DE3144183C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft neue 3β-Aroylamino-nortropane der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I), deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel für die Behandlung insbesondere von psychischen und/oder Verdauungsstörungen.
Notropan-Derivate mit der nachstehend angegebenen Grundstruktur sind aus der DE-OS 30 01 328 und EP-A 00 13 138 bereits bekannt. Die pharmakologische Wirksamkeit dieser bekannten Verbindungen auf dem hier in Rede stehenden Anwendungsgebiet ist jedoch unzureichend (vgl. die weiter unten folgende Tabelle IV).
Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Nortropan-Derivate mit einer verbesserten pharmakologischen Wirksamkeit zu finden.
Gegenstand der Erfindung sind neue 3β-Aryolamino-notropane der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
R₁ Methyl, R₂ Methoxy, Acetyl oder Methylmercapto oder
R₂ Ethyl, R₂ Wasserstoff oder Methoxy sowie deren Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend angegebenen Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise 3β-Amino-8-benzyl-nortropan der Formel
entweder
  • (a) nach der Mischanhydridmethode mit Säuren der Formel worin R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben oder
  • (b) mit den entsprechenden Säurechloriden kondensiert wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung dieses Verfahrens werden die Säuren der Formel (II) zunächst mit Chlorameisensäureethylester in Gegenwart von Triethylamin und anschließend mit 3β-Amino-8-benzyl-nortropan (III) umgesetzt.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem Tetrahydrofuran- Medium und in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen 3β-Aroylamino-nortropane weisen eine ausgeprägte Aktivität auf das Zentralnervensystem, insbesondere eine neuroleptische Wirkung, und/oder auf das Verdauungssystem, insbesondere als Beschleuniger der gastro-intestinalen und antiemetischen Motorik, auf.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der vorstehend angegebenen Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich insbesondere für die Behandlung von psychischen und/oder Verdauungsstörungen.
In den erfindungsgemäßen 3β-Aroylamino-nortropanen der vorstehend angegebenen Formel (I) steht die Gruppierung
äquatorial; die Nortropane, die einen Substituenten in äquatorialer Stellung tragen, werden nachstehend als β- Verbindung bezeichnet.
Die Mischanhydridmethode gemäß Variante (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wie beispielsweise beschrieben in J. P. Greenstein und M. Winitz, "Chemistry of the Amino Acids", Seiten 970 bis 973, John Wiley and Sons, N.Y. (1961).
Die als Variante (b) beschriebene Säurechloridmethode wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise wie in L. F. Fieser und M. Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Seiten 364 bis 367, J. Wiley and Sons, N.Y. (1967), beschrieben.
Die Ausgangsverbindung der Formel (III) kann auf die in FR-A 24 46 823 und in BE-PS 8 81 134 beschriebene Weise hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) und vor allem solche der speziellen Formel
worin R₃′ eine Methylmercaptogruppe oder eine Acetylgruppe bedeutet, sind neu.
Die Ausgangsverbindung der Formel (IIa), in der R₃′ eine Methylmercaptogruppe bedeutet, wird nach einer zweistufigen Synthese erhalten, bei der die Verbindung der Formel
mit Zinn in salzsaurem Medium reduziert und dann das dabei erhaltene Zwischenprodukt mit Methylsulfat in Gegenwart von wäßrigem Alkali behandelt wird.
Die Verbindung der Formel (IIb) wird durch Behandeln der Verbindung der Formel
mit Chlorsulfonsäure (ClSO₃H) erhalten.
Die Ausgangsverbindung der Formel (IIa), in der R₃′ eine Acetylgruppe bedeutet, wird erhalten durch Oxidation der Verbindung der Formel
mit dem Pyridiniumchlorid-Chromoxid-Komplex.
Schließlich wird die Verbindung der Formel (IId) durch zweistufige Synthese erhalten, bei der die Verbindung der Formel
zunächst mit Methyllithium und dann das erhaltene Zwischenprodukt mit Kohlendioxid umgesetzt wird.
Die charakteristischen Merkmale der erfindungsgemäßen 3β- Aroylamino-nortropane der Formel (I) sowie des aus der DE-OS 30 01 328 bekannten Nortropanderivats A (Verbindung Nr. 64 dieser Druckschrift) sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigten im Tierversuch eine Aktivität auf das Zentralnervensystem (insbesondere eine neuroleptische Wirkung) und/oder auf das Verdauungssystem (insbesondere als Beschleuniger der gastro-intestinalen und antiemetischen Motorik).
Die psychotropen Eigenschaften wurden einerseits bei der Maus, insbesondere nach dem Apomorphin-Antagonismustest beim Wiederaufrichten, bestimmt nach der Methode von G. Gouret et Coll. in "J. Pharmacol." (Paris), 1973, 4, 341, und andererseits bei der Ratte, insbesondere nach dem Antagonismustest zu durch Apomorphin induzierten Stereotypien, nach der Methode von P. A. J. Janssen, C. I. C. Niemegeers und A. H. M. Jagenau in "Arzneim.-Forsch." (160), 10, 1003, bestimmt.
