DE4140861C2 - Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden - Google Patents

Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloid-Enantiomeren.
Aufgrund ihrer anticholinergen Wirkung sind verschiedene quartäre Tropasäurealkaloide als Arzneistoffe im Handel. Von zahlreichen anderen Verbindungen dieser Klasse sind ähnliche Wirkungen bekannt, so daß sie als potentielle Arzneistoffe eingestuft werden können.
In der Regel handelt es sich um Racemate, bei denen Ester von gleichen Anteilen (+)- und (-)-Tropasäure vorliegen. Das Verfahren läßt sich jedoch genauso auf Gemische von Enantiomeren anwenden, die eine von 1 : 1 abweichende Zusammensetzung haben.
Bei vielen Arzneistoffen, die Racemate darstellen, hat sich gezeigt, daß die beiden Enantiomeren unterschiedliche Wirkungsprofile aufweisen. Es war daher von Interesse, die enantiomeren quartären Tropasäureester voneinander zu trennen. Geeignete Verfahren dazu sind bisher nicht beschrieben worden.
Überraschenderweise ist es nun gelungen, mittels eines chromatographischen Verfahrens auf einfache Weise die erwähnten Enantiomerengemische zu spalten.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man duch Flüssigchromatographie an chiralen Polysaccharid-Phasen mit rein organischen oder mit wäßrigen Eluenten unter Verwendung anionischer Modifier die Enantiomeren voneinander trennt. Beispiele für erfindungsgemäß anwendbare stationäre Phasen sind u. a. in den europäischen Patentanmeldungen 121 776, 147 804, 157 364, 157 365, 158 884, 186 133 und 238 044 zu finden.
Die wichtigsten erfindunsgemäß trennbaren Enantiomerengemische lassen sich durch die folgende allgemeine Formel wiedergeben:
worin
R1 einen C1-C10-Alkylrest oder -CH2-CH2F,
R2 einen C1-C10-Alkylrest, einen Cycloalkyl-alkylrest mit bis zu 10 C-Atomen, R1 und R2 zuammen auch -(CH2)n- (n = 4 oder 5)
R3 und R4 Wasserstoff, gemeinsam auch -O- oder eine Bindung bedeuten,
T für den (R)-/(S)-Tropasäurerest und
X(-) für ein Äquivalent eines Anions steht.
Als chirale stationäre Phase (CSP) können insbesondere Cellulose- und Amylose-Derivate wie das handelsübliche Cellulose-tris-(3,5-dimethyl-phenyl)-carbamat verwendet werden. Die organischen Eluenten bestehen aus niederen unverzweigten oder verzweigten Alkoholen oder Mischungen davon, ggf. mit einem Zusatz einer unpolaren, flüssigen organischen Verbindung, etwa einem Alkan wie Hexan. Als wäßriger Eluent können Mischungen aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln benutzt werden. Der Anteil an organischen Lösungsmitteln beträgt vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-%, wobei ein pH-Bereich zwischen 1 und 7, vorzugsweise zwischen 2 und 6 angewendet werden. Besonders geeignete organische Lösunsmittel, die in Mischung mit Wasser eingesetzt werden können, sind Acetonitril oder niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol.
Als Modifier dienen Anionen, insbesondere Halogenid-Ionen wie F(-), Cl(-), Br(-), I(-), oder ClO4 (-), die in Form von Salzen eingesetzt werden können; der Einfluß der Kationen ist gering. Auch Säuren, insbesondere Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Butansulfonsäure, Hexansulfonsäure, Camphersulfonsäure, können als Modifier dienen. Die Konzentration des Modifiers wird bei organischen Eluenten zwischen etwa 0,02 und etwa 500 mmol/l gewählt. Bevorzugt ist der Bereich zwischen 0,5 und 20 mmol, insbesondere zwischen 1 und 5 mmol. Bei wäßrigen Eluenten liegt die Konzentration des Modifiers zwischen etwa 1 und 500 mmol/l, vorzugsweise zwischen 1 und 10 mmol/l. Als besonders günstig hat sich eine Konzentration von etwa 3-7 mmol/l erwiesen.
Die Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde an zahlreichen Enantiomerengemischen erprobt.
In den Tabellen I bis III sind Verbindungen aufgeführt, zu denen unten die Resultate bei der Anwendung des Trennverfahrens auf Racemate zusammengestellt sind. Das jeweilige Anion X(-) zeigt keinen Einfluß auf das Resultat. Verwendet wurden Substanzen, in denen X(-) für Cl(-), Cl(-), Br(-), NO3 (-) oder CH3SO3 (-) stand.
Tabelle I
Verbindungen der Formel
Tabelle II
Verbindungen der Formel
Tabelle III
Verbindungen der Formel
Die Trennung der Racemate der Tabellen I bis III wurde in zwei Versuchsserien durchgeführt.
Der Fluß war jeweils 0,5 ml/min. Die Detektion erfolgte, soweit nichts anderes angegeben ist, bei einer Wellenlänge von 230 nm. Das injizierte Volumen war 10 µl mit einer Konzentration von 1 mg/ml. Die mobilen Phasen wurden durch dreiminütige Ultraschallbehandlung entgast.
Versuchsserie 1 (Tabellen Ia-IIIa)
Stationäre Phase:
Cellulose-tris(3,5-dimethylphenyl)carbamat.
Mobile Phase: 60 Vol.-Teile n-Hexan/15 Vol.-Teile Ethanol/25 Vol.-Teile Methanol plus 2 mmol Tetrapropylammoniumbromid pro Liter.
Tabelle Ia
Verbindungen entsprechend der Numerierung in Tabelle I
Tabelle IIa
Verbindungen entsprechend der Numerierung in Tabelle II
Tabelle IIa
Verbindungen entsprechend der Numerierung in Tabelle III
Versuchsserie 2 (Tabellen Ib und IIb)
Stationäre Phase
Cellulose-tris(3,5-dimethylphenyl)carbamat.
Mobile Phase: 75 Vol.-Teile 0,05 molare Natriumperchloratlösung mit pH 2/25 Vol.-Teile Acetonitril.
Im übrigen wurde wie in der Versuchsserie 1 gearbeitet.
Tabelle Ib
Verbindungen entsprechend der Numerierung in Tabelle I
Tabelle IIb
Verbindungen entsprechend der Numerierung in Tabelle II

