DE1670177A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Noratropiniumsalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten NoratropiniumsalzenInfo
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- DE1670177A1 DE1670177A1 DE19661670177 DE1670177A DE1670177A1 DE 1670177 A1 DE1670177 A1 DE 1670177A1 DE 19661670177 DE19661670177 DE 19661670177 DE 1670177 A DE1670177 A DE 1670177A DE 1670177 A1 DE1670177 A1 DE 1670177A1
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- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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Description
Μθη*.η 2,
*n<an
Brauhaus,**·
Brauhaus,**·
Caae 1/854 (248) 10/Hack
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
N-eubatituierten Noratropiniumaalzen der Formel
H2C
OH
U+) I
H2C-
H-CH
CH-O-CO-CH-C6H5
CH2OR5
R^ einen Alkylreet oder Alkenylreat mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Cycloa)kylrest mit 3 bia 8 Kohlenstoffatomen
,
, 009846/1841
~ 2 —
Rg einen Alkylreat mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
Methyl,
R, faaeeretoff oder einen Aoylrest, vorzugsweise den Acetyl- oder
Benzoylreot und
X v ' daa Anion einer ein· oder mehrwertigen Säure, die physiologisch
verträgliche Salze bildet.
Die Verbindungen «erden erfindungagemaß durch Behandeln von
V-substituierten Noratropinen der Formel
in der E1 und R* die obengenannte Bedeutung haben, mit Alkylierung
suit t ein der allgemeinen Formel
R2-Y
III
in der M* eVJLe obengenannte Bedeutung hat und Y einen laicht als
Anion abapaltbaren Rest, beispielsweise ein Halogena*3 oder
den Rest einer'geeigneten Sulfonsäure, wie Toluol- c-- »r Methansulfonetture
bedeutet, hergestellt. Der Rest R5 * Acy., kann auch
nachträglich in Verbindungen der allgemeinen Formel X mit R^ »
iMieretoff eingeführt werden, indea men diese mit Hilfe von
009946/1841
Acyl! orunßsuitt ein wie Acy !halogeniden oder -anhyariden
acyXiert.
DIt Quaternioierung kann in einem organ!achen inerten Lösungs-·
mittel wie Acetonitril, Toluol, Chloroform oder Aoeton durchgeführt
worden, ei« gelingt aber auch ohne Lösungsmittel, Der geeignete Temperaturbereich liegt, zwischen O0C und der Siedetemperatur
des entsprechenden Reaktionsgemieohea.
Von den Auegangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind
einige bereite von K. Hador und Hitarbeitern in J. med. Pharm,
Chem. 5 (1961) / S. 183 und Arzneimittel. J2 (1962) / S. 968
beochrieben worden. Die noch nicht beschriebenen Verbindungen
der allgemeinen Formel II können ebenfalle nach der Methode von lador, nämlich durch Reaktion von durch Robinson-Schupf-Kondensation
darstellbarem Noratropin mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R1-Y IV
in der R^ und T die obengenannten Bedeutungen haben, und gegebenenfalls
anschließende Acylierung mit üblichen AcyIi«rungemitteln,
gewonnen werden. Die Verbindungen der Formel II (insbesondere dae M-Ieopropyl-noratropin) beeitsen, wie bereits
in de« Patent (Patentanmeldung B 88 749 IVd/12 ρ
dargelegt, wertvolle therapeutieche, speziell zentral-antioholinergisohe
Eigenschaften, Sie können gemäß diesem Patent
003846/1341
In guter Auebeute durch Umesterung eines Foray Iphenyleeeigs&ure-alkylestere
alt einem am H-Aton tntepreehend substituierten Yoratropin« anschließende Reduktion mit einen Itotallborhydrid
sowie gegebenenfalls Einführung eines Aoylreetee B«
alt Üblichen Aoylierungamitteln in Verbindungen der Formel II
ait IU u lasseretoff, gewonnen werden.
Die optisch aktiven Substanzen der allgemeinen Formel I können
entweder durch Alkylierung von optisch aktivem Ausgangeuaterial
der Formel II oder durch Beeematspaltung mit Hilfe
von üblichen Hilfeeäuren wie Dibenzoyl» oder Ditoluyl-D-Weineäure
bsw. D-S-Broacaapher-e-sulfoneäure gewonnen werden.
