da3 die Hauptreaktion von einer üebenreakticn, nämlich einer Dehydrohalogenierung, begleitet' sein kann, die zu der Bildung vor. Scopolaninhydrobronid führt, so daß die Aht-remiung des reinen quaternären Salzes schwierig sein kann.

309B43/11B5

Es wurde nun gefunden, daß in solchen Fällen ein reines Produkt' auf praktische und leichte Weise isoliert werden kann/ indem man das Reaktionsgemisch mit Äthylenoxid behandelt, das mit Scopolaminhydrobromid unter Bildung der freien Scopolaminbase und. von Äthylenbromhydrin reagiert, v/obei beide Verbindungen leicht von· dem quaternären Salz abtrennbar sind. . .. ·

Nach einer bevorzugten Arbeitsweise bei dieser Reinigung wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt, mit einem Überschuß von Äthylenoxid behandelt und 50 bis 250 Stunden bei 0 bis 10°C stehengelassen» Das Lösungsmittel und der Überschuß an Äthylenbxid werden dann unter vermindertem Druck und bei einer niedrigen Temperatur entfernt, und der so erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgelöst> sorgfältig mit Äther gewaschen, um die gebildete Scopolaminbase und das gebildete Äthylenbromhydrin zu entfernen, und schließlich zur Trockene eingedampft (und vorzugsweise lyophilisiert).

Die Verbindungen der Formel (I) sind "farblose kristalline Feststoffe, wenn man sie durch Kristallisation erhalten hat,, oder weiße amorphe Feststoffe, wenn man sie durch Lyophilisieren erhalten hat. Sie sind in Wasser, Methylalkohol und Äthylalkohol, Acetonitril und Dimethylformamid löslich und in Aceton, Äther, Dioxan und Kohlenwasserstofflösungsmitteln praktisch unlöslich.

Wie oben festgestellt, besitzen die Verbindungen nach der Erfindung wertvolle spasmolytische und geschwürverhindernde Eigenschaften, verbunden mit einer relativ niedrigen Toxizität.. ■

"' ' ^: - 3 0 9 8 4 3/1 1 5 S -. ■ Λ

Bevorzugte Verbindungen wegen ihrer guten Eigenschaften sind Scopolamin-N-(cyclopropyl-methyl)-bromid, Scopolamin-N-(cyclobutyl-methyl) -bromid und Scopolamin-N- (2-methyl-cyclopropylmethyI)-bromid. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist Scopolamin-M-(cyclopropyl-methyl)-bromid.

Die Eigenschaften der neuen Verbindungen können durch die Ergebnisse der folgenden Experimente erläutert werden.

Akute Toxizität

- Akute Toxizität bei Mäusen auf intraperi-tonealem Weg. LDc_n wurde nach 7tägiger Beobachtung bei der Behandlung nach J. J. Litchfield und F. Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther. 96, Seite 99

(1949) berechnet.

Spasmolytische Aktivität

- Spasmolytische Aktivität am Meerschweinchen-Krummdarm in vitro,

_7

stimuliert mit Acetylcholin (1,10 g/ml) und durch BaCl₂

-4
(1,10 g/ml) nach C. Turba und E. Maraz

(Drug Res. 16, Seiten 386, 391 (1966).

-4
(1,10 g/ml) nach C. Turba und E. Marazzi-Uberti, Arzneim. Forsch.

- Spasmolytische Aktivität bei der Meerschweinchen-Gallenblase in

—6 vitro, stimuliert durch Acetylcholin (1,10 g/ml) nach G. Bertaccini, G. De Caro, R. Endean, V. Ersparmer und M. Impicciatore, Brit. J. Pharmacol., 34, Seiten 291 - 310 (1968).