Außerdem zeigte der "Treppen"-Test bei der Ratte nach der Methode von M. H. Thiebot, P. Soubrie, P. Simon und J. R. Roissier in "Psychopharmacologia" (Berl.) (1973), 31, 77, einen schwach sedativen Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) bezüglich ihrer psychotropen Aktivität.
Zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung sind in den folgenden Tabellen II, III und IV die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen 1-5 der Formel (I) in den vorgenannten Test erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt, z. T. im Vergleich zu der aus DE-OS 30 01 328 bekannten Verbindung A.
Getestete Verbindungen
Antagonismus bei Wiederaufrichtungen nach Verabreichung von Apomorphin (Maus) DE 50 (mg/kg/i.p.)
1
0,010
2 0,010
3 0,035
4 0,28
5 0,029
Die erfindungsgemäße Verbindung 2 zeigte beim Antagonismustest auf durch Verabreichung von Apomorphin induzierte Stereotypien (Ratte) eine DE 50 von 0,06 mg/kg/po, beim Treppentest (Ratte) eine DE 50 von 0,3 mg/kg/po.
Außerdem wurde die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen 1-5 intraperitoneal an der Maus untersucht. In der folgenden Tabelle III sind die dabei erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt:
Getestete Verbindungen
Toxizität (Maus) DL 50 (mg/kg/i.p.)
1
70
2 76
3 115
4 120
5 115
Die Spanne zwischen den toxischen Dosen (DL 50) und den wirksamen Dosen (DE 50) erlaubt die therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen 1-5 der Formel (I) bei der Behandlung von psychischen Störungen und/ oder solchen des Verdauungssystems.
In der nachfolgenden Tabelle IV sind die Ergebnisse zusammengefaßt, die in Vergleichsversuchen erhalten wurden, bei denen die aus der DE-OS 30 01 328 bekannte Verbindung A (Verbindung Nr. 64) einerseits und die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 5 andererseits in einem Test oral verabreicht wurden zur Bestimmung des Antagonismus zu den durch Apomorphin bei der Ratte hervorgerufenen Stereotypien.
Getestete Verbindungen
Antagonismus bei Wiederaufrichtungen nach Verabreichung von Apomorphin (Ratte) DE 50 (mg/kg/p.o.)
1
0,05
2 0,075
3 0,06
4 0,058
5 0,04
A 0,44
Die Ergebnisse der vorstehenden Tabelle IV zeigen, daß im Gegensatz zu der bekannten Verbindung A die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 5 in der Leber nur einem sehr geringen Stoffwechselabbau unterliegen (der etwa um den Faktor 10 geringer ist).
Der gewünschte therapeutische Effekt kann daher bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer um den Faktor 10 niedrigeren Dosis erreicht werden als bei Verwendung der bekannten Verbindung A. Dies ist ein erheblicher, auch für den Fachmann auf diesem Gebiet nicht vorhersehbarer Fortschritt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise in Form von Arzneimitteln mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, verabreicht.
Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln mit 50 bis 300 mg Wirkstoff (3 bis 8 pro Tag), in Form von einer Lösung, ein- bis dreimal täglich), parenteral in Form von Injektionsampullen mit 5 bis 100 mg des Wirkstoffes (3 bis 8 Ampullen pro Tag) verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Herstellung der Ausgangsverbindungen Herstellung von 5-Methylmercapto-2,3-dimethoxy-benzoesäure der Formel IIa mit R₃′=SCH₃
Zu einer auf -5°C gekühlten Lösung von 511,7 g (200 ml) Chlorsulfonsäure (ClSO₃H) gibt man langsam 80 g 2,3-Dimethoxybenzoesäure. Dann läßt man die Temperatur wieder auf 15°C ansteigen, gibt das Gemisch in eine Lösung aus Wasser und Eis und filtriert den gebildeten Niederschlag. So erhält man 100 g (80% Ausbeute) 5-Chlorsulfonyl-2,3- dimethoxy-benzoesäure (IIb), F. 157°C.
71 g dieser Verbindung werden in 1 l konz. Salzsäure gelöst und langsam mit 30 g Zinn versetzt. Dann läßt man eine Nacht bei Raumtemperatur stehen, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, kristallisiert aus Isopropyläther um und löst in einer wäßrigen Lösung von 40 g NaOH in 800 ml Wasser. Dann gibt man langsam 63 g Methylsulfat zu und läßt eine Nacht lang bei Raumtemperatur stehen. Danach säuert man mit konz. Salzsäure an, filtriert den gebildeten Niederschlag und trocknet im Vakuum. So isoliert man 34 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute: 60%,
F. 92°C.
Herstellung von 5-Acetyl-2,3-dimethoxy-benzoesäure der Formel IIa mit R₃′=COCH₃
Man erhitzt eine Suspension von 8,8 g der Verbindung IId und 36 g Mangandioxid in 100 ml Dioxan 3 h lang unter Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um. So erhält man 7,2 g der erwarteten Säure.