Ist beabsichtigt, die durch direkte Alkylierung erhaltenen
QuartärsalM in Salze mit anderen Anionen umzuwandeln, so kann
dies durch doppelte Umsetzung geschehen, indem man a.B. die Halogenide der Formel I mit einem entsprechenden Silbersais
umsetzt. Geeignete Salze sind z.B. Formiate, Acetate, Citrate, Kaleinate, Hethansulfonate, 8-Chlortheophyllinate.
Me Verbindungen der allgemeinen Formel I sind mit den aus
Atropin durch Alkylierung entstehenden Substanzen (wie sie beispieleweiee aus dem BBF 1 010 069 und aus Arzneimittelforeohung
2 (1997) / S. 217 bekannt uind) isomer, was durch die bekannte Pseudoaeyametrie des koordinativ vierwortigen
Q0 9846/1841
Stickstoffatome bedingt let. Die Konstitution der Quartärsaize
der Fcrsel I wird aus bekannten Arbeiten der Literatur (s. J.
An. Ohea. See. 22 0953) / S. 3204; J. Chem. Soc. 1956 / S. Ui
und Chem. Bar. 88 0955) / S. 1078) aovrie der daraus abgeleiteten
Additionsregel von G. Fodor gefolgert.
Die Salze der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle therapeutische
Eigenschaften, insbesondere besitzen sie eine stark hemmende Wirkung auf die Magensaftsekretion bei gleichzeitig
geringer spaemolytischer Wirkung* Im Gegensatz dazu ist bei
den isomeren Verbindungen des DBF 1 010 069 die spasmolytische
Wirkung besondere ausgepitfgt. Weiterhin sind bei den erfindungsgemäSen
Verbindungen die atropinartigen Nebenwirkungen, K.B. die Mydriaeia stark verringert. Besondere wertvoll sind
dabei solch· Verbindungen, bei dienen H1 einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 die Methylgruppe bedeuten,
insbesondere das H-Isopropylnoratropinium-brommethylat.
BIe neuen Verbindungen können allein oder mit mehreren, ge-•iünschtenfalls
auch in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen derselben Wirkuogsriohtung wie Arylamino-Imidazolinen
oder anderer Virkungsriohtung (z.B. ähnlich strukturierten epasTQolytisoh wirksamen Verbindungen oder Tranquilizern
vom Benzodiazepine Phenothiazin- oder Carbamattyp) zur Anwendung
gelengen. Geeignete Anv/endungsformen sind beispielsweis
009846/1841
Tabletten, Dragees oder Kapseln, Irö'3imgen, -Säfte oder Pulver;
hierbei können zu deren Herstellung rtie üblicherweise verwendeten
Hilfe-, Träger-, Spreng- und Schmiermittel bzw. Mittel
ear Erzielung eines Depoteffekt8 Verwendung finden. Die
Herstellung eoloher Anwendungsformen erfolgt auf übliche
feite nach den bekannten Fertigungsmethoden. Als Einzeldoeie
für dio orale Anwendung kommt dabei eine Wirkstoffaenge
von 10 »350 mg in Betracht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Brfindung, ohne sie
2u beschränken! v
3,03 g (0,01 Mol) N-Äthrl-noratropin In 30 com Acetonitril
gelöst, werden mit 1,9 g (0,02 Mol) Methylhromid in 10 ecm
Acetonitril geläst * zusenmengegeben und in einem verschlossenen
Kundkolben 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Pie ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt. Aus der Mutterlauge
können weitere Substanzmengen gewonnen werden. Auebeute * 3»19 β « 80,2 & d.Th.