- Spasmolytische Aktivität in vivo beim Kaninchen bei Verbindung

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zwischen Choiedochus und Duodenum ,' stimuliert durch Keosfcigmin (60 mcg/kg i. v. ) nach, intravenöser Verabreichung der Verbindung unter Prüfung nach P. Luorua, Acta Pharmacol, e Toxicol. 29, Ergänzungsband 1, Seiten 5 - 55 (1971)» ·

Antigeschwüraktivität . ' . ■'

- Wirkung auf Shay-Geschwür bei Ratten auf dem intraduodenalen. Weg nach H. Shay, S.A. Komarov, S.S. Fels, ,D. Meranze, M." Gfünstein und H. Siplet, Gastroenterologief 5, Seiten 43 - 61 (1945)-

- Wirkung auf die Magensekretion bei Ratten nach ixvtraduodenaler Verabreichung nach D. Birnbaum^ Medicina Psicosoioatica, 13, Seiten 1-4 (1968). ,

Die obigen Experimente wurden im Vergleich mit Scopdlaitiiiibrombutylat als Vergleichsverbindung durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt und im Verhältnis zur Aktivität von Scopolaminbrombutylat ausgedrückt, dessen

Aktivität mit 1 angenommen wurde. .

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Pharmakülogiaclie Tests	Dosis	Scopola-	Scopola-	Scopola-	Scopola-	Scopola~	Scopola-	•	. 1
	mg/kg	min-N- *	min-N-*	min-N-	min-N-	ijiin-N-	min-brom-
		(cyclo"	(2-methyl	(cyclo-	(cyclo-	(2,3-epoJcy-	butylat
		propyl-	cyclopro-	propyl-	butyl-	propyl) -	t X / >"S ¹W ^¹* I r** i jTt \% ^i* Hb**
		methyl)-	pyl-me-	äthyl) -	methyl)-	bromid	^ v erg J. ei cn s tfU * ** V^ ^t ^-> ' L H Λ Ι "ί* 1
		bromid	thyl)-	bromid	bromid		SUDS C^-Ιΐΐώ J
			bromid
akute Toxizitüt (bei
Mäusen)	LD_5Oi.p.	0,6	0,8	1,3 ■	0,8	0,7	1
Spasmolytische Aktivität
beim Meerschweinchen-
⁴^ krumindariu in vitro, sti-
° muliert durch ~
JJ Acetylcholin (1,10 )	ED_5Og/ml	3,1	2,9	2,6	2,7	1,4	1
**· BaCl₀ (l,10"⁴)'	EÖ_5Og/ml	1,8	1,0	0,8	0,8	0,1	1
^ spasraoly tische Aktivität
_» bei der Meerschwainchen-
tn gallenblase in vitro,
cn stimuliert durch __fi
Acet-ylcholin (1,10 }.	ED_5og/ml	4,1	4	4,6	5,1	2,1	1
Spasmolytische Aktivität
in vivo bei Kaninchen
unter Verbindung zwi
schen Choledochus und
Duodenum, stimuliert
durch oieo3tigmin
(60 meg/kg i.V.):
'•6 Erhöhung des Flusses	10mcg/kg
-	i.v»	0,9	0_r8	0,9	;,2	0,4"

N) CO ι

■ ■ ι	100 i.d,	1,5	2	2	2	1,5	1·
Wirkung auf Shay-Geschwür bei Ratten :
% dor gegen Geschwür ge schützten Tiere	40 i.d.	1	0,8	1,1	1,2	1,4	1
Wirkung auf die Magen sekretion bei Ratten:
CO □Hemmung (%) des Magen- ccsaftes CO

Die obigen Werte zeigen, daß die Verbindungen nach der Erfindung wertvolle spasmoIytische und geschwürverhindernde Eigenschaften besitzen, wobei die spasmolytischen Eigenschaften meistens von ihrer anticholinergischen Aktivität (Hemmung der Acetylcholinwirkung) abhängen. Speziell Scopolamin-N-icyclopropylmethyl)-broraid/ Scopolamin-N- (2-methy Icy clopropy 1-methy 1)-bromid und Scopolomin-N-(cyclobutyl-methyl)-bromid haben be.i Berücksichtigung der relevanten ToxiZitaten höhere Aktivitäten als die Vercf-eichsverbindung.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung bekommt man" auch pharmazeutische Zusammensetzungen oder Arzneimittel aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) alleine oder in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen und geeigneten Arzneiraittelhüllen oder Trägermaterialien. Die Zusammensetzungen können in für orale, parenterale oder rektale Verabreichung geeignete Formen gebracht werden.