Claims (13)

1. Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden der allgemeinen Formel
worin
R1 einen C1-C10-Alkylrest oder -CH2-CH2F,
R2 einen C1-C10-Alkylrest, einen Cycloalkyl-alkylrest mit bis zu 10 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch -(CH2)n- (n = 4 oder 5),
R3 und R4 Wasserstoff, gemeinsam auch -O- oder eine Bindung bedeuten,
(R)-T' den (R)-Tropasäurerest, (S)-T' den (S)-Tropasäurerest und X- ein Äquvivalent eines Anions bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate oder Mischungen von im vorliegendenden Anspruch beschriebenen enantiomeren Verbindungen an einer chiralen stationären Phase auf der Basis chemisch modifizierter Cellulose oder Amylose mit polaren organischen Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen oder mit Mischungen aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln unter Zusatz eines Modifiers chromatographisch trennt.
2. Verfahren zur Gewinnung von Verbindungen der Formel (IIa), in denen R3 und R4 gemeinsam -O- bedeuten und R1 und R2 für gleiche oder verschiedene C1- C4-Alkylreste stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate oder Mischungen von im vorliegenden Anspruch beschriebenen enantiomeren Verbindungen an einer chiralen stationären Phase auf der Basis chemisch modifizierter Cellulose oder Amylose mit polaren organischen Lösungsmitteln bzw Lösungsmittelgemischen oder mit Mischungen aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln unter Zusatz eines Modifiers chromatographisch trennt.
3. Verfahren zur Gewinnung von Verbindungen der Formei (IIa), in denen R1 i-C3H7, R2 CH3, R3 und R4 H bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate oder Mischungen von im vorliegenden Anspruch beschriebenen enantiomeren Verbindungen an einer chiralen stationären Phase auf der Basis chemisch modifizierter Cellulose oder Amylose mit polaren organischen Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen oder mit Mischungen aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln unter Zusatz eines Modifiers chromatographisch trennt.
4. Verfahren zur Gewinnung von Verbindungen der Formel (IIa), in denen R1 C2H5, R2 CH3, R3 und R4 gemeinsam -O- bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate oder Mischungen von im vorliegenden Anspruch beschriebenen enantiomeren Verbindungen an einer chiralen stationären Phase auf der Basis chemisch modifizierter Cellulose oder Amylose mit polaren organischen Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen oder mit Mischungen aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln unter Zusatz eines Modifiers chromatographisch trennt.
5. Verfahren zur Gewinnung von Verbindungen der Formel (IIa), worin R1 CH3, R2 Cyclopropylmethyl, R3 und R4 gemeinsam -O- bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate oder Mischungen von im vorliegenden Anspruch beschriebenen enantiomeren Verbindungen an einer chiralen stationären Phase auf der Basis chemisch modifizierter Cellulose oder Amylose mit polaren organischen Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen oder mit Mischungen aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln unter Zusatz eines Modifiers chromatographisch trennt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als stationäre phase Cellulosetris(3,5-dimethylphenyl)carbamat und als mobile Phase (a) niedere aliphatische Alkohole gegebenenfalls in Mischung und gegebenenfalls unter Zusatz unpolarer flüssiger organischer Verbindungen und (b) Mischungen aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln, insbesondere Acetonitril und/oder niederen aliphatischen Alkoholen verwendet, jeweils unter Zusatz von Modifiern.
7. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man der mobilen Phase einen Modifier beimischt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Modifier aus Verbindungen ausgewählt ist, die das Anion F-, Cl-, Br-, I- der ClO4 - enthalten, oder eine Sulfonsäure ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß im Fall der organischen Eluenten 0,02-500 mmol/l und im Fall der wässrigen Eluenten 0,5-500 mmol/l Modifier zugesetzt werden.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß im Fall der organischen Eluenten 0,5-20 mmol/l und im Fall der wässrigen Eluenten 1-10 mmol/l Modifier zugesetzt werden.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß im Fall der organischen Eluenten 1-5 mmol/l und im Fall der wässrigen Eluenten 3-7 mmol/l Modifier zugesetzt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet daß im Fall der wässrigen Eluenten ein pH-Wert in dem Bereich zwischen 1 und 7 eingestellt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß im Fall der wässrigen Eluenten ein pH-Wert in dem Bereich zwischen 2 und 6 eingestellt wird.
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