F. » 193 - 1950O, welBe Kristalle aus Acetonitril. Papyrogramn bie 2000^*rein
F. » 193 - 1950O, welBe Kristalle aus Acetonitril. Papyrogramn bie 2000^*rein
bor. ^ ü * 57,285 H= 7,085 H = 3,516 Br = 20,063
gef. # 0 * 57,19 H * 7,08 N » 3,42 Br »19,98
, 009846/1841
_ 7 —
3t03 g (0,01 Mol) N-Äthyl-noratropin in 30 ecm Acetonitril
gelöst, werden mit 2,18 g (0,02 Mol) Äthylbromid zusammenge· geben und 3 lage auf dem Wasserbad am Rückfluß gekocht. Sie
ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
ber. # C « 58,249 H » 7,333 I * 3,397 Br * 19,38
gef. 9i C = 58,07 H β 7,41 H « 3t32 Br β 19,26
3,03 g (0,01 Hol) N-Äthyl-noratropin in 30 ecm Acetonitril
gelöst, werden mit 2,46 g (0,02 MdI) Propylbromid zusammengegeben
und am Steigrohr 14 Tage bei 600C stehengelassen.
ber. 5* C = 59,153 H » 7,565 H = 3,285 Br = 18,74
gef. # C = 59,38 H a 7,66 N s 3,11 Br = 18,73
. 0098A6/18A1
3tO3 g (0,01 Mol) N-Ätbyl-noretropin iu 50 ecm Acetonitril
gelöst, werden mit 2,74 g (0,02 Hol) Butylbromid susaomengegeben
und am Steigrohr 14 Tage bei 6O0C stehengelassen.
ber.36 C « 59,993 H = 7,782 N « 3t 181 Br ~ 18,145
gef.£ C = 59,80 H = 7,81 H = 3,35 Br * 18,16
3»17 g (0,01 Mol) Κ-Propyl-noratropin in 30 com Acetonitril
gelöst, «erden mit 1,9 g (0,02 Mol) Methylbromid in 10 ecm
Acetonitril gelöst, zusammengegeben, und in einem verschlossenen
Rundkolben 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Hie Aufarbeitung erfolgt in der Üblichen Weise.
Ausbeute * 2,37 g ■ 57,5 # d.Th.
Ϊ a 148 - 1490C, weiße Kristalle aus Benzol/Esaigester
Papyrogramm bis 2000 jr rein
ber. ^C=. 58,24 H = 7»33 N = 3,40 Br = 19,38
gef. Ji C a 58,16 U = 7,23 N = 3i45 Br » 19,62
0098A6/18A1
3i17 g (0,01 Mol) fl-Propyl-noratropin in 30 ecm Acetonitril
gelöst, werden mit 2,18 g (0,02 Mol) Äthylbromid siieanaenge&eben
und 3 Tage auf dem Wasserbad am Rückfluß gekocht·
Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute » 1,79 g =» 42 i» d.Th.
I. = 238 - 240°ü, weiße Kristalle aus Alkohol
ber. fo C = 59,284 H » 7,346 N a 3,296 Br =» 18,786
gef. # C =» 59,47 II » 6,92 N = 3,26 Br =. 19,10
Papyrogramm bis 2000 r rein
3,17 g (0,01 Mol) N-Propyl-noratropin in 30 com Acetonitril
gelöst, werden mit 2,46 g (0,02.MoI) Propylbromid zusaiiaengegeben
und am Steigrohr 14 Tage bei 600C stehengelassen·
Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 1,93 g a 43,8 % d.Th.
F. a 249 - 25O0C, weiße Kristalle aus Alkohol
ber. ^ Ca 60,134 H a 7,572 Br « 18,186
gef. # C =» 60,73 H'a 7,81 Br ■ 17,88
009846/1841
- ίο -
3»17 g (0,01 Mol) N-Propyl-noratropin in 30 ecm Acetonitril
gelöst, werden mit 2,74 g (0,02 Mol) Butylbrooid zusammengegeben
und am Steigrohr 14 Tage bei 600C stehengelassen.
Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise. Ausbeute = 1,99 g » 43,8 # d.Th.
Γ, =ϊ 165 - 1660C, weiße Kristalle aus -Acetonitril/Essigester
Papyrogramm bis 2000/* rein
ber. 1^ C = 60,91 II = 7,78 N - 3#09 Br - 17,624
gef. 36 C « 60,91 II = 7,97 N « 3,24 Br >
17,57
N^Isopropyl-noratropiniua-brom-methylat
In einer 3-Ltr.-GlaadrucJcbirne werden 211,5 g (0,667 Hol)
N-Isopropyl-noratropin in 2,11 Ltr. absolutem Toluol bei
6O0C gelöst. In die noch warme Lösung gibt man 95 g (1 Mol)
eiskaltes üaethylbromid und verschließt sofort die Druckflasche.
