PL89160B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych skopolaminy zwlaszcza czwarto¬ rzedowych soli skopolaminy (lewoskretnej hyoscyny) wykazujacych korzystne dzialanie farmakologiczne.Nowe zwiazki, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, maja wzór przedstawiony na rysunku, w którym R oznacza grupe cykloalkilowa, o nie wiecej niz 5 atomów wegla.podstawiona grupa alkilowa grupe cykloalkilowa zawierajaca do 6 atomów wegla lub grupe epoksy etylowa, a n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2.Korzystnymi zwiazkami o wzorze przedstawionym na rysunku sa takie, w których R jest grupa cyklopropy- Iowa, cyklobutylowa lub metylocyklopropylowa.Nowe zwiazki, zgodnie z wynalazkiem, wykazuja korzystne wlasciwosci spazmolityczne i przeciwwrzodo- we.Zwiazki o wzorze przedstawionym na rysunku, otrzymuje sie w reakcji skopolaminy, jako wolnej zasady, z bromkiem o wzorze R-(CH2)n-Br, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Reakcje korzystnie prowadzi sie w polarnym obojetnym rozpuszczalniku, lub, jesli potrzeba, w nadmiarze bromku o wzorze R-(CH2)n-Br, w zakresie temperatur od pokojowej do temperatury wrzenia, korzystnie miedzy temperatura 40° i 100°C. Czas reakcji moze byc rózny w zaleznosci od uzytego rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Korzystnie gdy tym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl, a temperatura reakcji utrzymywana jest w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Zgodnie z korzystnym sposobem prowadzenia reakcji 1 mol skopolaminy, jako wolnej zasady, rozpuszcza sie w acetonitrylu, ogrzewa pod chlodnica zwrotna z nadmiarem bromku o wzorze R-(CH2)n-Br w ilosci 1,1-2 moli w czasie 10-100 godzin. Otrzymana w ten sposób czwartorzedowa sól mozna nastepnie izolowac przez oziebienie mieszaniny reakcyjnej i saczenie oddzielajac w ten sposób produkt krystaliczny. Jezeli czwarto¬ rzedowa sól jest tak rozpuszczalna, ze nie krystalizuje ze srodowiska reakcji, wówczas odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymany osad rozpuszcza w wodzie, roztwór saczy sie na weglu aktywnym, przemywa eterem etylowym i odparowuje do sucha, korzystnie liofilizuje.2 89160 Nalezy zaznaczyc, ze zasadniczej reakcji moze towarzyszyc reakcja uboczna, mianowicie dehydrochlorowa- nie, w wyniku której tworzy sie bromowodorek skopolaminy tak, ze moze byc trudne oddzielenie czystej czwartorzedowej soli.Obecnie stwierdzono, ze w takich przypadkach czysty produkt izolowac mozna w latwy sposób zadajac mieszanine reakcyjna tlenkiem etylenu, który reaguje z bromowodorkiem skopolaminy. W ten sposób otrzymuje sie skopolamine jako wolna zasade oraz etylenobromohydryne, przy czym obydwa zwiazki latwo oddzielaja sie od czwartorzedowej soli.Zgodnie z korzystniejszym sposobem oczyszczania produktu, po zakonczeniu reakcji mieszanine oziebia sie do temperatury pokojowej, zadaje nadmiarem tlenku etylenu i pozostawia na przeciag 50—250 godzin w temperaturze 0-10°C. Nastepnie rozpuszczalnik oraz nadmiar tlenku etylenu usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i w niskiej temperaturze, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie, dokladnie przemywa eterem w celu usuniecia zasady skopolaminy oraz etylenobromohydryny, po czym odparowuje do sucha (korzystniej liofilizu¬ je).Zwiazki o wzorze przedstawionym na rysunku otrzymane po krystalizacji, sa bezbarwnymi substancjami stalymi, natomiast po liofilizacji sa bialymi, bezpostaciowymi proszkami. Rozpuszczaja sie one w wodzie, w alkoholu metylowym i etylowym, w acetonitrylu, dwumetyloformamidzie; praktycznie sa nierozpuszczalne w acetonie, eterze, dioksanie i w weglowodorach.Jak juz wspomniano wyzej, zwiazki zgodnie z wynalazkiem wywieraja korzystne dzialanie spazmolityczne oraz przeciwwrzodowe i sa stosunkowo malo toksyczne.Zwiazkami o wlasciwosciach leczniczych sa: bromek N-(metylocyklopropylo)-skopolamoniowy, brcfmek N-(metylocyklobutylo)-skopolamoniowy, bromek N-[metylo-<2-metylocyklopropylo)]-skopolamoniowy..Zwlasz¬ cza szczególnie korzystnym jest bromek N-(metylocyklopropylo)-skopolamoniowy.Wlasciwosci