Ausbeute: 82%,
F. 125°C,
Summenformel: C₁₁H₁₂O₅,
MG: 224,21.
Elementaranalyse:
Ber.: C 58,92, H 5,40;
gef.: C 58,43, H 5,41.
Herstellung von 5-(1-Hydroxyethyl)-2,3-dimethoxy-benzoesäure der Formel IId
Zu einer auf -30°C gekühlten Lösung von 310 ml 1,4 m Methyllithium- Ätherlösung gibt man langsam eine Lösung von 30 g 3-Brom-4,5-dimethoxy-benzaldehyd unter Kühlen auf -30°C zu. Nach 3stündiger Umsetzung gibt man CO₂-Gas zu, läßt auf 20°C erwärmen, gibt das Gemisch in Wasser, macht mit konz. Natronlauge basisch, dekantiert die Ätherphase, wäscht die wäßrige Phase mit Ethylacetat, säuert dann mit konz. Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Man trocknet über Natriumsulfat und filtriert, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um. Man erhält 5,9 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute: 21%,
F. 134°C.
Beispiel 1
Nach der folgenden Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechend anderen Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel I, die in der vorstehenden Tabelle I mit den Kennziffern 1 bis 5 bezeichnet sind.
Die nachstehend beschriebene Synthese bezieht sich auf die nicht erfindungsgemäße Verbindung 3β-[(2,3-Diethoxy)- benzoyl]-amino-8-benzyl-nortropan-hydrochlorid.
Man erhitzt eine Lösung von 10 g 2,3-Diethoxybenzoesäure in 30 ml Thionylchlorid 3 h lang unter Rückfluß, verdampft dann das Thionylchlorid, nimmt den Rückstand in Toluol auf, dampft das Toluol ab und gibt langsam den Rückstand zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 10 ml Triethylamin und 9,85 g 3β-Amino-8-benzyl-nortropan in 250 ml Tetrahydrofuran. Man läßt unter 2,5stündigem Rühren auf Raumtemperatur erwärmen, filtriert, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Carbonatwasser auf, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 150 ml Ethylacetat gelöst, und man gibt 9,17 ml 4n-ethanolische Salzsäure zu. Dann filtriert man und kristallisiert den Niederschlag aus Ethanol um. So erhält man 6 g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 82%,
F. 220°C,
Summenformel: C₂₅H₃₃ClN₂O₃,
MG: 444,987.
Elementaranalyse:
Ber.: C 67,47, H 7,48, N 6,31%;
gef.: C 67,28, H 7,42, N 6,51%.
Beispiel 2
Nach der folgenden Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechend anderen Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel I, die in der vorstehenden Tabelle I mit den Kennziffern 1 bis 5 bezeichnet sind.
Die nachstehend beschriebene Synthese bezieht sich auf die nicht erfindungsgemäße Verbindung 3β-(2,3-Dimethoxybenzoyl)- amino-8-p-chlorbenzyl-nortropan.
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 17 g 2,3-Dimethoxybenzoesäure und 10,1 ml Triethylamin in 350 ml Methylenchlorid gibt man 6,85 ml Chlorameisensäureethylester. Nach 30 min bei 0°C gibt man langsam 15,6 g 3β-Amino-8-p-chlorbenzyl- nortropan zu. Man rührt 1 h lang bei Raumtemperatur, wäscht dann mit Wasser, dekantiert, verdampft die organische Phase und kristallisiert den Rückstand in einem Isopropyläther/ Ethylacetat-(75/25)-Gemisch. Nach der Umkristallisation aus Aceton erhält man die erwartete Verbindung.
Ausbeute: 75%,
F. 131°C,
Summenformel: C₂₃H₂₇ClN₂O₃,
MG: 414,919.
Elementaranalyse:
Ber.: C 66,57, H 6,56, N 6,75%;
gef.: C 66,67, H 6,70, N 6,75%.

Claims (6)

1. 3β-Aroylamino-nortropane der allgemeinen Formel worin bedeuten:
R₁ Methyl und R₂ Methoxy, Acetyl oder Methylmercapto oder
R₁ Ethyl und R₂ Wasserstoff oder Methoxy
sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise 3β-Amino-8-benzyl-nortropan der Formel entweder
  • a) nach der Mischanhydridmethode mit Säuren der Formel worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder
  • b) mit den entsprechenden Säurechloriden kondensiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß nach (a) Säuren der Formel (II) zunächst mit Chlorameisensäureethylester in Gegenwart von Triethylamin und anschließend mit 3β-Amino-8-benzyl-nortropan umgesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß nach (b) die Kondensationsreaktion in einem Tetrahydrofuran- Medium und in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt wird.
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Behandlung von psychischen und/oder Verdauungsstörungen.
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