Bas Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei 600C gehalten.
Bereits nach 1 Stunde beginnt die Kristallbildung. Die Kristalle werden bei 600C abgesaugt, mit 600 ocm 600C
warmen Toluol nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 1000C getrocknet.
Rohausbeute: 263»? g =» 95,8 £ d.Th,
f. » 224 - 2250C (2era.)
Rohausbeute: 263»? g =» 95,8 £ d.Th,
f. » 224 - 2250C (2era.)
. 009846/1841
Das Rohprodukt tjird mit 2,5 Ltr. Chloroform 30 Minuten an
Rückfluß aufgekocht♦ warm abgesaugt, mit 200 com Chloroform nachgewaschen und im Vakuumtrockenechrank bei 1000C
getrocknet.
Ausbeute « 249 g « 90,6 $>
d.Th. F. - 226 - 2280C (Zere.)
Papyrogramm bis 2000V rein.
Anschließend wird aus 1,2 Ltr. n-Propanol umkristallieiert,
mit 200 ecm n-Propanol nachgewaschen mid bei 1000C im Vakuumtrockenechrank
getrocknet* Auebeute « 237 g =* 86,15 i· d.Th.
F. « 230 - 2320C (Zere.) Papyrogramm bia 2QOOf rein.
Aus der-«futterlauge wird durch Einengen auf 100 com nochmals
6,0 g gewonnen,p.230 - 231,50C (Zers.)
Fapyrograam bis 2000 γ rein
ßeeantausbeute: 243 & « 68,3 % d.Th.
ber. Jt 0 = 58,25 H « 7,333 H » 3t397 Br * 19,38
gef. * C » 58,33 H « 7,29 B » 3,39 Br « 19,45
H-Cyclopropyl-noratropinium-brom-methylat
3,15 g (0,01 Mol) H-CycloprOpyl-noratropin in 30 ecm
Acetonitril gelöst, werden mit 1,9a(0,02 Mol) Methylbroaid
in 10 ecm Acetonitril gelöst, zusammengegeben und in einem verschlossenen Rundkolben 3 !Tage bei Raum·
9846/1841
temperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung erjfolgt in der
üblichen Weise.
Ausbeute » 2,52 g « 61,5 # d.Th.
& a 121 - 1230G, weiße Kristalle aus Isopropanol
Papyrogramm bis 2000 γ rein
ber. # G « 58,536 II = 6,878 N » 3,414 Br ■ 19,475
gef. # C * 58,18 H = 7,30 Ν * 3,22 Br « 19,36
3,15 g (0,01 leol) W-Cyclopropyl-noratropin in 30 com
Acetonitril gelöst, werden mit 2,18 g (0,02 Mol) Äthylbromid
zueammengegeben und 3 Tage auf dem Wasserbad am
Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen
Weise.
Ausbeute = 2,42 g = 57 % d.Th.
F, a 202 - 2030G, weiße Kristalle aus Alkohol
Papyrogramm bis 2000 Y rein
ber. 56 Ü = 59,433 H = 7,126 H a 3,301 Br = 18,831
gef. # C * 58,84 H = 7,58 H » 3,21 Br - 18,66
3» 15 ß (0,01 Mol) ii-Oyclopropyl-noratropin in 30 ecm
Acetonitril gelönl, werden mit 2,46 β (O3O? Mol) Propyl-
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broad d zueawaengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 600G
stehengelassen,
ber. $ G * 60,269 H » 7,353 1ί * 3,195 Br « 18,228
gef. Ji C » 59,82 II a 7,79 H ■ 3,25 Br = 18,66
3,15 g (0,01 Mol) H-Oyelopropyl-noratropin in 30 oca
broKid sueaauaengogeben und am'Steigrohr 14 Tage bei 600O
otchengelaoseu. Die Aufarbeitung erfolgt in der Üblichen
Weise.