So können beispielsweise Arzneimittel für orale Verabreichung Tabletten, Dragees, Pillen oder Kapseln sein. Geeignete Zusatzstoffe sind beispielsweise Lactose, Zucker, Stärke (speziell Getreide- oder Maisstärke und lösliche Stärken), Talkum und/oder Magnesiumstearat.

Zusammensetzungen für parenterale Verabreichung bestehen vorzugsweise aus injizierbaren Lösungen in einem sterilen Träger, vorzugsweise aus wässrigen Lösungen. Solche Zusammensetzungen sind bequemerweise in Ampullen enthalten.

309843/115 5 .

-ίο-·

In Zusammensetzungen für rektale Verabreichung ist der Träger vorzugsweise eine herkömmliche Supposxtoriengrundlage, wie beispielsweise ein halbsynthetisches Glycerid» »

Die Zusammensetzungen werden'vorzugsweise als Dosierungseinheiten hergestellt, die so ausgebildet sind, daß man eine einzelne Dosis der aktiven Verbindung zuführt. Jede Dosierungseinheit kann bequemerweise 1 bis 100 mg und vorzugsweise 2,5 bis 25 mg einer Verbindung der Formel XD enthalten.

Wie oben ausgeführt wurde, können die pharmazeutischen Präparate oder Arzneimittel nach der Erfindung auch andere aktive Bestandteile zusätzlich zu der oder den Verbindungen nach Formel (I) enthalten. Speziell brauchbare Kombinationsprodukte sind beispielsweise eine Kombination mit Analgetica (wie Metamizol und d.Propoxyphen) , mit analgetischen Sedativa (wie Codeinsalzen und Barbituraten) mit geringer wirkenden Tranquilizern- der Benzodiazepinklasse, mit Antigeschwürmitteln (wie Gefarnat) , Äntiemetica und Antibewegungsmitteln, wie Promethazin.

Beispiel 1 .

19,67 g (0,065 Mol) Seopolaminbase und 17,6 g (0,13 Mol) ■ Cyclopropyl-methylbromid werden in Acetonitril gelöst, und die Lösung wird 27 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Kühlen kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch Scopolamin-N-(cyclopropyl-methyl^bromid aus und Wird nach dem Abfiltrieren aus Acetonitril umkristalli-

20 siert (F. 174°C, IolJ (C, 3% in H₃O) =-18,3 .

3 0 9843/1155

Analyse; . -

gefunden: % C 57,46; H 6,45; N 3,24; Br 18,28 berechnet: % C 57,54; H 6,44; N 3,19; Br 18,23

Beispiel 2

11,65 g (0,038 MoI) Scopolaminbase und 10,9 g (O,O73 MoI). Cyclopropylathylbromid werden in 100 ml Acetonitril aufgelöst, und die Lösung wird 99-Stunden unter Rückfluß erhitzt- Nach dem Kühlen werden 4,82 g (0,11 Mol) Ethylenoxid zugesetzt, und dann wird das Reaktionsgemisch 67 Stunden in einen Eisbehälter gegeben. Nach Verdampfen unter vermindertem Druck wir-d der so erhaltene Rückstand in 150 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wird sorgfältig mit Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wird lyophilisiert, und man erhält Scopolamin-N-(cyclopropyl-äthyl)-

bromid. F. 72 bis 75°C, {ο^~/ ²⁰ (C, 3% in H₂O) = -31,9°.

Analyse: . . .

^{für C}22^K3O^Br"°4 ■

gefunden: % C 57,73; H 6,73; N 3/05; Br 17,32 berechnet: % 58,41; 6,68; 3,09; 17,66

Die folgenden quaternären Salze erhält man in analoger Weise:

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„ -j •y

Scopolamin-N- (2~methyl-cyclopropyl--K\ethyl·) -bromide Reaktionszeit nit Äthylenoxid: 236 Stunden F = 76 - 78°C, /~cP_7 ²⁰ (C, 3% in LO) =-12,8°

Analyse: . '

^{fÜr C}22^K3O^BrNO4

gefunden: % C 57,7O;~H 6,,64; N 3,08; Br 17,76 berechnet: % 58,41,- 6,68; 3,09"; 17,66

Scopolamin-N- (cyclobutyl-rnethyl) -bromid

Reaktionszeit mit Äthylenoxid: 225 Stunden F = 76 - 78°C ihttj²⁰ (G, 3% in HO) = -25,7°

Analyse;

für C^E^^

gef^ndeni % C 57,851 H 6^81; U 3,021 Br 17,41

berechnet; % 58,41; 6,6'; 3>O9i I7v€€ .