nowych zwiazków ilustruja wyniki nastepujacych doswiadczen.Ostra toksycznosc u mysz po podaniu dootrzewnowym. LD50 oznaczono po 7 dniach obserwacji wedlug Litchfield J.J. i Wilcoxon F. — J.Pharm.Exp.Ther. 96 (1949), 99. Aktywnosc spazmolityczna. Aktywnosc spazmolityczna na jelito krete swinki morskiej in vitro, pobudzone acetylocholina (1,10~7 g/ml) oraz chlorkiem baru (1,10~4g/ml) oznaczono wedlug Turba C, Marazii-Uberti E. - Arzneim. Forsch. (drug Res.) 16, 386 (1966), 391.Aktywnosc spazmolityczna na pecherzyk zólciowy swinki morskiej in vitro, pobudzony acetylocholina (1,10"6 g/ml) oznaczono wedlug Bertaccini G., De Caro G., Endean R., Ersparmer V. oraz Impicciatore M. - - Brit.J. Pharmacol., 34, (1968) 291-310.Aktywnosc spazmolityczna in vivo na polaczenie przewodu zólciowo-dwunastniczego królika pobudzone neostygmina (60 mcg/kg i.v.), po tnjekcji dozylnej zwiazku, oznaczono wedlug Luoma P.- Acta Pharmacol. e Toxicol.29 suppl. 1/1971/, 5-55.Aktywnosc przeciwwrzódowa. Dzialanie na wrzód Shay'a u szczurów po podaniu dodwunastniczo, oznaczono wedlug Shay H., Komarov S.A., Fels S.A., Meranze D., Gruenstein M., Siplet H. - Gastroenterology 5 (1945), 43-61.Dzialanie na czynnosc wydzielnicza zoladka u szczurów po podaniu dodwunastniczo, oznaczone wedlug Birnbaum D. — Medicjna Psicosomatica 15 (1968), 1—4.Opisane wyzej doswiadczenia przeprowadzono w porównaniu do bromobutylanu skopolaminy jako substancji wzorcowej. Wyniki badan, wyrazone na podstawie aktywnosci bromobutylanu skopolaminy jako » 1, zestawiono w tabeli.Jak z powyzszych danych wynika zwiazki wedlug wynalazku wykazuja korzystne wlasciwosci spazmoli¬ tyczne i przeciwwrzodowe, przy czym wlasciwosci spazmolityczne zaleza glównie od ich aktywnosci przeciwcho- linergicznej (hamowanie dzialania acetylocholiny). Biorac pod uwage toksycznosci, w szczególnosci zwiazki DA-3177, DA-3235 oraz DA-3237 maja wyzsza aktywnosc niz zwiazek wzorcowy.Zwiazki wedlug wynalazku znajduja zastosowanie w wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych, w których sklad wchodzi jeden lub wiecej zwiazków o wzorze przedstawionym na rysunku lub tez w polaczeniu z innymi aktywnymi skladnikami i odpowiednimi dodatkami albo nosnikami. Tego rodzaju kompozycje moga byc w formach odpowiednich do podawania doustnie, dootrzewnowo lub doodbytniczo.I tak, np. kompozycje do podawania doustnego moga byc w formie tabletek, drazetek, pigulek lub kapsulek. Jako substancje dodatkowe stosuje sie laktoze, cukier, skrobie (zwlaszcza kukurydzana lub skrobie rozpuszczalna), talk i/lub stearynian magnezu.Kompozycje do stosowania dootrzewnowo zawieraja wodny roztwór iniekcyjny we fiolkach.W kompozycjach do stosowania doodbytniczo nosnikiem Jest zwykle stosowana podstawa czopkowa, np. pólsyntetyczny gliceryd.89160 3 Kompozycje moga byc przygotowane w opakowaniach jednostkowych do jednorazowego uzycia do stosowania pojedynczej dawki aktywnego skladnika. Kazda dawka wynosi 1-100 mg, korzystnie 2,5-25 mg zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku.Jak wspomniano, kompozycje farmaceutyczne oprócz zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku moga zawierac inne aktywne skladniki. Szczególnie korzystne jest polaczenie ze srodkami znieczulajacymi (takimi jak metanizol i d-propoksyfen), znieczulajaco-uspokajajacymi (takimi jak sole kodeiny i barbiturany), z malymi trankwilizerami z grupy benzodwuazepin, lekami przeciwwrzodowymi (takimi jak gefarnat) oraz lekami przeciw- wymiotnymi i przeciw chorobie lokomocyjnej (takimi jak prometazyna).Przyklad I. 19,67 g (0,065 mola) skopolaminy jako wolnej zasady oraz 17,6 g (0,14 mola) bromku cyklopropylometylowego rozpuszczono wacetonitrylu i roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 27 godzin. Po oziebieniu bromek N-(metylocyklopropylo)-skopolamoniowy wykrystalizowal. Krysztaly odsa¬ czono i skrystalizowano z acetonitrylu. Oznaczono temperature topnienia = 174°C, (a)2D° =-18,3° (c = 3% w wodzie).Analiza elementarna dla C21H28BrN04 Znaleziono: C 57,46; H 6,45; N 3,24; Br 18,28% Obliczono: C 57,54; H 6,44; N 3,19; Br 18f23% / Przyklad II. 11,65 g (0,038 moli) skopolaminy zasady i 10,9 g (0,073 moli) bromku cyklopropylo- etylowego rozpuszcza sie w 100 ml acetonitrylu i roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 99 godzin.Po oziebieniu dodano 4,82 g (0,11 moli) tlenku etylenu po czym mieszanine umieszczono w lodówce na przeciag 67 godzin. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymana pozostalosc rozpuszczono w 150 ml wody i roztwór dokladnie przemyto eterem. Wodny roztwór zliofilizowano i otrzymano bromek N-(etylocyklopropylo- )-skopolamoniowy. Oznaczono temperature topnienia = 72°-75°C; (a)2° = -31,9° (c = 3% w wodzie).Analiza elementarna dla C22H3oBrN04: Obliczono: C 58,41; H 6,68; N 3,09; Br 17,32% Znaleziono: C 57,73; H 6,73; N 3,05; Br 17,32% Postepujac w analogiczny sposób, a nastepnie traktujac tlenkiem etylenu otrzymano bromek IM-[metylo-(2- metylocyklopropylo)]-skopolamoniowy o temperaturze topnienia - 76—78°C; (a)2^ = —12,8° (c = 3% w wo¬ dzie).Analiza elementarna dla C22 H30BrNO4 Obliczono: C 58,41; H 6,68; N 3,09; Br 17,66% Znaleziono: C 57,70; H 6,64; N 3,08; Br 17,66 Bromek N-(metytocyklobutylo)-skopolamoniowy potraktowano tlenkiem etylenu w czasie 225 godzin; otrzymano zwiazek o temperaturze topnienia = 76—78°C; (a)2^ = —29,7° (c = 3% w wodzie).Analiza elementarna dla C22 H30BrNO4 Obliczono: C 58,41; H 6,68; N 3,09; Br 17,66% Znaleziono: C 57,85; H6,81; N 3,02; Br 17,41% Przyklad III. 6,25 g (0,02 moli) skopolaminy jako wolnej zasady oraz 3,39 g (0,024 moli) epibromo- hydryny rozpuszczono w 55 ml acetylonitrylu i roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin.Po odparowaniu acetonitrylu pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w wodzie. Roztwór przemyto kilkakrotnie eterem i zadano weglem aktywnym. Wodny roztwór zliofilizowano i otrzymano bromek N-(2,3-epoksypropylo)-skopolamoniowy o temperaturze topnienia 73-75°C, (a)™ = -7,4° (c = 3% w wodzie)/ Analiza elementarna dla C20H26BrNO5 Obliczono: C 54,55; H 5,95; NI 3,18; Br 18,15% Znaleziono: C 54,32; H 6,03; N 3,14; Br 17,85% PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych skopolaminy o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe cykloalkilowa, o nie wiecej niz 5 atomów wegla, lub podstawiona grupa alkilowa grupe cykloalkilowa, zawierajaca do 6 atomów wegla, lub grupe epoksyetylowa, a n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, znamienny tym, ze skopolamine poddaje sie reakcji z bromkiem o wzorze ogólnym R-(CH2)nBr, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, przy czym powstaly Jako uboczny produkt reakcji, bromowodo- rek skopolaminy usuwa sie, zadajac mieszanine reakcyjna tlenkiem etylenu, po czym wolna skopolamine i etylenobromohydryne oddziela sie od wlasciwego produktu.4 89160
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ie reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika polarnego.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny t y rrt, ze jako polarny rozpuszczalnik stosuje sie acetonitryl.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci nadmiaru bromku.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w zakresie temperatur od pokojowej do temperatury wrzenia srodowiska reakcyjnego.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 6r znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w zakresie temperatur 40-100°C.
7. 7. Sposób wedlug zastrz! 1, znamienny tym, ze mieszanine reakcyjna zadana nadmiarem tlenku etylenu pozostawia sie na czas 50-250 godzin w temperaturze 0-10°C.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wolna skopolamine i etylenobromohydryne oddziela sie od wlasciwego produktu, odparowujac rozpuszczalnik i nadmiar tlenku etylenu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymana pozostalosc rozpuszcza w wodzie i przemywa eterem etylowym dla usuniecia wolnej skopolaminy i etylenobromohydryny. CH. CH20H \u CH I CH e CH3-N-(CH2)-R CH CH 0 Br89160 a. o -2 c 8 ! f 'i ¦ S 15 s I a o e w E $ .S -O csj < 2 ft o. 9 co E o £ « I o 12 g o < ja v 9- tD ¦323 i < Q mek o h opropy ^ o ylo/ 0) 5 lami o a o co o *l r- O CN O cm a d cH CH co o PL