ϊ. e 161 - 1630C, weiße Kristalle aus Aceton
ber. % C * 61,05 H * 7,58 H « 3jO96 Br « 17,66
gef, # C a 60,51 H =» 8,09 Η « 3,04 Br » 17,47
14
3,15 g (0,01 Mol) fl-Allyl-noratropin In 30 ecm Acetonitril
009846/1841
golöac, werden mit 1,9 g (0f02 MoX) Metnylbromid in 10 ecm
•enen Rundkolben 3 lage bsi Raueteeperatur atehengelaeftan.
!, - 181 - 1820O, wtiße IrieteJÜL· aus Aoetonitril
ber. + 0 - $8,54 H - 6,878 I - 3,414 Br - 19,475
gef. Ji G - 58,68 Π - 6,57 M - 3,61 Br - 19,36 PapyrogTMM
bis 2000 V* rein.
-»normtrop* w^ aa~broa-Ithrlat
3· 15 β (0,01 Mol) I-Allyl-noratropin in 30 oc« Acetonitril
gelöst, werden alt 2,18 g (0,02 Mol) Athylbromid aueanengegeben
und 3 fege aoT dem Waeeerbad ejt Rückfluß gekooht.
Di« Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Welse.
Auebeat« » 1,26 g » 29,7 %
F. - 221 - 2220C, weiße Krietalle aus Acetonitril
Papyrocreiei bie 2000 y rein
bar. Jt 0 - 59,433 H » 7.125 I- 3*301 Br * 18,831
gef. i C m 59,57 H « 6,96 I - 3,27 Br·« 18,76
Beieniel 16
3*15 g (0,01 UoI) H-Allyl~noratropin, in 30 com Acetonitril
. 0098A6/1841
gelöst, werden «it 2,46 g (0,02 Hol) Propyjbromid zueamaen-6«β·ο«η
und an Steigrohr 14 Ta^e bei 600C stehengelassen.
ber. i, 0 « 60,269 H « 7,358 M » 3,195 Br ■ 18,229
gef. st C « 60,23 H * 7,73 N «» 3,12 Br» 18,08
fleJlBpiol 17
3,15 S (0,01 Mol) H-lllylnorütropin In 30 ecm Acetonitril
gelitat, worden nit 2,74 β (0,02 Mol) Butylbrooid zueaouien·
gegeben und am Steigrohr H Tage bei 600G stehengel&aeen.
¥, « 162 - 165°C, grauliche Krietalle aus Acetonitril
ber. Jt 0 » 61,058 π * 7»575 H » 3,095 Br « 17,663
gef. ?C 0 - 61,09 Π - 7,69 H * 2,94 Br » 17,74
Btlgplej. 18
3t31 g (O»01 Itol) M-Btttyl-noratropin in 30 ecm Acetonitril
. 0098A6/18A1
, werden alt 1,9 g (0»02 liol) Methylbromid in 10 ecm
Acetonitril gelöet, suPKioaengegeben unu In einem voraohloaatntm
fiundkolcon 3 Ta*je bei Zinaertenrperatur etehengelaesen.
Sie Auf«rfceitung erfolgt In äer Üblichen Weise.
Auebeute ■ 2,32 β * 5414 t d.th.
Υ. * 16J - 165°C, gelbliche Kristalle aus Xeopropanol
Pflp>*otfT«*ta bis 20001/ rein
ber. Jt C - 59f 151 H « 7,565 H *» 3,285 J3r - 18,742
«ef. Jl C« 59,03 H β 7,62 H * 3t 32 Br- 18,93
3,31 * (0,01 Mol) I-Botyl-noratrcpin in 30 oca Acetonitril
gelOst, werden 2,16 β (0,02 Mol) Athylbroaid sueaaaengegeben
und 3 fa^e auf des Vaeserbed «α RüokTluß gekocht.