BeJ3piel 3

6,25 g (0,02 Hol) Scopolaminbase und 3,39 g (0,024 Mol) Epibromhydrin werden in 55 ml Acetonitril-aufgelöst, und-die Lösung wird 15 Stunden, unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des Acetonitrils unter vermindertem Druck wird der Rückstand in. Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mehrmals mit Äther gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Die wässrige Lösung wird lyophilisiert _f und man erhält Scopolamin-W-(2,3-epoxypropyl)-bromid. F. = 73 bis

75°C, Cfj-J²⁰ (C, 3% in K₇O) = -7,4°'
D

43/1 T

Analyse:

für C₂₀H₂₆BrNO₅

gefunden: % C 54,32; H 6,03; N 3,13; Br 17,85

berechnet: % 54,55; 5,95; 3,18; 18,15

Beispiel 4

Harte Gelatinekapseln

- Scopolamin-N-(cyclopropyl-methyl)-bromid 10 mg

- Lactose 89 mg

- Talkum - 1 mg

Beispiel 5

überzogene Tabletten

- Scopolamin-N-(cyclopropyl-methyl)-bromid IO mg

- Lactose, Talkum und Zucker, Maisstärke auf 200 mg

Beispiel 6 Suppositorien

- Scopolamin-N-(cyclopropyl-methyl)-bromid 10 mg

- halbsynthetische Glyceride 12OO mg

Seispiel 7 Ampullen

309843/1 T55

Scopolamin-N-(cyclopropyl)- -

methyl)-bromid 10 mg · . . 20 mg

Natriumchlorid 6 mg 6 mg

destilliertes Wasser 1 ml 1 ml

Beispiel 3 ■ -" . * '

Ampullen ;

- Scopolamin-N-(cyclopropyl-methyl)-bromid 0, 020 g

- Natrium- 1-pheny 1-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon-ⁱ
-4-methylaminomethansulphonafc (Novalgin ^R) 2_f5 g

- destilliertes Wasser . auf 5 ml

Beispiel 9 ,
Suppositorien

- Scopolamin-N-(cyclopropyl-methyl)-bromid . 0,010 g

- Natrium-1-pheny1-2/B-dimethyl-S-pyrazolon-
-4-methylaminomethansulphonat (Novalgin ^R) Ig

- halbsynthetische Glyceride auf 2,8 g

Beispiel 10
Überzogene Tabletten

- Scöpolamin-N-{cyclopropyl-methyl)-bromid ^ 0,010 g

- Natrium-l-phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon-
-4-Inethylaminomethansulphonat (Novalgin ¹^) O_r25O g

- Lactose, Talkum, Zucker, Kornstärke auf O,500 g

309843/115S

Beispiel 11 Überzogene Tabletten

- Scopolamin-N- (cyclopropyl-methyl)-broinid 10 mg

- d-Propoxyphen-hydroehlorid 65 mg

- Kornstärke, Talkum, Zucker, Lactose auf 200 mg

Beispiel 12

Ä - B Suppositorien "

- Scopolamin-N-(cyclopropyl-methyl)-bromid 10 mg 7 mg

- d-Propoxyphenhydrochlorid 65 mg 32,5 mg

- halbsynthetische Glyceride auf 1,2 g 1 g

Beispiel 13

Weiche elastische Kapseln _{Ά ß}

- Scopolamin-N-(cyclopropyl-methyl)-bromid 5 mg 10 mg

- Geranylfarnesylacetat 50 mg 1OO mg

- Triglyceride gesättiger pflanzlicher

Fettsäuren auf 100 mg 200 mg

Beispiel 14

yberzogene Tabletten.

Ä . B

- Scopolamin-N-(cyclopropyl-methyl)-bromid 10 mg 5 mg

- Promethazinhydrochlorid 25 mg 12,5mg

- Kornstärke, Talkum, Zucker, Lactose auf 2OO mg 150 mg

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Beispiel 15 '

Suppositorien . & B

- Scopolamin-N-icyclopropyl-inethyl) -bromid - 10 mg 5 mg

- Promethazinhydrochlorid 25 mg 12,5 mg -halbsynthetische Glyceride auf 1, 2 g Ig

30 98 43/11SS

Claims

P at. entansprüche

1/ Scopolaminderivate der allgemeinen Formel

CH

CH-COO-CH CH₃ - N^

CH₂OH

CH

worin R eine Cycloalkylgruppe rait bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine älkylsubstituierte Cycloalkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Epoxyäthylgruppe bedeutet und η 1 oder 2 ist.

2. Scopolaminderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder methylsubstituierte Cyclopropylgruppe bedeutet.

3. Scopolamin-N-(cyclopropylmethyl)-bromid.

4. Scopolamin-ii- (2-methyl-cyclopropylmethyl) -bromid.

5. Scopolamin-i.1-(cyclopropyläthyl)-bromid.

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: ^; 231JB728

6. Scopolamin-N-(cyclobutylmethy1)-bromid.

7. Scopolamin-N-(2,3-epoxypropy1)-bromid.

8. Verfahren zur Herstellung von Scopolaminderivaten nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Scopolamin mit einem Bromid der allgemeinen Formel ^?

R- (CH₂) - Br , ' '

worin R und·η wie oben definiert.sind, umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten polaren Lösungsmittel durchführt. .

,10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man

als Lösungsmittel Acetonitril verwendet.

_.. '.I'll. Verfahren nach Anspruch 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet,

daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Überschusses des . Bromids durchführt.

12. Verfahren nach Anspruch 8 bis II, dadurch gekennzeichnet, daß • man die Reaktion bei Raumtemperatur bis zur RiickfluStemperatur des Reaktionsmediums', vorzugsweise bei 40 bis 100°C, durchführt. ...'..

13. Verfahren nach Anspruch 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch mit Äthylenoxid unter Bildung

."239843/1166

von freiera Scopolamin und Athylenbroirihydrih behandelt und das freie Scopolamin und ivthylenbromhydrin von dem erwünschten Produkt abtrennt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man daa Reaktionsgemisch mit überschüssigem Äthylenoxid 50 bis 250 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis IQ⁰C behandelt·

15. Verfahren nach Anspruch 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß man das freie' Scopolamin und Äthylenbromhydrin in der Weise abtrennt, daß man Lösungsmittel und überschüssiges Äthylenoxid unter vermindertem Druck verdampft, den Rückstand in Wasser löst und mit Diäthyläther wäscht.

16. Arzneimittel aus wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 7 und einem an sich bekannten pharmakologisch verträglichen Trägermaterial und gegebenenfalls an sich bekannten ·

.pharmakologisch verträglichen Zusatzstoffen.

17. Arzneimittel nach Anspruch 16 für orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Zusatzstoffe Lactose/ eine Zuckerstärke, Talkum und/oder Magnesiumstearat enthält und in der Form von Tabletten, Dragees, Pillen oder Kapseln vorliegt.

18. Arzneimittel nach Anspruch 16 für rektale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Trägermaterial ein halbsynthetisches Glycerid enthält und in der Form von Suppositorien

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2318728

vorliegt. .

19. Arzneimittel nach Anspruch 16 bis 18 _ΰ dadurch gekennzeichnet-, daß es zusätzlich ein Analgetikumy ein analgetisches Sedati-

. vusi, einen Benzodiazepin-Tranquilizerj, ein geschwürverhindern-" des Mittel/ ein antiemetisches oder Antibewecpungsmittel enthält.

20. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet / daß es eine sterile wässrige Lösung wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 umfaßt. .

21. Arzneimittel nach Anspruch 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß es als Dosierungseinheit die Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 in einer Menge von 1 bis 100, vorzugsweise 2,5 bis 25 mg, enthält. .

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