f. a 249 - 2520C1 weiße Kristalle auö Methonol
ber. ?5 U -- 59,991 H =1 7,782 N «3,181 Br * 18,145
ßef. £ C « 59,77 H «7,80 5 * 3,05 Br « 18,31
BeiflPiel 20
3.31 G (0,01 Mol) K-DutyX-noratropin In 30 com Acetonitril
. 0Q9846/1841
gelöst, werden mit 2,46 g {0,02 Mol) Propylbromid zum
gegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 600G stehengelassen«
ber. 1* 0 * 60,784 H « 7,985 I « 3,082 Br « 17,585
gsf. i* C - 60,51 H * 8,02 S - 5,22 Br * 17t53
Baispiel 21
3t31 β (O9OI Hol) H-Batjl-noratropin in 30 oea Aoetonitrll
gelBst, werden alt 2,74 g (0,02 Hol) Butylbroaid ausaaeengegeben
und aa Steigrohr 14 Tags bsi 600U stehengelassen·
f. a 199 - 2000O1 weiße Kristalls ans Acetonitril
ber. % C * 61,527 R - 8,176 I - 2,99 Br » 17,056
gsf. Ji C - 61,>7 H · 8,16 I » 3»O3 Br « 17,16
3,57 g (0,01 UoI) N-Cyclohexyl-noretropin in 30 com Acetonitril
gelust, worden mit 1,9 g (0,02 Mol) Methylbromid in 10 oea
009 846/1ΘΑ1
ber. * ü « 61,055 H « 7,575 H - 3,096 Br » 17,663
gef. ^ C ■ 60,97 H - 7·37 β · 3,21 Br » 17,68
3,57 β (0,01 Mol) I-Cyolohex/1-noratropin in 30 com
bronld suaaafl;«^feg«lMA und 3 ^?a^e auf den Vaeaerbad aa
Weise.
btr. J6 H « 3,01 Br - 17,13
gef. 56 I - 3,07 Br =» 17,50
3,85 g (0,0t Hol) F-Cycloootyl-noratropin in 30 ocia
009846/1841
brotttAd in 10 ecm Acetonitril gelöst, sueanunengegeben und
stehengelassen· Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen
Welse·
bar. # 11 * 2,915 Br * 16,632
gef. £ » » 5tO9 Br β 16,96
Beiapiel 25
3»85 ß (0,01 Mol) N-Cyclooctyl-noratropin in 30 ecu
brofflld gU8ammengegeben und 5 Tage auf dem Wasserbad am
Veiae«
Beioplel 26
3»Ö5 6 H-Cyolcoctyl-no-rati-opin in 10 ecm Acetonitril gelöst,
■ 009846/ 1 84
worden nit 2,46 & (0,02 Mol) Propylbromid zuaaaaengegeben
und as Steigrohr 14 Tage b«i 60°0 Btahengelaeaen.
ber. M" 2,75 Br « 15·72
geX. i> K - 2,80 Br - 15#H
5»85 g a-Cycloootyl-noratropin In 30 oco Acetouitrll gelöst,
«erden mit 2,74 g (0,02 Mol) Butjlbroaid sueammengegeben
und as Steigrohr 14 Tage bei 600C gehalten. Die Aufarbeitung
erfolgt in der Ubliohen ffeiee.
0098^6/1841
Claims (1)
- ·} Verfahren «ar Herstellung τοη neuen raoemiachen oder optieob aktiven H-eubetittiierten JToratrapiniuznsalsen derworin R1 eisen Alkyl- oder Alkenylreet mit 2 bie 4 Kohlenetoffatoewn oder einen Cyeloalkylreet mit 5 bie 8 Kohlenatofffctoaen, B2 einen Alky Ir eat mit 1 bis 4 Kchlenotofi"-etoaen, ft, ein Waeeeretoffato^ oder einen Acy Ire et und x'~' dee Anion einer ein- oder mehrwertigen Säure, die pkjalologieeh verträgliche Salse bildet» bedeuten, dadurch cekeaftfteiennet, dad nan ein raeeaisohes oder optieoh eküTee »-embetltoiertee loratropin der ?oraelhfl· H2OOT·«2II009846/ 1841worin R1 und R^ die obige Bedeutung besitzen, mit Alley lie« rungeaitteln der PoraelR2 - ϊ III«oi'in B^ die obige Sedeutung beaitet, und Y einen leicht ale Anion abapaltfcaren Rest bedeutet, behandele und daß man gewttnechtenfaXla die erhaltene quaternaro Verbindung in eine Verbindung mit einem anderen Anion, beispielcweioo .duroh doppelte Umsetzung, überführt.2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man al· Alicylierungsiaittel Alhylhalogenide oder .Sulfonaäurealkyl«at«r verwendet.3.) Verfahren nach den Aneprtichen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daü naa dia Umsetzung in einem inerten organi-•oben Löeungeaittel, vria Acetonitril, Toluol, Chloroform oder Aceton durchfuhrt.4·) Verfahren nach den Anaprüchon T - 3, dadurch gekenn- «•lehnet» daß nan dl· Umsetzung ewisehen O0C und der 81ad#teBp#ra.tur dta Heaktioaeeaelachea durchfuhrt.5.) Ale Baut Subettnsklnsee Verbindungen dar allgemeinen Poraal X.0098A6/18416. ) Ä-Ithyl-noratropiniim-O^ "* *-»ethylat 7.) Ä-Xthyl-noratrojlnlua-X^^-ilthylat9.) Ä-10.) M-11.) H-Propyl-norat ropiiiliiis ~x' ~' -athylat 12«) H-Propyl-noratropinium-X^ ~' -propylat 15.) Ä-Propyl-noratroplniua-X^'-butylat 14·) I-Ieopropjl-noratroplniua-X^"'-»·thylat 15.) K-Iaopropyl-noratroplniuJB-broa-iiethylat 16«) H-^yelopiOpyl-noratropiniiia-a^^-Mtthylat 17·) 1-Qyolopr opyl-noratroplniiia-I^ *' -a thylat 18.) I-Cyolopropyl-noratroplrtiuia-X^^-pTopylat 19·) B-Cyolopropyl-uoratropinlwa-X^"' -ttutylat 20.) lf-^ 21.) If-22.) M-Allyl-noratrcplnlun-X^ "*' -propylat 23·) I-^^ 24.) I-Butyl-noratrovinlOB-X^"^-««thylat 25.) l-Butyl-aoratrofialua-X^^-athylat 26.) I-Butyl-aoratrojinlun-X^ "*' -propylat 27.) Ä-Butyl-aoratropiniua-X^~'-tutylat 28.) H-Cyolohtxyl-noratropinltim-X^"'πα·thylat 29.) Ä-Cyoloaexyl-noratroplniua-X'"' -ÄthylQt30.) H-Cyolooutyl-i3ioratropizrtuia-Xv'"'-methylat0 0 3 8 U 6 / 1 8 A 1~ 24 ~31.) K-^Zyclooetyl-noratropiniunj-X^ '-äthy3.at 32.) S^yclocetyl-aoratropiniua-X^-propylet 33.) JM^clc©«tyl-sora*ropi»itra-X*~'-butylet 34«) Ph*r»Ä»«utiech« Zubereitungen, enthaltend der allgemeinen Formel I eowie phanaazeu tische Hilfe- und/;oder xrSgaretoff e.
35·) Ibareaeeutieoh· Zubereitungen, enthaltend Substanzen der « alleemiifi·» Formel I eowie andere Areaeletoffe In VtrblnduBg alt pheraaeoutlechen Hi If ο - und/oder Träger-etoffen.
36.) Phar—teptleche £u"btreitunken, enthaltend ein phyaiclo- (gLmeh T«xtrüglichea H-Ieopropyl-H-nethyl-ncratropiuiuciaals, gegebenenfalls in Koabination mit einem oder oehreren Arzaeletoffen eowie pbartoazoutl sehen Hilf»- und/oderTrübere tcffen.
37.) PharB>&2sutieche Zubereitungen, enthaI1;end da» H-Isopropyl» noratropiQitjB-broia-methyi-Gt, gegebenenfalls iu Kombination mit einen odor mehreren anderen Arsneistoffen sowie phar-maaeutieohen fiilfo- und/oder Trägere t of fen. 30·) Hethode «or Terolsderucg der Maganeafteelcretion atit Hilf·von Sulwtaneen der allgemeinen Formel I. 39·) Methode rar Verhinderung der Magensaft secretion mit Hilfe τοπ 3iibatanzen der in den Ansprüchen 6 bis 33 genanntenArt.
40.) Ketäo&e' tür Verminderung der Hageneefteekretion mit Hilfe von paaraaseutiechen Zubereitungen der in Anspruch 34 bia 37 · gesamten Axt.
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